Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Jurnal Internasional
Ilmu Molekuler

Tinjauan

Biomarker untuk Diagnosis

Endometriosis Noninvasif: Canggih
dan Perspektif Masa Depan

Costin Vlad Anastasiu1, Marius Alexandru Moga1, Andrea Elena Neculau2,*, Andreea B
Alan1,*, Ioan ScArneciu1, Roxana Maria Dragomir1, Ana-Maria Membosankan3
dan Liana-Maria Chicea4
1
Departemen Spesialisasi Medis dan Bedah, Fakultas Kedokteran, Universitas Transilvania
Brasov, 500019 Brasov, Romania; canastasiu@gmail.com (CVA); moga.og@gmail.com (MAM);
urologie_ scarneciu@yahoo.com (IS); roxana.gidinceanu@unitbv.ro (RMD)
2
Departemen Ilmu Dasar, Profilaksis dan Klinis, Fakultas Kedokteran, Universitas
Transilvania Brasov, 500019 Brasov, Romania
3
Rumah Sakit Regina Maria, 500091 Brasov, Rumania; tumpulana2005@yahoo.com
4
Sekolah Kedokteran “Victor Papilian”, Universitas “Lucian Blaga” Sibiu, 550024 Sibiu,
Romania; liana.chicea@gmail.com
* Korespondensi: andrea.neculau@unitbv.ro (AEN); dr.andreeabalan@gmail.com (AB);
Telp.: +40-268-41-30-00 (AEN); +40-268-412-185 (AB)
---- -
Diterima: 19 Desember 2019; Diterima: 2 Maret 2020; Diterbitkan: 4 Maret 2020 ---

Abstrak:Latar Belakang: Diagnosis endometriosis secara dini dan akurat sangat penting untuk penatalaksanaan
patologi jinak namun melemahkan ini. Meskipun ada kemajuan dalam pengobatan modern, tidak ada titik temu
mengenai patofisiologi penyakit ini karena penyakit ini terus mempengaruhi kualitas hidup jutaan wanita usia subur.
Kurangnya gejala spesifik seringkali menentukan diagnosis yang terlambat. Standar emasnya tetap invasif,
pembedahan diikuti dengan pemeriksaan histopatologi. Biomarker atau panel biomarker mudah diukur, biasanya
non-invasif, dan dapat bermanfaat bagi dokter dalam mendiagnosis dan memantau respons pengobatan. Beberapa
penelitian telah mengemukakan gagasan tentang biomarker untuk endometriosis, sehingga menghindari teknik
invasif yang tidak perlu. Makalah kami bertujuan untuk menyelaraskan hasil penelitian ini dalam mencari perspektif
yang menjanjikan mengenai diagnosis dini. Metode: Kami memilih makalah dari Google Academic, PubMed, dan
CrossRef dan meninjau artikel terbaru dari literatur, yang bertujuan untuk mengevaluasi efektivitas berbagai
biomarker serum dan urin yang diduga untuk endometriosis. Hasil: Mayoritas penelitian berfokus pada panel
biomarker, bukan biomarker tunggal dan tidak mampu mengidentifikasi biomolekul tunggal atau panel biomarker
dengan spesifisitas dan sensitivitas yang memadai pada endometriosis. Kesimpulan: Biomarker noninvasif,
proteomik, genomik, dan microarray miRNA dapat membantu diagnosis, namun diperlukan penelitian lebih lanjut
pada kumpulan data yang lebih besar serta pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme patofisiologis.

Kata kunci:penanda biologis; angiogenesis; sitokin; biomarker urin; endometriosis

1. Perkenalan

Endometriosis dianggap sebagai patologi ginekologi yang melemahkan dengan prevalensi tinggi di
kalangan wanita muda [1]. Insiden penyakit ini bervariasi antara 6-10% [2]. Berbagai sumber
menunjukkan peningkatan jumlah kasus yang konstan, mencapai hampir 15% di seluruh dunia [3].
Endometriosis ditandai dengan migrasi sel-sel mirip endometrium ke tempat ektopik di luar rahim.
Manifestasi klinisnya terdiri dari nyeri panggul kronis, dismenore, dan infertilitas, yang dilaporkan pada
30-50% kasus, sementara 20-25% pasien tidak menunjukkan gejala apa pun.4].

Int. J.Mol. Sains.2020,21, 1750; doi:10.3390/ijms21051750 www.mdpi.com/journal/ijms

Int. J.Mol. Sains.2020,21, 1750
2 dari 24

Mengingat gejala nonspesifik penyakit ini yang biasanya mirip dengan penyakit radang panggul atau kondisi
lain yang berhubungan dengan nyeri panggul kronis, standar emas untuk diagnosis pasti terdiri dari prosedur
pembedahan, diikuti dengan pemeriksaan histopatologi [5]. Dalam keadaan ini, keterlambatan diagnostik yang cukup
besar dapat dijelaskan.6,7], menyebabkan terlambatnya pengobatan yang tepat selama 8-12 tahun [8]. Sampai saat
ini, biomarker laboratorium yang dapat diandalkan untuk patologi ginekologi ini masih sulit dipahami. Meningkatnya
insiden patologi ini pada wanita dengan menarche dini memaksa pengembangan biomarker diagnostik non-invasif
baru untuk diagnosis yang lebih cepat, pengobatan yang tepat, dan untuk melakukan triase pasien potensial untuk
pembedahan.9,10]. Biomarker adalah molekul biologis yang dapat “diukur dan dievaluasi secara objektif sebagai
indikator proses biologis normal, proses patogenik, atau respons farmakologis terhadap intervensi terapeutik” [11].
Oleh karena itu, biomarker atau panel biomarker yang ditemukan dalam cairan biologis wanita yang terkena dampak
dapat menjadi alat diagnostik yang tepat untuk endometriosis serta penilaian obyektif terhadap efektivitas
pengobatan [12].
Patofisiologi penyakit ini belum sepenuhnya dipahami. Teori Sampson tentang menstruasi
retrograde masih dipandang sebagai faktor etiopatogenik utama endometriosis. Namun, sekitar 90%
wanita yang tidak terkena dampak mengalami menstruasi retrograde [13]. Bukti baru mendukung
hipotesis bahwa perkembangan endometriosis disebabkan oleh munculnya sel-sel endometrium primitif
di luar rahim, selama organogenesis. Setelah pubertas, sel-sel ini berdiferensiasi menjadi implan
endometriotik yang fungsional.14]. Penulis lain berpendapat bahwa sumber utama endometriosis
ekstrapelvis diwakili oleh sel induk yang berasal dari sumsum tulang, yang mampu bermigrasi melalui
sirkulasi perifer dan menginduksi endometriosis di tempat yang terpencil [15].
Menurut “teori embrio” atau teori epigenetik, selama organogenesis, gen dari keluarga Homeobox
dan Wingless sangat penting untuk diferensiasi struktur anatomi saluran urogenital. Setiap disregulasi
gen-gen ini melalui jalur pensinyalan Wnt/b-catenin akan menyebabkan berbagai anomali dan dapat
menyebabkan penempatan sel induk yang menyimpang. Penempatan sel-sel ini yang abnormal, terkait
dengan perubahan imun dan lingkungan peritoneum yang pro-inflamasi, akan menentukan
perkembangan menuju endometriosis.14]. Endometrium ektopik menampilkan profil ekspresi epigenetik
yang khas, yang melibatkan kelompok homeobox A (HOXA) dan gen jalur pensinyalan Wnt [16]. Selain
itu, disregulasi miRNA ditemukan memodulasi proliferasi dan invasi sel endometrium ektopik. Egger dkk.
[17] menunjukkan bahwa disregulasi keluarga miR-200b mempengaruhi diferensiasi sel ektopik dengan
mengatur transisi epitel ke mesenkim. Selain itu, epigenetika memainkan peran tidak langsung yang
penting dalam rekrutmen dan diferensiasi sel induk yang berasal dari sumsum tulang dengan
memodulasi hubungan antara lingkungan mikro inflamasi dan aksi steroid. Interaksi ini mewakili pemicu
perekrutan sel induk yang berasal dari sumsum tulang, dan sangat dipengaruhi oleh profil ekspresi
epigenetik [16].
Endometriosis dianggap sebagai penyakit inflamasi, karena peningkatan kadar makrofag
teraktivasi dan sitokin seperti interleukin (IL-6, IL-8, IIL-1β), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), dan
faktor penghambat migrasi makrofag ( MIF), dalam cairan peritoneum wanita yang terkena [2].
Selain itu, beberapa biomarker inflamasi mencatat peningkatan kadar serum wanita endometriotik:
C-reactive protein (CRP), IL-4, TNF-α, monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), IL-6, IL-8, dan
diatur pada aktivasi, sel T normal diekspresikan dan disekresikan (RANTES) [13].
Baru-baru ini, berbagai makalah mengungkapkan pentingnya dan efektivitas berbagai biomarker yang
diduga dari cairan biologis pasien yang terkena dampak. Meskipun terdapat banyak penelitian mengenai topik
ini, biomarker endometriosis non-invasif telah menghindari transisi dari bangku ke tempat tidur. Beberapa
keterbatasan penelitian biomarker terdiri dari berkurangnya kumpulan data, kelemahan metodologi
(variabilitas biomarker dalam kondisi fisiologis seperti fase menstruasi), kurangnya reproduktifitas pada
beberapa penelitian, dan, yang tak kalah pentingnya, tingginya biaya pengujian kompleks.
Makalah ini bertujuan untuk mensintesis perluasan pengetahuan mengenai biomarker noninvasif
yang diduga (Gambar1) dari endometriosis. Selain itu, hal ini menyajikan peluang yang ditawarkan oleh
teknologi terbaru seperti proteomik, genomik, dan microarray miRNA, yang mungkin mewakili
perspektif diagnosis masa depan.
Int. J.Mol. Sains.2020,21, 1750
3 dari 24

2. Bahan dan Metode

Studi ini merupakan sintesis biomarker endometriosis noninvasif, berdasarkan tinjauan literatur,
menyoroti kemungkinan penggunaannya untuk diagnosis dini dan tepat sambil menekankan perspektif
dan peluang terbaru di bidang diagnostik.
Penelitian kami mencakup semua publikasi di Google Cendekia, PubMed, dan Cross Ref terkait biomarker
noninvasif untuk endometriosis, selama periode Januari 2000 hingga Desember 2019, menggunakan kata kunci
Medical Subject Headings (MeSH) berikut: biomarker, angiogenesis, sitokin, biomarker urin, dan endometriosis.
Dua penulis secara independen mengidentifikasi dan memilih artikel yang relevan berdasarkan kriteria inklusi
berikut: artikel teks lengkap, ditulis dalam bahasa Inggris, penelitian berbasis manusia, biomarker yang diambil
dari serum, plasma, atau urin. Semua penelitian melibatkan pasien dan kontrol yang hasil tesnya positif atau
negatif untuk endometriosis. Kriteria eksklusi adalah sebagai berikut: penelitian pada hewan atau melibatkan
kultur sel, biomarker yang diambil dari prosedur invasif (jaringan endometriotik, kandungan endometrioma
atau cairan peritoneum), makalah yang ditulis dalam bahasa lain selain bahasa Inggris, makalah duplikat,
abstrak dan makalah yang hanya membandingkan tingkat biomarker antara wanita yang terkena dampak
dengan berbagai tahap endometriosis, tanpa menyertakan kontrol yang sehat. Sebanyak 55 penelitian
memenuhi kriteria kami.

Gambar 1.Biomarker noninvasif yang diduga untuk endometriosis [12].

3. Endometriosis—Penyakit Peradangan

Pemahaman menyeluruh tentang mekanisme patogenik dan molekuler endometriosis merupakan batu
loncatan dalam menemukan berbagai molekul yang dapat berfungsi sebagai biomarker noninvasif untuk
diagnosis dini.
Endometriosis ditandai dengan nyeri perut kronis, infertilitas, dismenore, dan terkadang
kecemasan, terkait dengan derajat nyeri panggul [18,19]. Patologi ini merupakan hasil interaksi
antara berbagai faktor hormonal, imunologi, dan genetik, dan ditandai dengan peningkatan
ekspresi faktor inflamasi dan angiogenesis.20].
Peran sentral dalam endometriosis adalah peradangan lokal, yang memicu perkembangan penyakit dan
menyebabkan rasa sakit dan infertilitas [21]. Untuk mendukung pernyataan ini, berbagai penelitian
Int. J.Mol. Sains.2020,21, 1750
4 dari 24

melaporkan bahwa cairan peritoneum pasien endometriotik mengandung makrofag dan sel imun tingkat
tinggi, yang mensekresi sitokin, faktor angiogenik, dan faktor pertumbuhan [22]. Faktor lebih lanjut yang
mempengaruhi ekspresi sitokin ini dan molekul adhesi sel lainnya diwakili oleh stres oksidatif, yang diduga
merupakan senyawa yang terkait dengan peradangan yang berhubungan dengan endometriosis [23].
Biasanya, cairan peritoneum mengandung 85% makrofag, serta sel mast, limfosit, dan sel
mesothelial [24]. Selama menstruasi dan pada endometriosis, persentase ini meningkat, dan makrofag
lebih mampu melepaskan prostaglandin (PG), sitokin, komponen komplemen, enzim hidrolitik, dan
faktor pertumbuhan, yang merupakan kontributor utama patogenesis endometriosis.25], dan dengan
demikian, kemungkinan biomarker untuk diagnosis dini patologi ini. Karena peningkatan nilai PG telah
ditemukan dalam cairan peritoneum wanita yang terkena dampak, dianggap bahwa PG dapat memicu
perkembangan penyakit melalui tindakan penghambatannya melalui fungsi makrofag, dan kapasitasnya
untuk meningkatkan proliferasi sel dan laju angiogenesis [25].
Lingkungan inflamasi pada penyakit ini menunjukkan peningkatan produksi estrogen, yang
pada gilirannya akan meningkatkan produksi PG melalui aktivasi NF-kB dan siklooksigenase-2
(COX-2) [26]. Sebuah makalah oleh Banu dkk. menyoroti pengaruh COX-2 dan prostaglangin
E2 (PGE2) pada migrasi dan invasi sel endometrium. Lebih lanjut, penghambatan COX-2
mampu menurunkan invasi sel epitel dan stroma pada endometriosis [27].
COX-2 biasanya memberikan nilai tinggi pada implan endometrioid ektopik. Beberapa penelitian
menemukan peningkatan ekspresi COX-2 dan peningkatan produksi PGE2 turunan COX-2 pada implan
ektopik [27]. PGE2 dan sitokin proinflamasi lainnya menginduksi peningkatan nilai COX-2 pada sel
endometrium normal dan ektopik [28]. Pada sel stroma endometriotik ektopik, sitokin proinflamasi,
seperti interleukine-1β (IL-1β), mampu meningkatkan stabilitas mRNA dan meningkatkan aktivitas
promotor COX-2. Regulasi positif COX-2 ini dicapai melalui jalur pensinyalan yang bergantung pada
protein kinase teraktivasi mitogen (MAPK), yang memfasilitasi pengikatan promotor COX-2 ke situs
elemen yang merespons cAMP. Disregulasi jalur pensinyalan MAPK selanjutnya meningkatkan
peradangan, sehingga merekrut sel-sel kekebalan dan memperkuat respons peradangan.29].
Sel endometrium manusia telah terbukti mengekspresikan subunit NF-kappa B [30,31], yang
diaktifkan selama menstruasi normal [32]. Secara in vitro, aktivasi NF-kappa B dalam sel stroma
endometriotik telah membuktikan modulasi positif sitokin proinflamasi, interleukin (IL-8, IL-6),
RANTES, TNF-alpha, faktor penghambat migrasi makrofag (MIF), MCP -1, molekul adhesi antar sel
(ICAM) -1, dan faktor perangsang koloni granulosit-makrofag (GM-CSF) [33]. Atau, secara in vivo,
aktivasi integratif subunit NF-kappa B telah disorot di area ektopik jaringan endometrium [34].
Pandangan umum peneliti adalah bahwa pada endometriosis, makrofag teraktivasi NF-kappa B
melepaskan IL-1, 6, 8, COX-2, TNF-alpha, dan faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF);
dengan demikian, melanggengkan jalur inflamasi [21].
Beberapa penelitian juga menunjukkan kontribusi stres oksidatif pada peradangan terkait endometriosis.
Peningkatan produksi spesies oksigen reaktif (ROS) di dalam lingkungan peritoneum dapat meningkatkan
proses inflamasi melalui regulasi positif beberapa gen proinflamasi [35]. Zeller dkk. [36] melaporkan
peningkatan produksi ROS ke dalam cairan peritoneum wanita yang terkena dampak. Portz dan berkolaborasi.
[37] menyarankan bahwa menyuntikkan enzim antioksidan ke dalam rongga peritoneum subjek endometriotik
dapat mencegah pembentukan adhesi intraperitoneal. Namun, peneliti lain, yang secara langsung mengukur
produksi ROS di rongga peritoneum pasien yang terkena dampak, tidak menemukan adanya
ketidakseimbangan oksidan atau antioksidan yang jelas [38,39]

4. Aspek Imunologis Endometriosis

Disfungsi imun yang ditandai dengan makrofag peritoneum hiperaktif dengan perubahan kemampuan
fagositik merupakan titik kunci lain dalam perkembangan dan perkembangan endometriosis. Kemampuan
fagositik makrofag dimediasi oleh matriks metaloproteinase (MMP), enzim yang mampu menghancurkan
struktur matriks ekstraseluler, dan oleh ekspresi beberapa reseptor permukaan makrofag, yang dapat
mendorong pembubaran sisa-sisa seluler.40]. Lagana dkk. [41] menyarankan makrofag itu
Int. J.Mol. Sains.2020,21, 1750
5 dari 24

diklasifikasikan menjadi makrofag M1, dan makrofag M2, yang menunjukkan aktivitas anti-inflamasi dan
pro-fibrotik. Selain itu, molekul-molekul ini mampu menginduksi imunotoleransi. Dalam penelitian
mereka, Lagana dan rekan kerjanya mengumpulkan jaringan dari endometrioma ovarium wanita pada
berbagai tahap endometriosis dan mengukur tingkat makrofag M1 dan M2. Mereka mengamati bahwa
jumlah makrofag M1 dan M2 secara signifikan lebih tinggi pada kelompok endometriosis dibandingkan
dengan kontrol. Selain itu, terjadi penurunan progresif makrofag M1 dan peningkatan makrofag M2 dari
endometriosis stadium I ke stadium IV.41].
Makrofag pengekspres dasi-2 adalah bagian dari makrofag yang telah terbukti mendorong pertumbuhan tumor
dan angiogenesis. Dengan menggunakan model murine, molekul-molekul ini diamati di sekitar pembuluh darah
endometriotik yang baru berkembang [42]. Jika hipotesis ini terbukti akurat, maka dapat disimpulkan perkembangan
endometriosis menjadi kanker ovarium, sehingga menjelaskan peningkatan risiko kanker ovarium pada wanita yang
terkena endometriosis [43].
Aktivitas sel Natural Killer (NK) biasanya menurun secara signifikan pada pasien endometriosis. Efek
imunosupresif ini, yang terdiri dari pengurangan sitotoksisitas yang dimediasi sel T, tidak berhubungan
dengan kadar hormon steroid atau hari periode menstruasi. Wu dkk. [44] menjelaskan rendahnya
aktivitas sel NK melalui peningkatan kadar reseptor penghambat sel pembunuh (KIR) yang sangat tinggi
pada sel NK wanita dengan endometriosis stadium III-IV. Baru-baru ini, subset sel T baru diidentifikasi,
sel T Pembunuh Alami Invarian (iNKT). Mereka menggabungkan karakteristik imunologi bawaan dan
adaptif klasik. Molekul-molekul ini mampu mensekresi pola sitokin Th1 dan Th2, dan aksinya pada
endometrium eutopik dan ektopik masih memerlukan penelitian lebih lanjut.45].
Kontribusi IL-10 terhadap endometriosis juga telah dikemukakan. Peningkatan kadar sitokin
ini menginduksi penurunan aktivitas limfosit T sitotoksik dan sel pembantu CD+ ke dalam cairan
peritoneum pasien yang terkena dampak [46]. Selain itu, polarisasi makrofag M1 ke M2 didorong
oleh peningkatan ekspresi IL-10.47].
Beberapa penelitian dilakukan pada tikus transgenik untuk menilai kadar musin 1 (MUC1) dan limfosit
Foxp3+ CD4 (Treg). Dalam kondisi normal, MUC1 terdapat pada kelenjar endometrium eutopik namun
diekspresikan secara berlebihan pada lesi ektopik. Investigasi praklinis telah mengungkapkan bahwa seiring
berkembangnya penyakit, tikus endometriotik menunjukkan titer antibodi anti-MUC1 yang tinggi dan
peningkatan kadar Treg [48]. Temuan ini menunjukkan bahwa limfosit Treg dapat mewakili tempat yang
menjanjikan untuk penelitian tambahan.
Faktor imunologi lebih lanjut yang terlibat dalam perkembangan endometriosis diwakili oleh sel T
helper (Th), IL-17A dan IL-4, seperti yang ditunjukkan oleh Osuga dkk. [49]. Mereka mengamati
peningkatan kadar sel Th2 dan Th17 di jaringan endometriotik. IL-4 merangsang proliferasi sel stroma
endometriotik dan IL-17A menginduksi migrasi neutrofil di jaringan endometriotik. Selain itu, IL-17A,
dikombinasikan dengan TNFα, meningkatkan sekresi IL-8 dan CCL-20, menunjukkan kerja sama
peradangan dan respon imun Th17. Mengingat banyaknya bukti ilmiah, molekul-molekul ini dapat
menjadi fokus penelitian lebih lanjut untuk pengobatan endometriosis serta berpotensi menjadi
biomarker untuk perkembangan penyakit.
Karena endometriosis sekarang dianggap sebagai disregulasi imun dengan perubahan besar pada
aktivitas berbagai sel yang terlibat dalam reaksi imun, penelitian lebih lanjut mungkin menawarkan target
terapi baru serta biomarker untuk deteksi dini endometriosis.

5. Angiogenesis pada Endometriosis

Endometriosis adalah penyakit poligenik dan multifaktorial, dan peningkatan angiogenesis dan proteolisis dapat
memicu perkembangan dan perkembangannya [50]. Penelitian telah menunjukkan keterlibatan penting dari
beberapa faktor yang berhubungan dengan angiogenesis pada endometriosis, seperti jalur sinyal Delta-like 4 (Dll4)-
Notch, angiopoietin, faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), dan reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular
(VEGFR) [51].
Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), dan reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular
(VEGFR) adalah molekul paling terkenal yang terlibat dalam proses angiogenesis. Mereka bisa
Int. J.Mol. Sains.2020,21, 1750
6 dari 24

untuk mengatur proliferasi, migrasi, dan permeabilitas sel. Sebuah studi oleh Ahn dkk. [52] menunjukkan
bahwa IL-17A muncul sebagai faktor angiogenik yang kuat, dan dapat meningkatkan regulasi VEGF dan IL-8.
Mekanisme ini mendorong angiogenesis intraperitoneal untuk mempertahankan fokus ektopik dan
memfasilitasi pengembangan fokus ektopik baru. Selain itu, konsentrasi IL-17A dalam plasma menunjukkan
penurunan yang signifikan setelah operasi pengangkatan jaringan endometrium ektopik.
Ekspresi mikroRNA VEGF (mRNA) lebih meningkat di daerah hipoksia. Pertumbuhan sel endometriotik
menyebabkan hipoksia, meningkatkan produksi beberapa molekul dengan potensi pro-angiogenik, seperti
TNF-α, VEGF, IL-8, bFGF, dan TGF-β. Semua faktor ini memicu hiperpermeabilitas pembuluh darah,
melepaskan protein plasma, menginduksi pembentukan fibrin, proliferasi sel endotel, dan mendorong
angiogenesis dan fibrinolisis.53].
Beberapa penelitian melaporkan bahwa interleukin juga menunjukkan efek pro-angiogenik. Interleukin dengan
situs terminal Asam Glutamat-Leusin-Arginin-amino, seperti IL-8, meningkatkan laju angiogenesis, sedangkan yang
tidak memiliki urutan ini, seperti IL-4, menghambat proses ini [54]. Volpert dkk. [55] menyoroti bahwa secara in vivo,
IL-4 menghambat neoformasi pembuluh darah yang disebabkan oleh bFGF, sedangkan secara in vitro, IL-4
menghambat transmigrasi sel endotel menuju bFGF. Interleukin lain yang terlibat dalam angiogenesis terkait
endometriosis adalah IL-1α, yang mendorong proses ini melalui peningkatan ekspresi berbagai faktor angiogenik
seperti VEGF, IL-8, dan bFGF, menurut hasil yang dipublikasikan oleh Torisu dan collab [56].
Donnez dkk. [57] menyoroti bahwa fokus endometriosis merah dan putih menunjukkan tingkat ekspresi faktor
pro-angiogenik yang berbeda. Akibatnya, mereka menunjukkan bahwa lesi endometriosis berwarna merah
menunjukkan vaskularisasi yang lebih jelas dan aktivitas proliferasi sel yang lebih tinggi.
Angka2adalah representasi skematis dari mekanisme perkembangan dan perkembangan
endometriosis, yang menggambarkan jalur inflamasi dan angiogenetik.

Gambar 2.Proses angiogenesis—Pada endometriosis, peran sentral dalam mekanisme patofisiologi

diberikan kepada makrofag. Sel-sel ini meningkatkan ekspresi intranuklear gen faktor pertumbuhan
endotel vaskular (VEGF) dan siklooksigenase 2 (COX-2), yang menyebabkan peningkatan angiogenesis dan
lingkungan inflamasi.58].

6. Studi Biomarker Noninvasif Baru pada Endometriosis

Biomolekul noninvasif untuk diagnosis endometriosis dapat diekstraksi dan diukur dari serum,
plasma, atau urin dan akan bermanfaat bagi pasien dengan nyeri panggul kronis, infertilitas, dan
dismenore, dalam konteks USG rutin.
Int. J.Mol. Sains.2020,21, 1750
7 dari 24

Darah dan urin merupakan sumber biomarker yang sangat baik karena dapat direproduksi, mudah
diakses, dan diukur.59]. Biomarker endometriosis potensial yang menjanjikan yang menjalani pengujian
adalah: glikoprotein, faktor pertumbuhan, miRNA, lncRNA, serta protein yang terkait dengan proses
angiogenesis atau imunologi [12]. Meskipun terdapat penelitian yang luas, tidak ada biomarker tunggal
maupun panel biomolekul yang dianggap cukup spesifik dan sensitif untuk digunakan sebagai tes diagnostik
endometriosis.12].

6.1. Serum/Biomarker Plasma Endometriosis

6.1.1. Glikoprotein

Meskipun spesifisitas dan sensitivitasnya kurang untuk patologi ini, glikoprotein yang paling
representatif yang digunakan sebagai biomarker untuk endometriosis adalah CA-125.60]. Namun,
pengukuran CA-125 secara simultan dengan molekul lain dan kombinasinya menunjukkan sensitivitas
dan spesifisitas yang berbeda untuk endometriosis. Misalnya, Mihalyi dkk. menggabungkan CA-125
dengan IL-8 dan TNF-α selama fase sekresi siklus menstruasi dan mengamati bahwa kombinasi ini
memberikan sensitivitas 89,7% dan spesifisitas 71,1% untuk endometriosis [61]. Lebih lanjut, kombinasi
CA-125, reseptor kemokin (CCR) tipe1, mRNA, dan MCP1 terbukti efisien sebagai panel biomarker,
dengan sensitivitas 92,2% dan spesifisitas 81,6%, menurut Agic et al. [62]. Vodolazkaia
menggabungkan empat biomarker, yaitu: VEGF, CA-125, Annexin V, dan glikodelin yang menghasilkan
sensitivitas dan spesifisitas masing-masing 74–94% dan 55–75% [63].
Penanda tumor lain, CA-19-9, diselidiki sebagai kemungkinan biomarker untuk diagnosis
endometriosis. Peningkatan nilai glikoprotein ini terdeteksi pada wanita endometriotik dibandingkan
dengan pasien sehat, namun sensitivitas molekul ini secara signifikan lebih rendah bila dibandingkan
dengan CA-125 [12]. Perlu disebutkan bahwa CA-19-9 telah menunjukkan korelasi positif dengan tingkat
keparahan penyakit [64].
Glikodelin adalah glikoprotein yang mendorong proliferasi sel dan neovaskularisasi. Kadar molekul ini dalam
serum ditemukan lebih tinggi pada wanita endometriotik jika dibandingkan dengan pasien yang tidak terkena
endometriosis. Mosbah dkk. melakukan penelitian yang melibatkan wanita berusia 21-48 tahun dengan endometriosis
dan mengukur kadar molekul adhesi antar sel 2 (ICAM-2), IL-6, dan glikodelin A dalam sampel serum mereka. Hasilnya
menunjukkan bahwa IL-6 dan glikodelin A menunjukkan kadar serum dan cairan peritoneum yang lebih tinggi pada
subjek yang terkena dampak dibandingkan dengan kontrol, dengan sensitivitas dan spesifisitas 91,7% dan 75,0%
untuk serum glikodelin A, 93,8% dan 80,0% untuk serum IL -6, 58,3%, dan 60,0%, masing-masing untuk ICAM-1 [65].
Kocbek dkk. [66] juga mengidentifikasi peningkatan konsentrasi glikodelin-A yang signifikan dalam serum kasus
dibandingkan dengan kontrol. Selain itu, kombinasi yang mencakup rasio leptin/glikodelin-A dan rasio ficolin 2/
glikodelin-A menunjukkan sensitivitas dan spesifisitas masing-masing sebesar 72,5% hingga 84,2% dan 78,4% hingga
91,2%.
Prentice Crapper [67] menganalisis delapan biomarker serum yang diduga untuk endometriosis, dan mereka
mengamati peningkatan yang signifikan hanya pada dua molekul tersebut. Hasilnya menunjukkan bahwa glikodelin
memiliki sensitivitas dan spesifisitas masing-masing sebesar 81,6% dan 69,6% untuk diagnosis penyakit. Zinc alpha 2-
glikoprotein juga mencatat peningkatan nilai pada wanita yang terkena dampak, dengan sensitivitas 46% dan
spesifisitas 100%. Kombinasi kedua penanda ini menunjukkan spesifisitas dan sensitivitas yang lebih besar untuk
mendeteksi kelainan ginekologi ini (masing-masing 65% dan 90%).
Follistatin adalah penghambat aktivin, yang diproduksi oleh endometrium. Hal ini meningkat pada endometriosis, dan
dengan demikian, dapat digunakan sebagai biomarker noninvasif untuk diagnosis endometriosis. Reis dkk. secara bersamaan
mengevaluasi kadar serum aktivin A dan follistatin pada subjek yang sehat dan terkena dampak (dengan endometrioma
ovarium, endometriosis peritoneum, dan endometriosis infiltrasi dalam). Penelitian mereka menyimpulkan bahwa follistatin
dan aktivin A tidak dimodifikasi secara signifikan pada endometriosis peritoneum atau infiltrasi dalam, namun konsentrasi
serumnya pada endometrioma ovarium sedikit lebih tinggi [68].
Molekul adhesi antar sel-1 (ICAM-1) adalah glikoprotein yang tampaknya terlibat dalam
pengembangan dan promosi endometriosis. Ini memainkan peran penting dalam promosi
Int. J.Mol. Sains.2020,21, 1750
8 dari 24

reaksi inflamasi dan imunologi, dan penelitian terbaru mengaitkan polimorfisme gen ICAM-1 dengan
tingkat keparahan kelainan ginekologi ini. Vigano dkk. [69] menganalisis dua situs polimorfik gen
ICAM-1, yang dikenal sebagai G/R241 dan E/K469, menggunakan kohort yang terdiri dari 188 wanita
dengan endometriosis terkonfirmasi dan 175 kontrol. Mereka mengamati bahwa frekuensi alel R241
sedikit lebih tinggi pada kelompok endometriosis dibandingkan pada kelompok kontrol, sedangkan
frekuensi alel kedua kira-kira sama pada kedua kelompok. Kesimpulannya, polimorfisme genetik pada
domain gen ICAM-1 G/R241 menawarkan perspektif yang menjanjikan dalam bidang biomarker
noninvasif. Selain itu, seiring dengan perkembangan genomik, glikoprotein ini terbukti bermanfaat
dalam mendiagnosis endometriosis, serta dalam memprediksi tingkat keparahan patologi ini.

6.1.2. Sitokin Inflamasi dan Molekul Imunologis

Dalam beberapa dekade terakhir, molekul imunologi dan sitokin inflamasi telah dipelajari secara ekstensif
untuk mengetahui potensinya sebagai biomarker noninvasif untuk endometriosis, dengan yang paling
mewakili adalah IL-1, IL-6, IL-8, interferon-γ (IFN-γ), MCP. -1, dan TNF-α. Utsman dkk. menguji tiga sitokin
serum, baik secara terpisah maupun dalam berbagai kombinasi. Mereka mengumpulkan sampel darah dan
mengukur kadar sitokin dengan Bio-Plex Protein Array System. Hasil akhir menyimpulkan bahwa Il-6, MCP-1,
dan IFN-γ meningkat secara signifikan dalam serum wanita yang terkena dampak, dibandingkan dengan
subjek yang tidak terkena dampak. Tidak ada perbedaan yang ditemukan antara tingkat konsentrasi serum
tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), atau faktor perangsang koloni makrofag granulosit (GM-CSF). IL-2, IL-8
dan, IL-15 tidak terdeteksi pada kelompok endometriosis dan sehat [70]. Borrelli dkk. menentukan peningkatan
kadar IL-8, MCP-1, dan RANTES dalam darah tepi pasien yang terkena dampak vs. kontrol, pada 46,1%, 50%,
dan 75%, dari kasus yang dinilai, menunjukkan potensi penggunaannya sebagai biomarker noninvasif untuk
endometriosis [71].
Interleukin 6 adalah sitokin proinflamasi yang menunjukkan peningkatan kadar serum pada wanita yang
terkena dampak. Sebuah studi tentang Martinez dkk. [72] menunjukkan bahwa pasien dengan endometriosis Stadium
I-II mengalami peningkatan kadar IL-6, dengan sensitivitas sekitar 75% dan spesifisitas 83,3%. Pada tahun 2010,
Socolov dkk. [73] memasukkan 24 kasus endometriosis dan 24 kontrol dalam sebuah penelitian dan menyelidiki kadar
IL-6, IL-8, IL-1, CA-125, dan TNF serum mereka. Hasilnya menunjukkan bahwa IL-6 berada di atas ambang batas 2 pg/
mL pada 71% kasus dan 87% kontrol, dengan sensitivitas dan spesifisitas masing-masing sebesar 71% dan 12%.
Mereka menyimpulkan bahwa perbedaan antara kedua kelompok tidak signifikan secara statistik.

Interleukin-8 adalah kemokin yang berasal dari monosit/makrofag yang juga telah dipertimbangkan untuk
diagnosis endometriosis noninvasif. Meskipun beberapa penelitian tidak menemukan perbedaan antara kelompok
kasus dan kontrol dalam hal kadar IL-8 [74]. Pizza dkk. [75] menunjukkan bahwa kadar interleukin ini meningkat pada
wanita yang terkena endometriosis stadium I-II dan bahkan lebih tinggi lagi pada endometrioma [76].
Tumor necrosis factor alpha (TNF-α) adalah sitokin proinflamasi dengan potensi pro-angiogenik. Perannya
sebagai biomarker endometriosis masih kontroversial; sementara beberapa penelitian membuktikan peningkatan
kadar TNF-α serum pada wanita dengan endometriosis [77–79], yang lain tidak menunjukkan perbedaan antara
pasien yang terkena dampak dan kontrol yang sehat [70,80]. Cho dkk. [79] menyimpulkan bahwa TNF-α hanya
meningkat pada serum wanita endometriotik, sedangkan kadar urin tetap tidak berubah. Tingkat keparahan
endometriosis juga dikaitkan dengan peningkatan kadar TNF-α serum [75]. Sebuah studi terbaru yang dilakukan oleh
Steff et al. [81] mengungkapkan bahwa tingkat reseptor TNF terlarut pada pasien yang terkena dampak mencatat
peningkatan yang signifikan selama fase folikular dari siklus menstruasi.
Choi dkk. [82] mengumpulkan sampel serum dari 50 pasien dengan endometriosis dan 35 orang sehat
dan menggunakan enzim immunosorbent assay (ELISA) untuk mengukur kadar IL-32, 6, 10, 1β, TNF-α, dan
CA-125. Hanya IL-32 yang menunjukkan tingkat signifikan lebih tinggi pada pasien dibandingkan dengan
kontrol. Ketika IL-32 dikaitkan dengan CA-125, spesifisitas dan sensitivitas kombinasi ini masing-masing
mencapai 60% dan 82,9%, sehingga menunjukkan IL-32 sebagai biomarker potensial untuk diagnosis
endometriosis.
Int. J.Mol. Sains.2020,21, 1750
9 dari 24

Beberapa penelitian juga menilai sel Natural Killer (NK) sebagai biomarker yang berpotensi dapat
bertahan hidup. Kikuchi dkk. [83] melaporkan penurunan kadar sel NK (CD57 + CD16) pada endometriosis,
diikuti dengan peningkatan kadar sel-sel ini secara signifikan satu bulan setelah operasi.
Copeptin adalah molekul yang memiliki nilai tambah dalam kondisi inflamasi. Tuten dkk. [84] menentukan
kadar serum kopeptin, CA-125, protein C-reaktif, CA-15-3, dan CA-19-9 dalam sebuah penelitian terhadap 50
wanita yang didiagnosis endometriosis secara laparoskopi dan 36 kontrol. Hasilnya menunjukkan bahwa
tingkat kopeptin secara signifikan lebih tinggi pada perempuan yang terkena dampak dibandingkan dengan
kelompok kontrol. Selain itu, tingkat ini berkorelasi positif dengan stadium penyakit. Namun, tidak ada
konsensus yang menunjukkan bahwa sitokin cocok untuk deteksi endometriosis tahap awal, atau
membedakan pasien dengan endometriosis dari pasien dengan kelainan panggul lainnya.

6.1.3. Penanda Stres Oksidatif

Meskipun masih belum dapat disimpulkan, patofisiologi endometriosis tampaknya didasarkan pada
beberapa teori, termasuk ketidakseimbangan antara spesies oksigen reaktif (ROS) dan antioksidan [85].
Hal ini menyebabkan respon inflamasi pada rongga peritoneum dan ROS memodulasi proliferasi sel
endometriotik [86].
Malondialdehyde (MDA) adalah lipid peroksidase yang dapat dianggap sebagai penanda stres oksidatif.
Sebuah penelitian yang dilakukan oleh Nasiri dkk. [87] menyimpulkan bahwa, dalam serum pasien
endometriotik, terdapat nilai MDA yang lebih tinggi dibandingkan dengan individu sehat. Selain itu, wanita
dengan endometriosis memiliki kadar hidroperoksida lipid yang lebih tinggi [88], vitamin E [89], dan katalase [
90], belum ada penjelasan yang meyakinkan.
Superoksida dismutase (SOD) adalah enzim yang terlibat dalam stres oksidatif. Hal ini mencatat berkurangnya aktivitas
dalam plasma pasien yang terkena dampak, mendukung teori penurunan kapasitas antioksidan pada endometriosis [91].
Andrisani dan rekan kerja [92] mempelajari aktivitas karbonat anhidrase pada wanita endometriotik, dibandingkan dengan
kontrol yang sehat. Mereka mengamati peningkatan aktivitas enzimatik sebagai respons terhadap stres oksidatif, bersamaan
dengan penurunan kandungan glutathione di sitosol pada pasien yang terkena dampak.
Keterbatasan utama dari semua makalah penelitian yang disebutkan di atas terdiri dari variasi antar
laboratorium. Oleh karena itu, untuk membandingkan hasil berbagai penelitian, diperlukan metodologi yang
mencakup semua hal.

6.1.4. Faktor Pertumbuhan dan Peptida

Penelitian kami mengungkapkan sejumlah kecil penelitian yang dilakukan mengenai faktor pertumbuhan dan peptida,
dengan banyak ketidakpastian dan kontroversi mengenai kemungkinan penggunaannya sebagai biomarker.
Faktor pertumbuhan seperti insulin-1 (IGF-1) telah meningkat pada endometriosis stadium III-IV, tetapi tidak
pada stadium I-II [93]. Namun, Steff dkk. [94] mengungkapkan tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik
antara pasien dan kontrol dalam hal IGF-1. IGFBP3 adalah protein yang memastikan pengangkutan IGF-1 dan terlibat
dalam pertumbuhan sel endometrium. Terdapat dua penelitian yang membuktikan tidak ada perbedaan kadar
IGFBP3 serum pada wanita sehat dibandingkan pasien endometriotik [93,95].
Nesfatin-1 awalnya digambarkan sebagai neuropeptida hipotalamus, dengan kemampuan untuk
menurunkan asupan makanan [96]. Sengul dkk. [97] menyelidiki kadar serum nesfatin-1 pada wanita dengan
endometriosis, sebelum dan sesudah penyesuaian indeks massa tubuh (BMI). Pada akhir penelitian, hasilnya
menunjukkan bahwa kadar nesfatin-1 serum menurun secara signifikan pada kelompok subjek, dibandingkan
dengan kontrol yang sehat, dengan hasil yang tidak berubah setelah penyesuaian BMI.
Urokortin adalah neuropeptida yang dapat ditemukan di endometrium dan ovarium, dan beberapa makalah
penelitian menyoroti kesamaan kadar urokortin serum pada subjek endometriotik dan kontrol yang sehat [98,99].
Sebuah penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa kadar urokortin serum meningkat secara signifikan pada wanita
dengan endometriosis ovarium dibandingkan dengan wanita dengan kista ovarium jinak lainnya dengan sensitivitas
88% dan spesifisitas 90% [100].
Leptin adalah sitokin heliks yang mengatur proses steroidogenesis serta transformasi desidua
endometrium. Chmaj-Wierzchowska dkk. [99] mengungkapkan bahwa tingkat serum
Int. J.Mol. Sains.2020,21, 1750
10 dari

molekul ini sedikit lebih rendah pada wanita dengan endometrioma ovarium dibandingkan dengan kontrol. Namun,
perbedaan-perbedaan ini tidak signifikan secara statistik.

6.1.5. Molekul Angiogenesis

Sementara beberapa penelitian menunjukkan bahwa kadar VEGF-A setelah eksisi laparoskopi pada fokus
endometriosis berkurang [101,102], Szubert dkk. [103] menyimpulkan bahwa setelah pengobatan danazol,
konsentrasi VEGF plasma meningkat secara signifikan, sehingga menyiratkan bahwa molekul ini tidak terkait
dengan penyakit.
Faktor turunan epitel pigmen (PEDF) adalah penghambat angiogenesis dengan sifat neurotropik dan anti-
inflamasi, dan nilai modifikasi dari molekul ini telah ditemukan pada pasien endometriotik. Chen dkk. [104]
menganalisis kadar serum PEDF pada 43 wanita dengan endometriosis yang dikonfirmasi secara laparoskopi
dan 28 kontrol, menggunakan uji imunosorben terkait enzim. Hasil penelitian mereka menunjukkan bahwa
PEDF menurun secara signifikan (16.3±6,6 ng/mL) pada kasus dibandingkan dengan kontrol (24,5±7,3 ng/mL)
dan berkorelasi dengan tingkat keparahan gejala.
Meskipun peningkatan nilai serum fibroblast growth factor-2 (FGF-2), dan angiogenin juga telah dicatat dalam
pencarian biomarker yang layak, faktor pertumbuhan endotel terlarut (EGF) dan faktor pertumbuhan turunan trombosit
(PDGF) tidak menunjukkan perbedaan yang cukup besar antara keduanya. kasus dan kontrol; oleh karena itu,
dikesampingkan sebagai kandidat potensial [12].

6.1.6. Autoantibodi

Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa penulis fokus pada peran antibodi yang bersirkulasi yang
mungkin terlibat dalam patogenesis endometriosis. Keterkaitan erat antara endometrium dengan sistem
kekebalan tubuh membenarkan dan sebagian menjelaskan mekanisme perkembangan, serta perkembangan
endometriosis.
Antibodi anti-endometrium dan imunoglobulin total juga dianggap sebagai biomarker noninvasif untuk
endometriosis. Antibodi dengan potensi tertinggi sebagai biomarker untuk patologi panggul ini adalah
antibodi terhadap glikoprotein α2-HS, lipoprotein densitas rendah termodifikasi malondialdehid, laminin-I, lipid
peroksida, albumin serum kelinci termodifikasi, kardiolipin, dan antibodi spesifik terhadap karbonat anhidrase
dan transferin. [12]. Ozhan dkk. [105] meneliti serum sintaksin-5, antibodi anti-endometrium, dan molekul lain
sebagai biomarker noninvasif. Mereka menyimpulkan bahwa kadar sintaksin-5 serum darah meningkat secara
signifikan pada kelompok endometriosis, dibandingkan dengan kelompok kontrol. Lebih lanjut, kadar
sintaksin-5 serum pada endometriosis stadium I dan II ditemukan memiliki kadar yang berbeda dibandingkan
kontrol.
Gajbhiye dkk. [106] melibatkan 40 pasien endometriosis dalam penelitian mereka dan mencatat tingkat
autoantibodi serum yang lebih tinggi dibandingkan dengan tropomodulin 3 (TMOD3), tropomyosin 3 (TPM3),
dan stomatin-like protein 2 (SLP2) berbeda dengan sampel serum kontrol. Nilai yang meningkat dikaitkan
dengan penyakit minimal hingga ringan dan sedang hingga berat. Selain itu, pada wanita dengan
endometrioma, autoantibodi terhadap IGF-2 mRNA-binding protein 1 (IMP1) diidentifikasi oleh Yi et al.
meningkat secara signifikan dibandingkan dengan kontrol yang sehat [107].
Antibodi anti-α-enolase pada subjek endometriotik meningkat secara signifikan dibandingkan dengan
subjek yang tidak terkena endometriotik. Sensitivitas dan spesifisitas antibodi Anti-α-enolase serum sebanding
dengan nilai CA125, dan kombinasi molekul-molekul ini menunjukkan potensi kegunaan diagnostik yang tinggi
[108].
Antibodi anti-laminin-1 dikaitkan dengan keguguran berulang, dan peningkatan kadarnya
dilaporkan pada wanita tidak subur, serta pada pasien dengan endometriosis. Namun, biomarker ini
belum melewati ambang diagnostik dalam praktik medis saat ini.109,110].
Dua penelitian yang dilakukan oleh Mathur et al. [111] dan Odukoya dkk. [112] mengidentifikasi potensi
korelasi antara IgG dan endometriosis. Antibodi IgG diidentifikasi pada 56% wanita yang terkena dampak dan
5% wanita kontrol yang sehat. Investigasi lain menyoroti keberadaan IgG pada 33% kasus, dan IgM pada 27%
kasus [113].
 Int. J.Mol. Sains.2020,21, 1750
11 dari

Berdasarkan hasil penelitian ini, beberapa autoantibodi dapat dianggap sebagai biomarker
noninvasif untuk diagnosis endometriosis, namun penelitian lebih lanjut diperlukan.

6.1.7. Proteomik, Metabolomik, dan Genomik: Perspektif Baru dari Biomarker Noninvasif

Proteomik adalah perspektif baru dan menantang di bidang biomarker non-invasif untuk deteksi dini
endometriosis, yang mencakup semua “sidik jari” protein yang digunakan untuk diagnosis endometriosis. Meskipun
hasilnya menjanjikan, teknologi ini memerlukan standarisasi yang lebih baik serta memerlukan biaya dan waktu yang
lama [12].
Panjang dkk. [113] mengumpulkan sampel serum dari beberapa wanita yang terkena dampak dan membandingkannya
dengan kontrol, untuk mendeteksi sidik jari protein yang berbeda dari penyakit ini, dengan menggunakan MALDI-TOF–MS.
Hasilnya menunjukkan bahwa 13 puncak protein diekspresikan secara berlebihan, dan lima puncak protein diatur ke bawah
pada kelompok yang terkena dampak dibandingkan dengan subyek sehat.
Sebuah penelitian lebih lanjut menganalisis pola protein serum yang berbeda pada 90 wanita
endometriotik, menggunakan SELDI-TOF MS. Setelah intervensi bedah, 51 dari 90 pasien didiagnosis menderita
endometriosis, sementara 39 pasien tidak terpengaruh. Para peneliti menyimpulkan bahwa kombinasi protein
yang unik, dengan berat molekul berkisar antara 2000 dan 20.000 Da, membuat perbedaan antara perempuan
yang terkena dampak dan kontrol. Sensitivitas teknik ini adalah 81,3%, dengan spesifisitas 60,3% [114].
Menurut Zheng dkk. [115], model sidik jari proteomik yang mencakup tiga puncak peptida menunjukkan
sensitivitas dan spesifisitas masing-masing sebesar 91,4% dan 95%, untuk mendeteksi endometriosis, jika
dibandingkan dengan kontrol. Dalam kohort independen, kombinasi peptida ini menunjukkan sensitivitas
89,3% dan spesifisitas 90%.
Wang dan berkolaborasi. [116] mengilustrasikan panel lima puncak protein dengan spesifisitas 90% dan
sensitivitas 91,7% untuk endometriosis, dan Jing dkk. [117] menyoroti dua puncak protein dengan spesifisitas
dan sensitivitas masing-masing 97% dan 87%.
Mengingat sifat inflamasi dari penyakit ini, protein terkait inflamasi juga telah diteliti
kegunaannya sebagai biomarker non-invasif. Kadar AXIN1 dan ST1A1 plasma dianalisis menggunakan
ELISA pada subjek yang terkena dampak dan kontrol sehat. AXIN1 dan ST1A1 memiliki nilai
endometriosis yang lebih tinggi bila dibandingkan dengan kontrol sehat, terlepas dari lokasi anatomi lesi
[118]. AXIN1 adalah protein menjanjikan yang harus diselidiki lebih lanjut sebagai biomarker untuk
diagnosis endometriosis.

Signorile dan rekan kerja [119] menggunakan analisis gel 2D untuk menggambarkan potensi dua protein
(serum albumin dan prekursor komplemen C3) sebagai penanda diagnostik endometriosis. Teknik mereka
mudah direproduksi, dan hasilnya menunjukkan sensitivitas/spesifisitas untuk albumin dan komplemen C3
masing-masing sebesar 83,3%/83,3% dan 58,1%/100%. Sebagai kesimpulan, penelitian ini mengkonfirmasi
signifikansi statistik dari perbedaan ekspresi kedua protein ini pada wanita endometriotik dibandingkan
dengan individu yang tidak terkena dampak. Penulis yang sama melakukan, pada tahun 2014, sebuah
penelitian yang terdiri dari 120 wanita dengan endometriosis dan 20 wanita kontrol sehat, untuk menyoroti
kadar Zn-alpha2-glikoprotein serum mereka. Setelah melakukan ELISA, mereka mengamati bahwa kadar serum
protein ini meningkat secara signifikan pada kelompok endometriosis dibandingkan pada wanita sehat [120].
Dalam observasi kali ini, analisis kadar Zn-alpha2-glikoprotein dalam serum dapat menjadi tes diagnostik non-
invasif yang inovatif untuk endometriosis.
Selain itu, beberapa penelitian mengenai metabolisme pasien endometriotik telah dilakukan. Dutta dkk. [
121] termasuk 22 pasien endometriotik dan 23 wanita sehat. Mereka mengungkapkan peningkatan nilai Laktat,
3-Hydroxybutyrate, Alanine, Glycerophosphatidylcholine, Valine, Leucine, Threonine, 2-Hydroxybutyrate, Lysine,
dan Succinic acid dalam sampel serum wanita yang terkena dampak. Selain itu, nilai glukosa, L-Isoleusin, dan L-
Arginin yang lebih rendah ditemukan pada kelompok endometriosis.
Penelitian lain yang dilakukan oleh Vouk et al. [122] menganalisis sampel plasma dari 40 wanita dengan
endometriosis ovarium dan 52 kontrol, yang menjalani laparoskopi. Para peneliti menggunakan spektrometri
massa tandem ionisasi elektrospray untuk lebih dari 140 analit yang ditargetkan, termasuk sphingolipid,
gliserofosfolipid, dan asilkarnitin. Hasil penelitian menyimpulkan bahwa sebuah model
Int. J.Mol. Sains.2020,21, 1750
12 dari

mengandung hidroksisphingomyelin C16:1 dan perbandingan antara fosfatidilkolin PCaa C36:2 dengan eter-
fosfolipid PCae C34:2, memiliki sensitivitas dan spesifisitas masing-masing sebesar 90% dan 84,3%.
Untuk menentukan apakah profil metabolik pasien yang terkena dampak dapat berfungsi sebagai
biomarker noninvasif untuk diagnosis patologi ini, diperlukan penelitian lebih lanjut.
Genomik mungkin merupakan sumber biomarker yang belum dimanfaatkan dengan perspektif yang
menjanjikan dalam diagnosis dini endometriosis. Teknologi berbasis gen mencakup teknik microarray cDNA dan
hibridisasi cDNA. Penelitian terbaru menunjukkan konsentrasi plasma cDNA bebas sel yang lebih tinggi pada wanita
dengan endometriosis [123], dibandingkan dengan individu yang sehat.
Genom mitokondria mewakili kumpulan biomarker lain yang belum dijelajahi dan berpotensi
menjanjikan.108]. Kredo dkk. [124], menyoroti dua penghapusan DNA mitokondria (mtDNA) (1,2 dan 3,7 kb)
yang dapat berfungsi sebagai biomarker noninvasif.

6.1.8. miRNA

MicroRNAs (miRNA) adalah RNA non-coding dengan sekitar 21-25 nukleotida dan mewakili
modulator utama ekspresi gen dalam berbagai patologi, termasuk endometriosis [125]. Pembuatan
profil miRNA biasanya dilakukan dengan microarray, diikuti dengan validasi qRT-PCR. Karena
stabilitasnya yang tinggi dalam cairan biologis dan spesifisitas jaringan, miRNA mungkin merupakan
molekul yang diinginkan untuk diagnosis endometriosis dan patologi lainnya [126], memberikan dimensi
baru pada diagnosis endometriosis noninvasif [127].
Meskipun terdapat beberapa penelitian mengenai miRNA pada endometriosis, hasilnya masih samar-samar, tidak ada satu pun
miRNA atau panel biomarker yang menunjukkan spesifisitas dan sensitivitas yang cukup untuk patologi ini, namun dengan hasil yang
menjanjikan.
MiR-200 adalah keluarga miRNA yang terdiri dari tiga anggota: miR-200a, miR-200b, dan miR-141, yang
telah dipelajari secara menyeluruh untuk disregulasi yang terkait dengan endometriosis. Sebuah penelitian
yang dilakukan oleh Ohlsson dkk. [127] mengungkapkan sensitivitas 84,4% dan spesifisitas 66,7% pada pasien
endometriotik.
Meskipun tidak terlalu spesifik, miR-20 berpotensi digunakan sebagai biomarker dalam diagnosis
dini endometriosis. Lebih jauh lagi, telah terbukti bahwa miR-20a menargetkan TGF-β dan Il-8, dan
penurunan regulasi menyebabkan peningkatan konsentrasi molekul pro-inflamasi ini [128].
MiR-199a mengungkapkan spesifisitas dan sensitivitas masing-masing 78,33% dan 76% untuk
endometriosis, menurut hasil Wang dan kolaborasi. [129]. Lebih jauh lagi, molekul ini menargetkan CLIC4 dan
VCL, menginduksi kecenderungan infiltrasi yang tinggi pada sel-sel endometrium [129]. Kozomara dkk. [130]
mengukur miR-145 dalam darah tepi pasien endometriotik dan membandingkan nilainya dengan kontrol yang
sehat. Mereka mengamati bahwa miR-145 diatur ke atas pada endometriosis stadium lanjut, namun pada
tahap awal, nilai yang diatur ke bawah tidak sesuai untuk diagnosis.
Wang dan berkolaborasi [129] menganalisis berbagai miRNA dalam 765 sampel serum dari kasus dan kontrol
sehat. Hasilnya menunjukkan bahwa miR-199a dan miR-122 mengalami peningkatan regulasi pada wanita yang
terkena dampak dibandingkan dengan kontrol, sementara miR-9, mi-R-141, mi-R-145, miR-542-3p mencatat
penurunan nilai pada endometriosis. .
Keluarga miRNA-200 adalah salah satu kelompok molekul miRNA yang paling banyak dipelajari, dan Rekker et al. [131]
menyimpulkan bahwa miR-200a-3p dan miR-141-3p lebih sensitif dan spesifik untuk endometriosis dan bahwa anggota
keluarga miR-200 ini memiliki regulasi yang lebih rendah terhadap endometriosis, dibandingkan dengan kelompok kontrol.

Seperti disebutkan sebelumnya, hasil mengenai peran miRNA sebagai alat diagnostik pada endometriosis masih
kontroversial dan masih samar-samar. Meskipun beberapa penelitian mendukung potensi besar miRNA sebagai
biomarker untuk diagnosis tahap awal, penelitian lain mengungkapkan kekhususan sederhana dari molekul ini.
Nisenblat dkk. [132] menentukan 49 miRNA, yang diekspresikan secara berbeda pada wanita endometriotik. Panel
yang dibentuk oleh miR-155, miR574-3p, dan miR139-3p mengungkapkan sensitivitas 83% dan spesifisitas hanya
51%.
Int. J.Mol. Sains.2020,21, 1750
13 dari

Vanhie dkk. [133] mempertimbangkan 42 miRNA, yang mana hanya satu panel, yaitu: hsa-miR-125b-5p,
hsa- miR-28-5p dan hsa-miR-29a-3p menunjukkan sensitivitas sedang dan spesifisitas sedang sebesar 78% dan
37% , masing-masing.
Di meja1, kami merangkum penelitian sebelumnya yang menggambarkan sensitivitas dan spesifisitas berbagai
miRNA yang tidak terregulasi pada endometriosis.

Tabel 1.Studi melaporkan sensitivitas dan spesifisitas miRNA yang tidak teratur pada endometriosis.

Penulis, Referensi MiRNA yang tidak diatur Kekhususan Kepekaan

Ohlsson dkk., 2009[127] miR-200a, miR-200b, dan miR-141 66,7% 84,4%
miR-22 90% 90%
Jia dkk., 2013[134] miR-17-5p 80% 60%
miR-20a 90% 60%
miR-145 96% 70%
miR-122 76% 80%
Wang dkk., 2013[129]
miR-199a 76% 78,3%
miR-141-5p 96% 71,7%
Suryavanshi dkk., 2013[135] miR-195, miR-16, miR-191 60% 88%
miR-200a-3p 70,8% 71,9%
Rekker dkk., 2015[131] miR-200b-3p 90,6% 70,8%
miR-141-3p 70,8% 71,9%
Cosar dkk., 2016[136] miR-125b 96% 100%
Nisenblat dkk., 2019[132] miR-155, miR574-3p dan miR139-3p 51% 83%
Vanhie dkk., hsa-miR-125b-5p, hsa-miR-28-5p dan
2019[133]
37% 78%
hsa-miR-29a-3p

RNA non-coding panjang (lncRNAs) mewakili kelas molekul dengan panjang lebih dari 200 nukleotida. Mereka
tidak memiliki kemampuan mengkode protein [137]. Wang W.dkk. [138] menerapkan profil genom untuk menyelidiki
lncRNA serum yang diekspresikan secara berbeda pada wanita endometriosis dibandingkan dengan kontrol yang
sehat. Mereka menyimpulkan bahwa molekul-molekul ini menunjukkan ekspresi deregulasi yang signifikan. Dengan
menggunakan metode kuantifikasi PCR, penulis mengungkapkan bahwa 16 lncRNA dengan jelas mampu
membedakan endometriosis dari pasien sehat—tingkat molekul lncRNA NR_038452 dan ENST00000393610 secara
signifikan lebih tinggi dalam serum wanita yang terkena dampak, sementara ENST00000529000, ENST00000482343,
ENST00000544649, NR_0383 95, NR_033688 , dan ENST00000465368 menurun pada endometriosis. Selain itu, mereka
menyoroti panel lncRNA yang optimal (NR_038395, NR_038452, ENST00000482343, ENST00000544649, dan
ENST00000393610) yang mampu membedakan antara pasien yang terkena dampak dan pasien sehat. Penelitian ini
menyimpulkan bahwa panel lncRNAs dengan potensi tertinggi untuk deteksi dini endometriosis mengandung lima
molekul, yaitu: NR_038395, NR_038452, ENST00000482343, ENST00000544649, dan ENST00000393610.

TC0101441 merupakan molekul lncRNA yang berpotensi tinggi sebagai biomarker untuk diagnosis
endometriosis, tingkat keparahan, dan prediksi kekambuhan endometriosis. Penelitian baru-baru ini [139]
menganalisis ekspresi TC0101441 dalam serum wanita yang terkena dampak versus kontrol yang sehat. Para penulis
mengamati peningkatan kadar TC0101441 dalam eksosom yang berasal dari serum pasien endometriotik, dan
korelasi positif dan signifikan secara statistik antara kadar ini dan infertilitas, nyeri panggul kronis, dan kekambuhan
penyakit.

6.2. Biomarker Urin pada Endometriosis

Mengingat kemudahan akses dan komposisi cairannya, urin merupakan salah satu sampel biologis
yang paling banyak digunakan. Dengan demikian, peningkatan akurasi tes urin idealnya dapat
menegakkan diagnosis endometriosis tanpa perlu menjalani intervensi bedah invasif. Mirip dengan
serum, biomarker urin telah diukur dengan berbagai metode deteksi protein dan telah dilaporkan baik
secara tunggal maupun dalam kombinasi [7].
Beberapa peptida dan protein urin dianalisis potensinya sebagai biomarker, namun penelitian lebih lanjut
diperlukan, dengan ukuran sampel yang lebih besar, pada populasi yang lebih beragam [140]. Tirosin kinase terlarut
seperti fms (sFlt-1) yang dikoreksi kreatinin adalah salah satu biomarker urin yang menjanjikan untuk endometriosis.
Int. J.Mol. Sains.2020,21, 1750
14 dari

Cho dkk. [79] menggambarkan peningkatan kadar sFlt-1 urin pada pasien endometriotik. Selain itu, kadar
sFlt-1 serum dan sFlt-1 urin, yang dikoreksi kreatinin, meningkat pada wanita dengan endometriosis stadium I
dan II.
Cytokeratin-19 (CK19) adalah molekul lain yang dapat digunakan dalam mendeteksi endometriosis.
Kuessel dkk. [141] mengukur kadar CK19 urin dengan ELISA pada kohort yang terdiri dari 76 wanita. Penelitian
menyimpulkan bahwa tidak ada korelasi yang signifikan antara kadar CK19 urin dan endometriosis. Tokushige
dkk. [142] menggunakan teknik imunoblot untuk membuktikan bahwa CK19 hanya diekspresikan dalam urin
wanita yang terkonfirmasi endometriosis, sedangkan tidak ada dalam urin wanita sehat.
Matrix metalloproteinases (MMP) telah terbukti terlibat dalam patofisiologi endometriosis, dan dengan
demikian, beberapa penulis mempelajari kadarnya pada wanita yang terkena endometriosis. Sebuah panel yang
terdiri dari lipocalin terkait MMP-2, MMP-9, dan MMP-9/neutrofil gelatinase ditemukan meningkat pada 33 subjek
dengan endometriosis yang dikonfirmasi bila dibandingkan dengan kontrol [143].
Dengan menggunakan MALDI-TOF MS (spektrometri massa desorpsi/ionisasi laser berbantuan matriks (MALDI
MS) dan penganalisis waktu penerbangan (TOF)), profil peptida diferensial telah dijelaskan dalam urin wanita
endometriotik, dibandingkan dengan subjek sehat. Tokushige dan rekannya [144], mengungkapkan ekspresi lima
protein 12 kali lipat lebih tinggi pada wanita yang terkena dampak dengan menggabungkan MALDI-TOF dengan
elektroforesis gel poliakrilamida dua dimensi dan El-Kasti et al. [145] menyoroti peptida periovulasi 3280,9 Da yang
membedakan wanita dengan semua tahap endometriosis dari subjek sehat (sensitivitas 82% dan spesifisitas 88%).

Cho dkk. [146] menggunakan western blot dan ELISA untuk menyelidiki protein urin pasien dengan
endometriosis. Mereka menyimpulkan bahwa 22 bercak protein diekspresikan secara berbeda dalam urin
wanita endometriotik, dan salah satunya adalah protein pengikat vitamin D urin (VDBP). Kesimpulannya adalah
VDBP urin yang dikoreksi kreatinin (VDBP-Cr) meningkat secara signifikan pada pasien dengan endometriosis.
Sensitivitas biomarker ini adalah 58%, dan spesifisitasnya 76%. Ketika dikombinasikan dengan kadar CA-125
serum, penulis mengamati bahwa nilai prediksi positif tidak meningkat secara signifikan dibandingkan dengan
CA-125 saja.
Potlog-Nahari dkk. [147] termasuk 40 wanita yang terkena dampak, dengan endometriosis yang dikonfirmasi
secara histologis, dan 22 kontrol sehat. Mereka mengukur tingkat VEGF urin yang dikoreksi untuk kreatinin. Hasil
penelitian ini menunjukkan tidak ada perbedaan bermakna antara kadar VEGF urin pada wanita dengan dan tanpa
endometriosis. Selain itu, nilai-nilai ini tidak bervariasi secara signifikan antar kelompok berdasarkan fase siklus
menstruasi, sehingga kecil kemungkinannya bahwa VEGF urin dapat berfungsi sebagai penanda biologis untuk
endometriosis. Tidak ada penulis lain yang menyelidiki molekul ini sehubungan dengan endometriosis.

Chen dan rekan kerja [148] adalah orang pertama yang mengidentifikasi histone 4 sebagai biomarker
urin potensial pada endometriosis. Para penulis mengamati peningkatan kadar histone 4 dalam urin wanita
endometriotik dengan sensitivitas dan spesifisitas masing-masing 70% dan 80%. Mengingat penelitian ini
sebagai batu kunci, penelitian lebih lanjut dapat dilakukan untuk memvalidasi dan memperkuat hipotesis Chen
et al.
Di meja2, kami merangkum penelitian yang menggambarkan biomarker noninvasif utama yang dinilai untuk
endometriosis.

Meja 2.Studi menilai biomarker noninvasif utama untuk endometriosis.

Penulis, Referensi Sumber Biomarker yang Diselidiki

Agic dkk, 2008[62] Borrelli

Serum CA-125, CCR-1, miRNA, MCP-1
dkk., 2014[71] Chen dkk., 2012[
Serum IL-8, MCP-1, RANTES
104] Chen dkk., 2019[148]
Serum Faktor turunan epitel pigmen serum
Chmaj-Wierzchowska dkk.,
Air seni Histon 4
2015[99]
Serum Urokortin, ghrelin, leptin
Cho dkk., 2007[79]
Serum, Urin TNF-α, sFlt-1 urin
Int. J.Mol. Sains.2020,21, 1750
15 dari

Meja 2.Lanjutan

Penulis, Referensi Sumber Biomarker yang Diselidiki

Cho dkk., 2012[146]

Air seni Protein pengikat vitamin D IL-32,
Choi dkk., 2019[82]
Serum IL-6, IL-10, IL-1β, TNF-α, CA-125
Cosar dkk., 2016[136]
Serum miR-125b
Kredo dkk.,
2019[124] Serum mtDNA
Darai dkk., 2003[77] Serum IL-6, IL-8, TNF-α
Laktat, 3-Hidroksibutirat, Alanin,
Dutta dkk., 2012[91] Serum Gliserofosfatidilkolin, Valin, Leusin,
Treonin, 2-Hidroksibutirat,
Lisin, asam suksinat
Autoantibodi terhadap tropomodulin 3
Gajbhiye dkk., 2012[106] Serum
(TMOD3), tropomiosin 3 (TPM3),
protein mirip stomatin 2 (SLP2)
Gmyrek dkk., Serum MCP-1
2005[149] Serum Leptin
Gungor dkk., 2009[150] Serum MMP2
Huang dkk., 2004[151] miR-22
Jia dkk., 2013[134] Serum miR-17-5p
miR-20a
Jing dkk., 2008[117] Plasma Spektrometri massa proteinomik
Kocbek dkk., 2015[66] Serum Glikodelin-A
Kuessel dkk., 2014[141] Air seni CK19
Liu dkk., 2007[139] Plasma Proteomik – spektrometri massa
Malin dkk., 2019[118] Serum AXIN1
Martinez dkk., Serum IL-6
2007[70] Serum FGF-2, angiogenin
Mei dkk., 2010[12] Serum CA-125, IL-8, TNF-α
Mihalyi dkk., 2010[61] Darah tepi Faktor penghambat migrasi makrofag
Morin dkk., 2005[152] Serum ICAM-1, glikodelin
Mosbah dkk., 2016[65] Serum Antibodi anti-α-enolase
Nabeta dkk., Serum Malondialdehyde (MDA)
2009[108] Serum miR-155, miR574-3p, dan miR139-3p
Nasiri dkk., 2017[87] Seum IL-8
Nisenblat dkk., 2019[132] Serum miR-200a, miR-200b, dan miR-141
Ohata dkk., 2008[76]
Ohlsson dkk., 2009[127]
Otsman dkk., 2008[70] Serum Il-6, MCP-1, IFN-γ
IL-2, IL-8, IL-15
Ozhan dkk., 2014[105] Serum Syntaxin-5, antibodi anti-endometrium
Philippoussis dkk., 2004[95] Serum IGFBP3, EGF
Pizza dkk., 2002[75] Serum IL-8
Potlog-Nahar.i, 2004[147] Air seni VEGF
Qui dkk., 2019[139] Serum lncRNA
Reis dkk., 2012[68] Serum Aktivin A, follistatin
miR-200a-3p
Rekker dkk., 2015[125] Serum miR-200b-3p
miR-141-3p
Seeber dkk., 2008[80] Serum TNF-α
Sengul dkk., 2014[97] Serum Nesfatin-1
Socolov dkk., 2010[73] Serum IL-6, IL-8, IL-1, CA-125,
Steffdkk., 2004[94] Serum TNF IGF-1, IGFBP3
Suryavanshi dkk., 2013[135] Serum miR-195, miR-16, miR-191
Tokmak dkk., 2011[98] Serum Urokortin
Tokushige dkk., 2011[144] Air seni CK19
Becker dkk., 2010[143] Air seni MMP-2, MMP-9
Tuten dkk., 2014[64] Serum Copeptin, CA-125, protein C-reaktif,
CA-15-3, CA-19-9
Vanhie dkk., 2019[133] Serum hsa-miR-125b-5p, hsa-miR-28-5p dan
hsa-miR-29a-3p
Vigano dkk., 2003[69] Serum ICAM-1
Vodolazkaia dkk., 2012[63] Serum VEGF, CA-125, Annexin V, glikodelin
miR-145
Wang dkk., 2013[129] Serum miR-122
miR-199a
miR-141-5p
Wang dkk., 2016[138] Serum lncRNA
Xavier dkk., 2006[78] Serum TNF-α, VEGF
Int. J.Mol. Sains.2020,21, 1750
16 dari

7. Kesimpulan

Meskipun bersifat jinak, endometriosis tetap menjadi penyakit yang melemahkan dan mengganggu
kualitas hidup jutaan wanita. Gejala utama: nyeri panggul, infertilitas, dan dismenore parah tidak spesifik,
sehingga selalu menyebabkan penundaan jangka panjang dalam menegakkan diagnosis yang tepat. Prosedur
invasif, pembedahan, diikuti dengan pemeriksaan histopatologi, merupakan standar emas untuk diagnosis.
Dengan demikian, tinjauan literatur terbukti merupakan kisah biomarker non-invasif, dengan para peneliti
memfokuskan upaya mereka dalam mengembangkan biomarker yang diduga non-invasif untuk patologi ini
dengan harapan mendapatkan perspektif yang menjanjikan dalam diagnosis dini.
Berbagai bukti mendukung potensi peran banyak biomolekul atau panel biomolekul, namun, sampai saat
ini, belum ada satupun yang memiliki sensitivitas dan spesifisitas bukti uji. Oleh karena itu, mereka hanya
dapat melengkapi diagnosis patologi ini, bersamaan dengan teknik pencitraan atau operasi laparoskopi.
Sitokin inflamasi terbukti menjadi kandidat yang paling tidak cocok untuk diagnosis endometriosis noninvasif,
meskipun terdapat kemampuan beberapa panel sitokin untuk membedakan antara pasien yang terkena dan tidak
terkena dampak. Demikian pula, tidak ada satu pun miRNA atau lncRNA yang dianggap sebagai satu-satunya
biomarker noninvasif. Menurut berbagai penulis, panel miRNA atau lncRNA bisa menjadi indikator yang lebih
kondusif untuk patologi ginekologi ini.
Teknologi terbaru yang terdiri dari proteomik, metabolomik, dan genomik yang menyelidiki panel
lengkap molekul atau profil gen dapat berkembang menjadi alat diagnostik standar emas dan dengan
demikian menghilangkan laparoskopi invasif.
Selain itu, peningkatan pengetahuan tentang mekanisme patofisiologi endometriosis sangat penting untuk
diagnosis yang lebih tepat dan akurat, sehingga meningkatkan kualitas hidup terkait kesehatan secara keseluruhan.

Kontribusi Penulis:CVA, MAM, IS: konseptualisasi, analisis formal, investigasi, AB, AEN, A.-MD: menulis draf
asli, mengedit, menggambar gambar. RMD, L.-MC: metodologi, supervisi, validasi. Semua penulis membaca
dan menyetujui naskah akhir.
Pendanaan:Penulis tidak menerima dukungan finansial untuk penelitian, kepenulisan, dan/atau publikasi artikel ini. Konflik

kepentingan:Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Singkatan

BMI
Indeks massa tubuh
C3
Melengkapi
CK19
COX-2 Sitokeratin 19
Siklooksigenase 2
CRP
DNA protein C-reaktif
Asam deoksiribonukleat
EGF
Faktor pertumbuhan endotel Reseptor
EGFR
faktor pertumbuhan endotel Uji
ELISA
imunosorben terkait enzim Faktor
FGF
pertumbuhan fibroblas
GM-CSF
HOXA Faktor perangsang koloni makrofag granulosit
ICAM Homebox A
JIKA Molekul adhesi antar sel
Interferon
IGF
Faktor pertumbuhan seperti
sakit

insulin Interleukin
masuk
Sel T pembunuh alami invarian Asam
lncRNA
ribonukleat non-coding panjang Protein
MCP-1
kemoatraktan monosit 1 Faktor
MIF
penghambat makrofag Matriks
MMP
metalloproteinase
miRNA
Asam ribonukleat mikro
Int. J.Mol. Sains.2020,21, 1750
17 dari

mtDNA DNA mitokondria

tidak Pembunuh alami
NF-KB Faktor nuklir-kappa beta Faktor
PDGF pertumbuhan turunan trombosit
hal Prostaglandin
PGE2 Prostaglandin E2
PK-1 Prokinetisin 1
RANTES Diatur pada Aktivasi, Sel T Normal Diekspresikan dan Disekresikan
ROS spesies oksigen reaktif
MERUMPUT Superoksida dismutase
sFlt1 Faktor tumor-nekrosis tirosin
TNF kinase mirip fms
TSP-1 Trombospondin 1
VDBP Protein pengikat vitamin D urin Faktor
VEGF pertumbuhan endotel vaskular Reseptor faktor
VEGFR pertumbuhan endotel vaskular
Tidak/b-catenin Keluarga situs integrasi virus tumor payudara tikus tipe tak bersayap

Referensi
1. Bratila, E.; Comandasu, D.-E.; Coreleuca, C.; Cirstoiu, M.; Bohiltea, R.; Mehedintu, C.; Vladareanu, S.; Berceanu,
C. Gejala Gatrointestinal pada Endometriosis Berhubungan Dengan Stadium Penyakit. 2016. Tersedia
daring:https://www.researchgate.net/publication/312552546_Gastrointestinal_symptoms_in_
endometriosis_correlated_with_the_disease_stage(diakses pada 27 Oktober 2019).
2. Giudice, LC; Kao, LC Endometriosis.Lanset2004,364, 1789–1799. [Referensi Silang]
3. Moga, MA; Balan, A.; Dimienescu, OG; Burtea, V.; Dragomir, RM; Anastasiu, VC Mengedarkan miRNA sebagai biomarker
untuk endometriosis dan kanker ovarium terkait endometriosis—Sebuah gambaran umum.J.Klin. medis.2019, 8, 735.[
Referensi Silang]
4. Buleti, C.; Coccia, AKU; Battistoni, S.; Borini, A. Endometriosis dan infertilitas.J.Membantu. mereproduksi. Genet.2010, 27, 441–447. [
Referensi Silang]
5. Argawal, SK; Chapron, C.; Giudice, LC; Laufer, Bpk; Lyland, N.; Nona, SA; Singh, SS; Taylor, HS Diagnosis klinis
endometriosis: Panggilan untuk bertindak.Saya. J.Kebidanan. Ginekol.2019,220, 354.e1–354.e12. [Referensi
Silang]
6. Nnoaham, KE; Hummelshoj, L.; Webster, P.; D'Hooghe, T.; de Cicco Nardone, F.; de Cicco Nardone, C.; de Cicco
Nardone, C.; Jerkinson, C.; Kennedy, SH; Zondervan, KT; dkk. Dampak endometriosis terhadap kualitas hidup dan
produktivitas kerja: Sebuah studi multisenter di sepuluh negara.Subur. Steril.2011,96, 366–373. [Referensi Silang
]
7. Fassbender, A.; Burney, RO; D'Hooghe, T.; Giudice, L. Update biomarker untuk mendeteksi endometriosis.
BioMed Res. Int.2015,2015, 130854.[Referensi Silang]
8. Hadfield, R.; Mardon, H.; Barlow, D.; Kennedy, S. Keterlambatan diagnosis endometriosis: Sebuah survei terhadap wanita dari
Amerika Serikat dan Inggris.Bersenandung. mereproduksi.1996,11, 878–880. [Referensi Silang]
9. Ahn, SH; Singh, V.; Tayade, C. Biomarker pada endometriosis: Tantangan dan peluang.Subur. Steril. 2017,107, 523–
532. [Referensi Silang] [PubMed]
10. Irungu, S.; Mavrelos, D.; Worthington, J.; Bluss, O.; Saridogan, E.; Timms, JF Penemuan biomarker non-
invasif untuk diagnosis endometriosis.Klinik. Proteom.2019,16, 14.[Referensi Silang] [PubMed]
11. Kelompok Kerja Definisi Biomarker. Biomarker dan titik akhir pengganti: Definisi pilihan dan kerangka
konseptual.Klinik. Farmakol. Ada.2001,69, 89–95. [Referensi Silang] [PubMed]
12. Mei, KE; Saluran-Hulbert, SA; Villar, J.; Kirtley, S.; Kennedy, SH; Becker, CM Biomarker perifer endometriosis: Tinjauan
sistematis.Bersenandung. mereproduksi. Memperbarui2010,16, 651–674. [Referensi Silang] [PubMed]
13. Halme, J.; Hammond, MG; Haruka, JF; Raj, SG; Talbert, LM Retrograde menstruasi pada wanita sehat dan pada
pasien dengan endometriosis.Kebidanan. Ginekol.1984,64, 151–154. [PubMed]
14. Lagana, AS; Vitale, SG; Salmeri, FM; Triolo, O.; Ban Frangez, H.; Vrtacnik-Bokal, E.; Stojanovska, L.; Apostolopoulos,
V.; Granese, R.; Sofo, V. Unus pro omnibus, omnes pro uno: Sebuah teori pemersatu berbasis bukti baru untuk
patogenesis endometriosis.medis. Hipotesis2017,103, 10–20. [Referensi Silang] [PubMed]
Int. J.Mol. Sains.2020,21, 1750
18 dari

15. Pluchino, N.; Taylor, HS Endometriosis dan perdagangan sel induk.mereproduksi. Sains.2016,23, 1616–1619. [Referensi Silang]
[ PubMed]
16. Lagana, AS; Salmeri, FM; Vitale, SG; Triolo, O.; Gotte, M. Perdagangan sel induk selama endometriosis: Mungkinkah
epigenetik memainkan peran penting?mereproduksi. Sains.2017,25, 978–979. [Referensi Silang]
17. Egger, JC; Martino, V.; Reinbold, R.; Schafer, SD; Kiesel, L.; Starzinski-Powitz, A.; Schuring, AN; Kemper, B.; Greve, B.;
Gotte, M. microRNA miR-200b mempengaruhi proliferasi, invasif dan batang sel endometriotik dengan
menargetkan ZEB1, ZEB2 dan KLF4.mereproduksi. Bioma. On line2016,32, 434–445. [Referensi Silang]
18. Marki, G.; Bokor, A.; Rigo, J.; Rigo, A. Nyeri fisik dan regulasi emosi sebagai faktor prediktif utama kualitas hidup terkait
kesehatan pada wanita yang hidup dengan endometriosis.Bersenandung. mereproduksi.2017,32, 1432–1438. [Referensi
Silang]
19. Lagana, AS; La Rosa, VL; Rapisarda, AMC Kecemasan dan depresi pada pasien dengan endometriosis: Dampak dan
tantangan manajemen.Int. J.Kesehatan Wanita.2017,9, 323–330. [Referensi Silang]
20. Zheng, W.; Cao, L.; Zheng, X.; Yuanyuan, M.; Liang, X. Obat alternatif dan pelengkap Anti-Angiogenik untuk
pengobatan endometriosis: Tinjauan mekanisme molekuler potensial.Jelas. Pelengkap Berbasis. Alternatif. medis.
2018,2018, 4128984.[Referensi Silang]
21. Lousse, JC; Van Langendonckt, A.; Defrere, S.; Gonzalez Ramos, R.; Colette, S. Peritoneal endometriosis adalah
penyakit inflamasi.Biosci Perbatasan.2012,E4, 23–40. [Referensi Silang]
22. Gazvani, R.; Templeton, A. Lingkungan peritoneum, sitokin dan angiogenesis dalam patofisiologi endometriosis.
mereproduksi.2002,123, 217–226. [Referensi Silang] [PubMed]
23. Van Langendonckt, A.; Casanas-Roux, F.; Donnez, J. Stres oksidatif dan endometriosis peritoneum. Subur. Steril.
2002,77, 861–870. [Referensi Silang]
24. Lisan, E.; Zaitun, DL; Arici, A. Lingkungan peritoneum pada endometriosis.Bersenandung. mereproduksi. Memperbarui1996, 385–
398. [Referensi Silang] [PubMed]
25. Wu, MH; Shoji, Y.; Chuang, P.; Tsai, S. Endometriosis: Patofisiologi penyakit dan peran prostaglandin. Pakar Rev
Mol Med.2007,9, 1–20. [Referensi Silang] [PubMed]
26. Sugino, N.; Karube-Harada, A.; Taketani, T.; Sakata, A.; Nakamura, Y. Penarikan steroid ovarium merangsang
produksi prostaglandin F2-alpha melalui aktivasi faktor nuklir-kappaB melalui radikal oksigen dalam sel stroma
endometrium manusia: Potensi relevansi dengan menstruasi.J.Reproduksi. Dev.2004,50, 215–225. [Referensi
Silang]
27. Banu, SK; Lee, J.; Speight, VO; Starzinski-Powitz, A.; Arosh, JA Cyclooxygenase-2 mengatur kelangsungan hidup,
migrasi, dan invasi sel endometriotik manusia melalui berbagai mekanisme.Endokrinol2008,149, 1180–1189. [
Referensi Silang]
28. Wu, MH; Wang, CA; Lin, CC; Chen, L.-C.; Chang, W.-C.; Tsai, S.-J. Regulasi berbeda siklooksigenase-2 oleh
interleukin-1 beta pada sel stroma normal dan endometriotik.J.Klin. Endokrinol. Metab.2005,90, 286–295.
[ Referensi Silang]
29. Lagana, AS; Garzon, S.; Harus, M.; Vigano, P.; Waralaba, M.; Ghezzi, F.; Martin, DC Patogenesis
endometriosis: Wawasan biologi molekuler dan sel.Int. J.Mol. Sains.2019,20, 5615.[Referensi Silang]
30. Laird, SM; Tuckerman, EM; gabus, BA; Li, TC Ekspresi faktor nuklir kappa B pada endometrium manusia; berperan dalam
pengendalian produksi faktor penghambat interleukin 6 dan leukemia.mol. Bersenandung. mereproduksi.2000,6, 34–40. [
Referensi Silang]
31. Halaman, M.; Tuckerman, EM; Li, TC; Laird, SM Ekspresi komponen faktor nuklir kappa-B pada endometrium
manusia.J.Reproduksi. imunol.2002,54, 1–13. [Referensi Silang]
32. Raja, AE; Critchley, H.; Kelly, RW Jalur NF-kappaB pada endometrium manusia dan desidua trimester pertama.mol.
Bersenandung. mereproduksi.2001,7, 175–183. [Referensi Silang] [PubMed]
33. GonzAlez Ramos, R.; Van Langendonckt, A.; Defryakembali, S.; Louse, JC; Colette, S.; Devoto, L.; Donnez, J.
Keterlibatan jalur faktor nuklir-kappaB (NF-kappa B) dalam patogenesis endometriosis.
Steril Subur2010,94, 1985–1994. [Referensi Silang] [PubMed]
34. Lousse, JC; Van Langendonckt, A.; gonzAlez Ramos, R.; Defryakembali, S.; Renkin, E.; Donnez, J. Peningkatan
aktivasi faktor nuklir-kappa B (NF-kappa B) pada makrofag peritoneum terisolasi pasien dengan endometriosis.
Subur. Steril.2008,90, 217–220. [Referensi Silang] [PubMed]
35. Agarwal, A.; Gupta, S.; Sikka, S. Peran stres oksidatif pada endometriosis.Saat ini. Pendapat. Kebidanan. Ginekol. 2006,18,
325–332. [Referensi Silang] [PubMed]
Int. J.Mol. Sains.2020,21, 1750
19 dari

36. Zeller, JM; Henig, saya.; Radwanska, E.; Dmowski, WP Peningkatan aktivitas chemiluminescence monosit
manusia dan makrofag peritoneal pada wanita dengan endometriosis.Saya. J.Reproduksi. imunol. Mikrobiol.
1987,13, 78–
82. [Referensi Silang]
37. Portz, DM; Elkins, TE; Putih, R.; Warren, J.; Adadevoh, S.; Randolph, J. Radikal bebas oksigen dan pembentukan adhesi
panggul: Memblokir toksisitas radikal bebas oksigen untuk mencegah pembentukan adhesi pada model endometriosis.
Int. J.Subur.1991,36, 39–42. [Referensi Silang]
38. Wang, Y.; Sharma, RK; Falcone, T.; Goldberg, J.; Agarwal, A. Pentingnya spesies oksigen reaktif dalam cairan
peritoneum wanita dengan endometriosis atau infertilitas idiopatik.Subur. Steril.1997,68, 826–830. [Referensi
Silang]
39. Polak, G.; Koziol-Montewka, M.; Gogacz, M.; Blaszkowska, I.; Kotarski, J. Status antioksidan total cairan peritoneum pada
wanita tidak subur.euro. J.Kebidanan. Ginekol. mereproduksi. biologi.2001,94, 261–263. [Referensi Silang]
40. Wu, MH; Hsiao, KY; Tsai, SJ Endometriosis dan kemungkinan penanda peradangan.Ginekol. Minimal. Ada yang Invasif. 2015,4, 61–
67. [Referensi Silang]
41. Lagana, AS; Salmeri, FM; Ban Frangez, H.; Ghezzi, F.; Vrtacnik-Bokal, E.; Granese, R. Evaluasi makrofag M1 dan M2
pada endometrioma ovarium dari wanita yang terkena endometriosis pada berbagai tahap penyakit.Ginekol.
Endokrinol.2019,30, 1–4. [Referensi Silang]
42. Capobianco, A.; Monno, A.; kapas, L.; Venneri, MA; Biziato, D.; Di Puppo, F.; Ferrari, S.; De Palma, M.; Manfredi,
AA; Rovere-Querini, P. Makrofag Proangiogenik Tie2(+) menyusup ke lesi endometriotik manusia dan murine
dan menentukan pertumbuhannya pada model penyakit tikus.Saya. J.Patol.2011,179, 2651–2659 . [Referensi
Silang] [ PubMed]
43. Lagana, AS; Ghezzi, F.; Vetvicka, V. Endometriosis dan risiko kanker ovarium: Apa yang kita ketahui? Lengkungan. Ginekol.
Kebidanan.2019,301, 1–10. [Referensi Silang]
44. Wu, SAYA; Yang, JH; Chao, KH; Hwang, JL; Yang, YS; Ho, HN Peningkatan ekspresi reseptor penghambat sel pembunuh
pada sel pembunuh alami peritoneum pada wanita penderita endometriosis.Subur. Steril.2000,74, 1187–1191. [
Referensi Silang]
45. Lagana, AS; Triolo, O.; Salmeri, FM; Granese, R.; Palmara, VI; Ban Frangez, H.; Vrtcnik Bokal, E.; Sofo, V. Subset sel T
Pembunuh Alami di endometrium eutopik dan ektopik: Tampilan segar ke sudut yang sibuk. Lengkungan. Ginekol.
Kebidanan.2016,293, 941–949. [Referensi Silang] [PubMed]
46. Ho, HN; Wu, SAYA; Chao, KH; Der Chen, C.; Chen, SU; Yang, YS Peritoneal interleukin-10 meningkat dengan penurunan
limfosit T CD4+ teraktivasi pada wanita dengan endometriosis.Bersenandung. mereproduksi.1997,12, 2528–2533 . [Referensi
Silang] [ PubMed]
47. Nie, M.-F.; Xie, Q.; Wu, Y.-H.; Dia, H.; Zou, L.-J.; Dia, X.-L.; Wu, X.-Q. Serum dan Endometrium Ektopik dari
Wanita dengan Endometriosis Memodulasi Polarisasi Makrofag M1/M2 melalui Jalur Smad2/Smad3.
J. Imun. Res.2018,2018, 14.[Referensi Silang] [PubMed]
48. Kralickova, M.; Vetvicka, V. Aspek imunologis endometriosis: Review.Ann. Terjemahan. medis.2015,3, 153.[
Referensi Silang]
49. Osuga, Y.; Hirota, Y.; Hirata, T.; Takamura, M.; Urata, Y.; Harada, M.; Izumi, G.; Fujii, T.; Koga, Sel K. Th2 dan sel Th17
dalam perkembangan endometriosis—Kemungkinan peran interleukin-4 dan interleukin-17A.
J.Endometri. Nyeri Panggul Dis.2016,8, 136–140. [Referensi Silang]
50. Asante, A.; Taylor, RN Endometriosis: Peran neuroangiogenesis.Ann. Pendeta Fisiol.2011,73, 163–182. [Referensi
Silang]
51. Hanahan, D.; Folkman, J. Pola dan mekanisme yang muncul dari peralihan angiogenik selama tumorigenesis.
Sel1996,86, 353–364. [Referensi Silang]
52. Ahn, SH; Edwards, AK; Singh, SS; Muda, SL; Lessey, BA; Tayade, C. Il-17A berkontribusi terhadap patogenesis
endometriosis tetapi memicu sitokin proinflamasi dan faktor pertumbuhan angiogenik.
J. Imunol.2015,195, 2591–2600 . [Referensi Silang] [PubMed]
53. Gupta, MK; Qin, RY Mekanisme dan regulasi angiogenesis yang diinduksi tumor.Dunia J. Gastroenterol. 2003,9,
1144–1155. [Referensi Silang] [PubMed]
54. Strieter, RM; Polverini, PJ; Kunkel, SL; Arenberg, DA; Burdick, MD; Kasper, J.; Dzuiba, J.; Van Damme, J.; Walz,
A.; Marriott, D.; dkk. Peran fungsional motif ELR dalam angiogenesis yang dimediasi kemokin CXC.
J.Biol. kimia.1995,270, 27348–27357 . [Referensi Silang] [PubMed]
55. Volpert, OV; Fong, T.; Koch, AE; Peterson, JD; Waltenbaugh, C.; Tepper, RI; Bouck, NP Penghambatan angiogenesis
oleh interleukin 4.J.Eks. medis.1998,188, 1039–1046. [Referensi Silang]
Int. J.Mol. Sains.2020,21, 1750
20 dari

56. Torisu, H.; Ono, M.; Kiryu, H.; Kemarahan, M.; Ohmoto, Y.; Nakayama, J.; Nishioka, Y.; Sone, S.; Kuwano, M.
Infiltrasi makrofag berkorelasi dengan stadium tumor dan angiogenesis pada melanoma maligna manusia:
Kemungkinan keterlibatan TNFalpha dan IL-1alpha.Int. J.Kanker2000,85, 182–188. [Referensi Silang]
57. Donnez, J.; Smoes, P.; Gillerot, S.; Casanas-Roux, F.; Nisolle, M. Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) pada endometriosis.
Bersenandung. mereproduksi.1998,3, 1686–1690. [Referensi Silang]
58. Machado, DE; Rodrigues-Baptista, KC; Perini, JA Soares de Moura, ekstrak R. Euterpe oleracea (AçaSaya)adalah pengobatan
terapi farmakologis baru yang menjanjikan untuk endometriosis eksperimental.PLoS SATU2016, 11, e0166059. [
Referensi Silang]
59. Thambisetty, M.; Lovestone, S. Biomarker penyakit Alzheimer berbasis darah: Menantang tetapi dapat dilakukan. biomark.
medis.2010,4, 65–79. [Referensi Silang]
60. Mol, BWJ; Bayram, N.; Lijmer, JG; Wiegerinck, MAHM; Bonger, SAYA; Van der Veen, F.; Bossuyt, P. Kinerja
pengukuran CA-125 dalam mendeteksi endometriosis: Sebuah meta-analisis.Subur. Steril. 1998,70, 1101–
1108. [Referensi Silang]
61. Mihalyi, A.; Gevaert, O.; Kyama, CM; Simsa, P.; Pochet, N.; De Smet, F.; De Moor, B.; Meuleman, C.; Billen, J.; Blanckaert, N.;
dkk. Diagnosis endometriosis non-invasif berdasarkan analisis gabungan enam biomarker plasma.Bersenandung.
mereproduksi.2010,25, 654–664. [Referensi Silang]
62. Agik, A.; Djalali, S.; Wolfler, MM; Halis, G.; Diedrich, K.; Hornung, D. Kombinasi pengukuran CCR1 mRNA, MCP1,
dan CA125 pada darah tepi sebagai tes diagnostik endometriosis.mereproduksi. Sains.2008,15, 906–911.
[Referensi Silang] [PubMed]
63. Vodolazkaia, A.; El-Aalamat, Y.; Popovic, D. Evaluasi panel yang terdiri dari 28 biomarker untuk diagnosis
endometriosis non-invasif.Bersenandung. mereproduksi.2012,27, 2698–2711 . [Referensi Silang] [PubMed]
64. Ozhan, E.; Kokcu, A.; Yanik, K.; Gunaydin, M. Investigasi potensi diagnostik sembilan biomarker berbeda
pada endometriosis.euro. J.Kebidanan. Ginekol.2014,178, 128–133. [Referensi Silang] [PubMed]
65. Mosbah, A.; Nabiel, Y.; Khashaba, E. Interleukin-6, adhesi intraseluler molekul-1, dan kadar glikodelin A
dalam serum dan cairan peritoneum sebagai biomarker endometriosis.Kebidanan. Ginekol.2016,134, 247–
251. [ Referensi Silang] [PubMed]
66. Kocbek, V.; Vouk, K.; Bersinger, NA; Mueller, MD; Lanišnik Rižner, T. Panel Sitokin dan Protein Sekretori
Lainnya sebagai Potensi Biomarker Endometriosis Ovarium.J.Mol. Diagnosis.2015,17, 325–334. [Referensi
Silang]
67. Pretice Crapper, E. Biomarker Klinis untuk Diagnosis Endometriosis Noninvasif. 2016. Tersedia daring:
http://hdl.handle.net/11375/20495(diakses pada 26 Februari 2020).
68. Reis, FM; Luisi, S.; abrAHai, MS; Rocha, SEMUA; ViganHai,P.; Rezende, CP; Florio, P.; Petraglia, F. Nilai diagnostik kadar
aktivin A dan follistatin serum pada wanita dengan endometriosis peritoneum, ovarium, dan infiltrasi dalam.
Bersenandung. mereproduksi.2012,27, 1445–1450. [Referensi Silang]
69. Vigano, P.; Infantino, M.; Lattuada, D.; Lauletta, R.; Ponti, E.; Somigliana, E.; Vignali, M.; DiBlasio, AM Polimorfisme
gen adhesi antar sel molekul-1 (ICAM-1) pada endometriosis.mol. Bersenandung. mereproduksi.2003, 9, 47–52. [
Referensi Silang]
70. Utsman, EER; Hornung, D.; Salem, HT; Kalifa, EA; El-Metwally, TH; Al-Hendy, A. Sitokin serum sebagai biomarker
untuk prediksi endometriosis non-bedah.euro. J.Kebidanan. Ginekol. Rep. biologi.2008,137, 240–246. [Referensi
Silang]
71. Borrelli, GM; abrAHai, MS; Mechsner, S. Dapatkah kemokin digunakan sebagai biomarker untuk endometriosis? Tinjauan sistematis.
Bersenandung. mereproduksi.2014,29, 253–266. [Referensi Silang]
72. Martinez, S.; Garrido, N.; Coperias, JL; Maaf, F.; Desco, J.; Garcia-Velasco, JA; Simon, C.; Pellicer, A. Kadar interleukin-6 serum
meningkat pada wanita dengan endometriosis minimal-ringan.Bersenandung. mereproduksi.2007,22, 836–842. [
Referensi Silang]
73. Socolov, R.; Butureanu, S.; Angioni, S.; Sindilar, A.; Boiculese, VL; Cozma, L.; Socolov, D. Nilai penanda
serologis dalam diagnosis dan prognosis endometriosis: Sebuah studi kasus-kontrol prospektif.
euro. J.Kebidanan. Ginekol. mereproduksi. biologi.2010,154, 215–217. [Referensi Silang] [PubMed]

74. Kalu, E.; Sumar, N.; Giannopoulos, T.; Patel, P.; Croucher, C.; Sheriff, E.; Bansal, A. Profil sitokin dalam serum dan
cairan peritoneum dari wanita infertil dengan dan tanpa endometriosis.J.Kebidanan. Ginekol. Res. 2007,33, 490–
495. [Referensi Silang] [PubMed]
Int. J.Mol. Sains.2020,21, 1750
21 dari

75. Pizza, A.; Salmeri, FM; Ardita, FV; Sofo, V.; Tripepi, M.; Marsico, S. Perilaku kadar sitokin dalam serum dan
cairan peritoneum wanita penderita endometriosis.Ginekol. Kebidanan. Selidiki.2002,54, 82–87. [Referensi
Silang] [ PubMed]
76. Ohata, Y.; Harada, T.; Miyakoda, H.; Taniguchi, F.; Iwabe, T.; Terakawa, N. Kadar interleukin-8 serum
meningkat pada pasien dengan endometrioma ovarium.Subur. Steril.2008,90, 994–999. [Referensi Silang]
77. Darai, E.; Detchev, R.; Hugol, D.; Quang, NT Kadar interleukin (IL) -6, IL-8 dan tumor necrosis factor-alpha dalam serum
dan cairan kista pada wanita dengan endometrioma dan tumor ovarium kistik jinak dan ganas.Bersenandung.
mereproduksi.2003,18, 1681–1685. [Referensi Silang] [PubMed]
78. Xavier, P.; Belo, L.; Beires, J.; Pemberontak, saya.; Martinez-de-Oliveira, J.; Lunet, N.; Barros, H. Kadar VEGF dan TNF-a serum dan
hubungannya dengan protein C-reaktif pada pasien dengan endometriosis.Lengkungan. Ginekol. Kebidanan.2006, 273, 227–231.
[Referensi Silang]
79. Cho, SH; Oh, YJ; Nama, A.; Kim, HY; Taman, JH; Kim, JH; Cho, DJ; Lee, BS Evaluasi Faktor Serum dan
Angiogenik Urin pada Pasien Endometriosis.Saya. J.Reproduksi. imunol.2007,58, 497–504. [Referensi
Silang]
80. Seeber, B.; Sammel, MD; Penggemar, X.; Gerton, GL; Shaunik, A.; Chittams, J.; Barnhart, KT Panel penanda dapat secara
akurat memprediksi endometriosis pada sebagian pasien.Subur. Steril.2008,89, 1073–1081. [Referensi Silang]
81. Steff, SAYA; Gaganya,D.; Halya,M.; Rioux, A.; Hugo, P.; Gosselin, D. Faktor pertumbuhan seperti insulin-1, reseptor
faktor nekrosis tumor-1 terlarut dan angiogenin pada pasien endometriosis.Saya. J.Reproduksi. imunol.2004,51, 166–
173. [ Referensi Silang]
82. Choi, YS; Kim, S.; Oh, YS; Cho, S.; Hoon Kim, S. Peningkatan kadar serum interleukin-32 pada pasien dengan endometriosis:
Sebuah studi cross-sectional.Saya. J.Reproduksi. imunol.2019,82, e13149. [Referensi Silang]
83. Kikuchi, Y.; Ishikawa, N.; Hirata, J.; Imaizumi, E.; Sasa, H.; Nagata, I. Perubahan subset limfosit darah tepi
sebelum dan sesudah operasi pasien endometriosis.Akta Obstet. Ginekol. Pindai.1993,72, 157–161. [
Referensi Silang] [PubMed]
84. Tuten, A.; Kucur, M.; Imamoglu, M.; Kaya, B.; Acikgoz, AS; Yilmaz, N.; Ozturk, Z.; Oncul, M. Copeptin dikaitkan
dengan tingkat keparahan endometriosis.Lengkungan. Ginekol. Kebidanan.2014,290, 75–82. [Referensi Silang]
[PubMed]
85. Carvalho, LF; Samadder, AN; Agarwal, A.; Fernandes, LF; Abrao, MS Biomarker stres oksidatif pada pasien dengan
endometriosis: Tinjauan sistematis.Lengkungan. Ginekol. Kebidanan.2012,286, 1033–1040. [Referensi Silang]
[PubMed]

86. Scutiero, G.; Iannone, P.; Bernardi, G.; Bonaccorsi, G.; Spadaro, S.; Volta, CA; Yunani, P.; Nappi, L. Stres oksidatif dan
endometriosis: Sebuah tinjauan sistematis literatur.Obat Oksidatif. Sel Panjang Umur.2017,2017, 7265238.
[Referensi Silang] [PubMed]
87. Nasiri, N.; Moini, A.; Eftekhari-Yazdi, P.; Karimian, L.; Salman-Yazdi, R.; Arabipoor, A. Patung stres
oksidatif dalam serum dan cairan folikel wanita dengan endometriosis.Sel. J.2017,18, 582–587.
[PubMed]
88. Benar, FF; Erel, O.; Celik, N. Aktivitas serum paraoxonase-1 pada wanita dengan endometriosis dan hubungannya dengan stadium
penyakit.Bersenandung. mereproduksi.2008, 100–104. [Referensi Silang]
89. Jackson, LW; Schisterman, EF; Dey-Rao, R.; Browne, R.; Armstrong, D. Stres oksidatif dan endometriosis. Bersenandung.

mereproduksi.2005,20, 2014–2020. [Referensi Silang]

90. Turkyilmaz, E.; Yildirim, M.; Cendek, BD; Baran, P.; Alisik, M.; Dalgaci, F.; Yavuz, AF Evaluasi penanda stres
oksidatif dan aktivitas antioksidan intra-ekstraseluler pada pasien dengan endometriosis.
euro. J.Kebidanan. Ginekol. mereproduksi. biologi.2016,199, 164–168. [Referensi Silang]

91. Prieto, L.; Quesada, JF; Cambero, O.; Pacheco, A.; Pellicer, A.; Kodeceo, R.; Garcia-Velasco, JA Analisis cairan folikular
dan penanda serum stres oksidatif pada wanita dengan infertilitas terkait endometriosis. Subur. Steril.2012,98, 126–
130. [Referensi Silang]
92. Andrisani, A.; Dona, G.; Brunati, AM; Jelas, G.; Armanini, D.; Ragazzi, E.; Ambrosini, G.; Bordin, L. Peningkatan
glutationilasi terkait oksidasi dan aktivitas karbonat anhidrase pada endometriosis.mereproduksi. Bioma. On line
2014,28, 773–779. [ Referensi Silang]
93. Gurgan, T.; Bukulmez, O.; Yarali, H.; Tanir, M.; Akyildiz, S. Kadar IGF I dan II serum dan cairan peritoneum dan protein
pengikat pertumbuhan seperti insulin-3 pada endometriosis.J.Reproduksi. medis.1999,44, 450–454. [Referensi Silang] [
PubMed]
94. Steff, SAYA; Gagne, D.; Halaman, M.; Hugo, P.; Gosselin, D. Konsentrasi molekul adhesi antar sel terlarut-1 dalam
sampel serum dari pasien dengan endometriosis yang dikumpulkan selama fase luteal dari siklus
menstruasi.Bersenandung. mereproduksi.2004,19, 172–178. [Referensi Silang] [PubMed]
Int. J.Mol. Sains.2020,21, 1750
22 dari

95. Philippoussis, F.; Gagne, D.; Hugo, P.; Gosselin, D. Konsentrasi alpha-fetoprotein, faktor pertumbuhan seperti insulin yang
mengikat protein-3, c-erbB-2, dan faktor pertumbuhan epidermal dalam serum pasien dengan endometriosis.
J.Soc. Ginekol. Selidiki.2004,11, 175–181. [Referensi Silang] [PubMed]
96. Garcia-Galiano, D.; Navarro, VM; Gaytan, F.; Tena-Sempere, M. Memperluas peran NUCB2/nesfatin-1
dalam regulasi neuroendokrin.J.Mol. Endokrinol.2010,45, 281–290. [Referensi Silang]
97. Sengul, O.; Dilbaz, B.; Halici, Z.; Ferah, saya.; Cadirci, E.; Yilmaz, F. Penurunan kadar serum nesfatin-1 pada endometriosis.
euro. J.Kebidanan. Ginekol. mereproduksi. biologi.2014,177, 34–37. [Referensi Silang]
98. Tokmak, A.; Ugur, M.; Lidah, E.; Var, T.; Moraloglu, O.; Ozaksit, G. Nilai urokortin dan CA-125 dalam
diagnosis endometrioma.Lengkungan. Ginekol. Kebidanan.2011,283, 1075–1079. [Referensi Silang]
99. Chmaj-Wierzchowska, K.; Kampioni, M.; Wilczak, M.; Sajdak, S.; Opala, T. Penanda baru dalam diagnosis
endometrioma: Urokortin, ghrelin dan leptin atau leukosit, fibrinogen, dan CA-125?Taiwan. J.Kebidanan. Ginekol.
2015,54, 126–130. [ Referensi Silang]
100. Florio, P.; Reis, FM; Torres, PB; Calonaci, F.; Memberi tip.; Bocchi, C.; Linton, EA; Petraglia, F. Kadar urokortin plasma
dalam diagnosis endometriosis ovarium.Kebidanan. Ginekol.2007,110, 594–600. [Referensi Silang]
101. Muhammad, ML; El Behery, MM; Mansour, SAE-A. Studi perbandingan antara VEGF-A dan CA-125 dalam diagnosis
dan tindak lanjut endometriosis stadium lanjut setelah operasi laparoskopi konservatif. Lengkungan. Ginekol.
Kebidanan.2013,287, 77–82. [Referensi Silang]
102. Bourlev, V.; Iljasova, N.; Adamyan, L.; Larsson, A.; Olovsson, M. Tanda-tanda berkurangnya aktivitas angiogenik setelah
operasi pengangkatan endometriosis yang menginfiltrasi dalam.Subur. Steril.2010,94, 52–57. [Referensi Silang]
103. Szubert, M.; Suzin, J.; Duechler, M.; Szuławska, A.; Czyz, M.; Kowalczyk-Amico, K. Evaluasi penanda angiogenik dan
inflamasi terpilih pada endometriosis sebelum dan sesudah pengobatan danazol. mereproduksi. Subur. Dev.
2014,26, 414–420. [Referensi Silang] [PubMed]
104. Chen, L.; Penggemar, R.; Huang, X.; Xu, H.; Zhang, X. Penurunan kadar faktor turunan epitel pigmen serum pada wanita
dengan endometriosis.mereproduksi. Sains.2012,19, 64–69. [Referensi Silang]
105. Ozhan, E.; Kokcu, A.; Yanik, K.; Gunaydin, M. Investigasi potensi diagnostik sembilan biomarker berbeda pada
endometriosis.euro. J.Kebidanan. Ginekol. mereproduksi. biologi.2014,178, 128–133. [Referensi Silang] [PubMed]
106. Gajbhiye, R.; Sonawani, A.; Khan, S.; Suryawanshi, A.; Kadam, S.; Berkutil, N.; Raut, V.; Khole, V. Identifikasi dan validasi
penanda serum baru untuk diagnosis dini endometriosis.Bersenandung. mereproduksi.2012,27, 408–417. [Referensi
Silang] [PubMed]
107. Yi, Y.-C.; Wang, S.-C.; Chao, C.-C.; Su, C.-L.; Lee, Y.-L.; Chen, L.-Y. Evaluasi kadar autoantibodi serum dalam
diagnosis endometrioma ovarium.J.Klin. laboratorium anal.2010,24, 357–362. [Referensi Silang] [PubMed]
108. Nabeta, M.; Abe, Y.; Kagawa, L.; Haraguchi, R.; Kito, K.; Ueda, N.; Sugita, A.; Yokoyama, M.; Kusanagi, Y.; Ito, M.
Identifikasi autoantibodi anti-α-enolase sebagai penanda serum baru untuk endometriosis. Proteom. Klinik.
Aplikasi.2009,3, 1201–1210. [Referensi Silang]
109. Inagaki, J.; Matsuura, E.; Kaihara, K.; Kobayashi, K.; Yasuda, T.; Nomizu, M.; Sugiura-Ogasawara, M.; Katano, K.;
Aoki, K. IgG antilaminin-1 autoantibodi dan keguguran berulang.Saya. J.Reproduksi. imunol. 2001,45, 232–238. [
Referensi Silang]
110. Inagaki, J.; Sugiura-Ogasawara, M.; Nomizu, M.; Nakatsuka, M.; Ikuta, K.; Suzuki, N.; Kaihara, K.; Kobayashi, K.;
Yasuda, T.; Shoenfeld, Y.; dkk. Hubungan autoantibodi IgG anti-laminin-1 dengan endometriosis pada pasien
infertil.Bersenandung. mereproduksi.2003,18, 544–549. [Referensi Silang]
111. Mathur, S.; Garza, DE; Smith, LF Autoantigen endometrium menimbulkan respons imunoglobulin (Ig) G, IgA, dan IgM
pada endometriosis.Subur. Steril.1990,54, 56–63. [Referensi Silang]
112. Odukoya, OA; ladang gandum, N.; Weetman, AP; Cooke, ID Prevalensi antibodi imunoglobulin G endometrium pada
pasien endometriosis.Bersenandung. mereproduksi.1995,10, 1214–1219. [Referensi Silang]
113. Panjang, X.; Jinag, P.; Zhou, L.; Zhang, W. Evaluasi biomarker serum baru dan perbedaan proteomik endometriosis
dan adenomiosis menggunakan MALDI-TOF – MS.Lengkungan. Obstetri Ginekol.2013,288, 201–205. [Referensi Silang] [
PubMed]
114. Wolfler, MM; Schwamborn, C.; Otten, D.; Hornung, D.; Liu, H.; Rath, W. Spektrometri massa dan profil pola serum untuk
menganalisis risiko individu untuk endometriosis: Wawasan yang menjanjikan?Subur. Steril.2009, 91, 2331–2337 . [
Referensi Silang]
115. Zheng, N.; Panci, C.; Liu, W. Biomarker serum baru untuk mendeteksi endometriosis menggunakan spektrometri
massa desorpsi/ionisasi laser berbantuan matriks.J.Int. medis. Res.2011,39, 1184–1192. [Referensi Silang] [
PubMed]
Int. J.Mol. Sains.2020,21, 1750
23 dari

116. Wang, L.; Zheng, W.; Mu, L.; Zhang, S.-Z. Mengidentifikasi biomarker endometriosis menggunakan sidik jari
protein serum dan jaringan saraf tiruan.Int. J.Ginekol. Kebidanan.2008,101, 253–258. [Referensi Silang]
117. Jing, J.; Qiao, Y.; Suginami, H.; Taniguchi, F.; Shi, H.; Wang, S. Dua biomarker serum baru untuk endometriosis
disaring dengan spektrometri massa desorpsi/ionisasi laser yang ditingkatkan permukaannya dan perubahannya
setelah pengangkatan endometriosis secara laparoskopi.Subur. Steril.2008,92, 1221–1227. [Referensi Silang]
118. Malin, E.; Bodil, R.; Gunnar, E.; Bodil, O. AXIN1 dalam Plasma atau Serum Merupakan Biomarker Baru yang Potensial
untuk Endometriosis.Int. J.Mol. Sains.2019,20, 189.[Referensi Silang]
119. Signoril, PG; Baldi, A. Bukti pendukung potensi biomarker endometriosis terdeteksi dalam darah tepi.
Ringkasan Data.2015,5, 971–974. [Referensi Silang]
120. Signoril, PG; Baldi, A. Serum Biomarker Endometriosis.J. Fisiol Sel.2014,229, 1731–1735. [Referensi Silang]
121. Dutta, M.; Joshi, M.; Srivastava, S.; Lodh, saya.; Chakravarty, B.; Chaudhury, K. Pendekatan metabonomi sebagai
sarana untuk mengidentifikasi biomarker potensial untuk diagnosis dini endometriosis.mol. biosis.2012,8, 3281–3287
. [ Referensi Silang]
122. Vouk, K.; Hevir, N.; Ribic-Pucelj, M.; Haarpaintner, G.; Scherb, H.; Osredkar, J.; Moller, G.; Prehn, C.; Lanisnik Rizner, T.;
Adamski, J. Penemuan fosfatidilkolin dan sfingomielin sebagai biomarker endometriosis ovarium.Bersenandung.
mereproduksi.2012,27, 2955–2965 . [Referensi Silang]
123. Zakharia, R.; Schmid, S.; Radpour, R.; Buerki, N.; Kipas angin, AX-C.; Hahn, S.; Holzgreve, W.; Zhong, XY Sirkulasi
DNA bebas sel sebagai biomarker potensial untuk endometriosis minimal dan ringan. mereproduksi. Bioma. On
line2009,18, 407–411. [Referensi Silang]
124. Pengakuan Iman, J.; Maggrah, A.; Biasanya, B.; Harbottle, A. Penghapusan DNA mitokondria secara akurat
mendeteksi endometriosis pada wanita usia subur yang bergejala.biomark. medis.2019,13, 291–306. [Referensi
Silang] [PubMed]
125. Bartel, DP MicroRNAs: Genomik, biogenesis, mekanisme, dan fungsi.Sel2004,116, 281–297. [Referensi Silang]
126. Weber, JA; Baxter, DH; Zhang, S.; Huang, DY; Huang, KH; Lee, MJ; Gala, DJ; Wang, K. Spektrum microRNA dalam 12
cairan tubuh.Klinik. kimia.2010,56, 1733–1741. [Referensi Silang] [PubMed]
127. Ohlsson Teague, EMC; Cetak, CG; Hull, ML Peran microRNA dalam endometriosis dan kondisi reproduksi terkait.
Bersenandung. mereproduksi. Memperbarui2009,16, 142–165. [Referensi Silang] [PubMed]
128. Zhao, M.; Tang, Q.; Wu, W.; Xia, Y.; Chen, D.; Wang, X. miR-20a berkontribusi terhadap endometriosis dengan mengatur ekspresi
NTN4.mol. biologi. Reputasi.2014,41, 5793–5797 . [Referensi Silang]
129. Wang, WT; Zhao, YN; Han, BW; Hong, SJ; Chen, YQ MengedarkanMicroRNAsIdentifiedinaAnalisis Ekspresi MicroRNA
Serum Seluruh Genom sebagai Biomarker Noninvasif untuk Endometriosis.J.Klin. Endokrinol. Metab. 2013,98, 281–289. [
Referensi Silang]
130. Kozomara, A.; Birgaoanu, M.; Griffiths-Jones, S. miRBase: Dari urutan microRNA hingga berfungsi. Asam
Nukleat Res.2019,47, D155–D162. [Referensi Silang]
131. Rekker, K.; Saare, M.; Bertengger, SAYA; Kaart, T.; SHairitsa, D.; Karro, H.; SHairitsa, A.; SimHain, C.; Salamet, A.; Peters, M. Mikro-
RNA keluarga miR-200 yang bersirkulasi telah mengubah kadar plasma pada pasien dengan endometriosis dan bervariasi sesuai
waktu pengambilan darah.Subur. Steril.2015,104, 938–946. [Referensi Silang]
132. Nisenblat, V.; Hiu, DJ; Wang, Z.; Evans, SF; Healey, M.; Ohlsson Teague, EMC; Cetak, CG; Robertson, SA; Hull,
ML Plasma miRNA menunjukkan potensi terbatas sebagai alat diagnostik untuk endometriosis.
Klinik. Endokrinol. Metab.2019,104, 1999–2022. [Referensi Silang]
133. Vanhie, A.; Peterse, DOD; Becker, A.; Cuellar, A.; Fassbender, A.; Meuleman, C.; Mestdagh, P.; D'Hooghe, T. Plasma miRNAs sebagai
biomarker untuk endometriosis.Bersenandung. mereproduksi.2019,34, 1650–1660. [Referensi Silang]
134. Jia, SZ; Yang, Y.; Lang, J.; Matahari, P.; Leng, J. Plasma miR-17–5p, miR-20a dan miR-22 mengalami penurunan regulasi pada wanita dengan
endometriosis.Bersenandung. mereproduksi.2013,28, 322–330. [Referensi Silang] [PubMed]
135. Suryawanshi, S.; Vlad, SAYA; Lin, HM; Mantia-Smaldone, G.; Laskey, R.; Lee, M.; Lin, Y.; Donnellan, N.; Klein-Patel,
M.; Lee, T.; dkk. MicroRNA plasma sebagai biomarker baru untuk endometriosis dan kanker ovarium terkait
endometriosis.Klinik. Res Kanker.2013,19, 1213–1224. [Referensi Silang] [PubMed]
136. Cosar, E.; Mamillapalli, R.; Ersoy, GS; Cho, S.; Seifer, B.; Taylor, HS MikroRNA serum sebagai penanda diagnostik
endometriosis: Analisis berbasis array yang komprehensif.Subur. Steril.2016,106, 402–409. [Referensi Silang] [
PubMed]
137. Zhang, X.-Y.; Zheng, L.-W.; Li, C.-J.; Xu, Y.; Zhou, X.; Fu, L.-I.; Li, D.-D.; Matahari, L.-T.; Zhang, D.; Cui, M.-H.; dkk. Ekspresi
RNA Nonkode Panjang yang Tidak Terregulasi pada Endometriosis.Kritik. Pendeta Eukariota. Eksp.2019, 29, 113–121. [
Referensi Silang]
Int. J.Mol. Sains.2020,21, 1750
24 dari

138. Wang, W.-T.; Matahari, Y.-M.; Huang, W.; Dia b.; Zhao, Y.-N.; Chen, Y.-Q. Analisis RNA non-coding panjang genom
mengidentifikasi LncRNA yang bersirkulasi sebagai biomarker diagnostik non-invasif baru untuk penyakit ginekologi.
Sains. Reputasi.2016,6, 23343.[Referensi Silang]
139. Qiu, J.; Zhang, X.; Ding, Y.; Hua, K. 1856 mengedarkan RNA-TC0101441 nonkode panjang eksosom sebagai biomarker non-

invasif untuk memprediksi tingkat keparahan dan kekambuhan endometriosis.J.Minim. Ginekol Invasif.2019,26, S170–S171.
[Referensi Silang]
140. Gueye, NA; Stanhiser, J.; Valentine, L.; Kotlyar, A.; orang baik, L.; Falcone, T. Biomarker untuk Endometriosis dalam air
liur, urin, dan cairan peritoneum.biomark. endometritis.2017, 141–163. [Referensi Silang]
141. Kuessel, C.; Jaeger-Lamsky, A.; Pateisky, P.; Rossberg, N.; Schulz, A.; Schmitz, AAP; Staudigl, C.; Wenzl, R.
Cytokeratin-19 sebagai biomarker dalam urin dan serum untuk diagnosis endometriosis—Sebuah studi
prospektif.Ginekol. Endokrinol.2014,30, 38–41. [Referensi Silang]
142. Hawkins, SM; Creighton, CJ; Han, DY; Zariff, A.; Anderson, ML; Gunaratne, PH; Matzuk, MM MikroRNA fungsional
yang terlibat dalam endometriosis.Molek Endokrinol.2011,25, 821–832. [Referensi Silang]
143. Becker, CM; Louis, G.; Exarhopoulos, A.; Mechsner, S.; Ebert, IKLAN; Zurakowski, D.; Moses, MA Matriks
metaloproteinase meningkat dalam urin pasien dengan endometriosis.Subur. Steril.2010,94, 2343–2346 . [
Referensi Silang] [PubMed]
144. Tokushige, N.; Markham, R.; Crossett, B.; Ahn, SB; Nelaturi, VL; Khan, A.; Fraser, IS Penemuan biomarker
baru dalam urin pada wanita dengan endometriosis.Subur. Steril.2011,95, 46–49. [Referensi Silang]
145. El-Kasti, MM; Wright, C.; Ya, HKS; Roseman, F.; Kessler, BM; Becker, CM Profil peptida urin mengidentifikasi panel
biomarker yang diduga untuk mendiagnosis dan menentukan stadium endometriosis.Subur. Steril.2011,95, 1261–1266.
[Referensi Silang] [PubMed]
146. Cho, S.; Choi, YS; Yim, SY; Yang, Hai; Jeon, KAMU; Lee, KE; Kim, HY; Seo, SK; Lee, BS Protein pengikat vitamin D urin
meningkat pada pasien dengan endometriosis.Bersenandung. mereproduksi.2012,27, 515–522. [Referensi Silang] [
PubMed]
147. Potlog-Nahari, C.; Stratton, P.; Winkel, C.; Widra, E.; Sinai, N.; Connors, S.; Nieman, LK Faktor pertumbuhan endotel
vaskular urin-A bukanlah penanda yang berguna untuk endometriosis.Subur. Steril.2004,81, 1507–1512. [Referensi
Silang] [PubMed]
148. Chen, X.; Liu, H.; Matahari, W.; Guo, Z.; Lang, J. Peningkatan kadar histone urin 4 pada wanita dengan
endometriosis ovarium diungkapkan oleh penemuan dan pemantauan reaksi paralel proteomik.J.Proteom.2019,
204, 103398.[Referensi Silang]
149. Gmyrek, GB; Sozanski, R.; Jerzak, M.; Chrobak, A.; Wickiewicz, D.; Skupnik, A.; Sierazka, U.; Keberuntungan, W.; Gabrys, M.;
Chelmonska-Syta, A. Evaluasi kadar protein kemotaktik monosit-1 dalam darah tepi wanita infertil dengan
endometriosis.euro. J.Kebidanan. Ginekol. mereproduksi. biologi.2005,122, 199–205. [Referensi Silang]
150. Gungor, T.; Kanat-Pektas, M.; Karayalcin, R.; Mollamahmutoglu, L. Cairan peritoneum dan konsentrasi leptin serum pada
wanita dengan infertilitas primer.Lengkungan. Ginekol. Kebidanan.2009,279, 361–364. [Referensi Silang]
151. Huang, H.; Hong, H.; Tan, Y.; Sheng, J. Matrix metalloproteinase 2 dikaitkan dengan perubahan hormon steroid
dalam serum dan cairan peritoneum pasien dengan endometriosis.Subur. Steril.2004,81, 1235–1239. [Referensi
Silang]
152. Morin, M.; Bellehumeur, C.; Terriault, MJ; Metz, C.; Maheux, R.; Akoum, A. Peningkatan kadar faktor
penghambat migrasi makrofag dalam darah tepi wanita dengan endometriosis.Subur. Steril.2005,83, 865–872.
[Referensi Silang]

©2020 oleh penulis. Pemegang Lisensi MDPI, Basel, Swiss. Artikel ini adalah artikel akses
terbuka yang didistribusikan di bawah syarat dan ketentuan lisensi Creative Commons
Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).