JURNAL READING

“Endometriosis and cancer: a systematic review and meta-analysis”

Disusun oleh:
Fenty Dwi Edvianti Iswar G4A020100
Rizky Handayani G4A020115

Pembimbing:
dr. Sutrisno, Sp.OG

SMF ILMU KEBIDANAN DAN KANDUNGAN

RSUD PROF. DR. MARGONO SOEKARJO
JURUSAN KEDOKTERAN UMUM
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
PURWOKERTO
2022

HALAMAN PENGESAHAN

Telah dipresentasikan dan disetujui journal reading dengan judul:

“Endometriosis and cancer: a systematic review and meta-analysis”

Diajukan untuk memenuhi salah satu syarat mengikuti ujian

Bagian Obstetri dan Ginekologi Program Profesi Dokter Universitas Jenderal Soedirman
di RSUD Margono Soekarjo

Disusun Oleh :

Fenty Dwi Edvianti Iswar G4A020100

Rizky Handayani G4A020115

Purwokerto , Juli 2022

Mengetahui,
Dokter Pembimbing,

dr. Sutrisno, Sp.OG

 ABSTRAK

LATAR BELAKANG: Endometriosis adalah kondisi ginekologi inflamasi kronis yang

mempengaruhi 190 juta wanita di seluruh dunia. Penelitian telah melaporkan adanya
peningkatan risiko kanker di antara pasien dengan endometriosis. Namun, penelitian
sebelumnya justru menampilkan isu-isu metodologis yang menghambat interpretasi yang
valid dan kuat.
TUJUAN DAN ALASAN: Peneliti melakukan studi meta-analisis untuk menyelidiki
hubungan antara endometriosis dan risiko kanker dan menganalisis hasilnya dengan
karakteristik metodologis. Peneliti juga membahas implikasi skrining kanker pada pasien dan
tantangan manajemen yang dihadapi oleh klinisi.
METODE PENCARIAN: Peneliti menggunakan database PubMed dan Embase untuk
penelitian yang memenuhi syarat dari awal hingga 24 Oktober 2019. Kami menyertakan studi
kohort dan case-control yang memeriksa hubungan antara endometriosis dan risiko kanker;
studi cross-sectional dan laporan kasus dieksklusikan. Publikasi harus menyajikan perkiraan
risiko/tingkat/peluang dengan 95% CI. Efek acak meta-analisis digunakan untuk
memperkirakan ringkasan risiko relatif (Summary relative Risk/SRR) dan CI. Heterogenitas
lintas studi dinilai dengan uji Q dan statistik I2, dan bias publikasi menggunakan uji Egger
dan Begg. Risiko bias dan kualitas studi yang disertakan dinilai menggunakan risiko bias
dalam tools studi intervensi non-acak (ROBINS-I).
HASIL: Sebanyak empat puluh sembilan studi case-control dan kohort berbasis populasi
dimasukkan. Dua puluh enam studi dinilai memiliki risiko bias 'serius'/'kritis', dan 23 sisanya
'rendah'/'sedang'. Analisis spesifik kanker menunjukkan hubungan positif antara
endometriosis dan risiko kanker ovarium (SRR 1,93, 95% CI = 1,68-2,22; n = 24 studi) yang
mana paling kuat untuk clear cell (SRR 3,44, 95% CI = 2,82-4,42 ; n = 5 studi) dan
endometrioid (SRR 2,33, 95% CI = 1,82-2,98; n = 5 studi) histotipe (Pheterogenitas < 0,0001),
meskipun dengan bukti signifikan dari kedua heterogenitas di seluruh studi dan bias publikasi
(Egger dan Begg nilai P < 0,01). Hubungan kuat diamati antara endometriosis dan kanker
tiroid (SRR = 1,39, 95% CI = 1,24-1,57; n = 5 studi), hubungan yang sangat kecil dengan
kanker payudara (SRR = 1,04, 95% CI = 1,00-1,09 ; n = 20 studi) dan tidak ada hubungan
dengan kanker kolorektal (SRR 1,00, 95% CI = 0,87-1,16; n = 5 studi). Hubungan dengan
kanker endometrium tidak signifikan secara statistik (SRR = 1,23, 95% CI = 0,97-1,57; n =
17 studi) secara keseluruhan dan sepenuhnya nol ketika dibatasi untuk studi kohort prospektif
(SRR = 0,99, 95% CI = 0,72- 1,37; n = 5 studi). Hubungan dengan melanoma kulit juga tidak
signifikan (SRR = 1,17, 95% CI = 0,97-1,41; n = 7 studi) tetapi meningkat dalam magnitude
dan signifikan secara statistik ketika dibatasi pada studi dengan risiko bias rendah/sedang
(SRR = 1,71, 95% CI = 1,24-2,36, n = 2 studi). Temuan yang paling kuat baik dalam hal
signifikansi statistik dan besarnya efek adalah hubungan terbalik dengan kanker serviks (SRR
= 0,68, 95% CI = 0,56-0,82; n = 4 studi); namun, hasil ini memiliki potensi tinggi untuk
mencerminkan akses lebih tinggi dalam deteksi displasia pada wanita dengan diagnosis
endometriosis dan dengan demikian kemungkinan besar bukan merupakan penyebab.
Beberapa jenis kanker tambahan dieksplorasi berdasarkan <4 studi.
IMPLIKASI LEBIH LUAS: Endometriosis dikaitkan dengan risiko ovarium dan tiroid
yang lebih tinggi dan minimal (hanya 4% risiko lebih besar) dengan kanker payudara dan
dengan risiko kanker serviks yang lebih rendah. Namun, meta-analisis ini menegaskan
bahwa: mayoritas studi memiliki risiko bias yang parah/kritis; terdapat heterogenitas yang
berdampak di seluruh penelitian dan untuk kanker ovarium, terdapat bias publikasi;
kemudian, adanya inferensi kausal membutuhkan temporalitas, yang dalam banyak penelitian
tidak dipertimbangkan. Kami membahas implikasi dari asosiasi potensial ini dari perspektif
pasien dengan endometriosis, klinisi yang terlibat dalam perawatan pasien tersebut dan
ilmuwan yang menyelidiki risiko kesehatan jangka panjang mereka.
Kata kunci: endometriosis / kanker / epidemiologi / metodologi / bias / endometrioma / studi
kohort / studi case-control
 I. ISI JURNAL
“ENDOMETRIOSIS DAN KANKER: TINJAUAN SISTEMATIS DAN META-
ANALISIS”
Marina Kvaskoff, Yahya Mahamat-Saleh , Leslie V Farland , Nina Shigesi, Kathryn L
Terry, Holly R Harris , Horace Romawi , Christian M Becker, Sawsan As-Sanie , Krina T
Zondervan , Andrew W. Horne , Stacey A Missmer

LATAR BELAKANG
Endometriosis adalah proses penyakit inflamasi yang ditandai dengan lesi
jaringan mirip endometrium di luar rahim, biasanya pada peritoneum panggul dan
ovarium (Johnson et al., 2011). Subtipe endometriosis yang informatif secara klinis
belum ditetapkan, meskipun presentasi makro meliputi lesi peritoneum superfisial,
kista di ovarium (endometrioma), endometriosis dalam dan lesi ekstra panggul
( Zondervan et al. , 2020 ). Sayangnya, sedikit yang diketahui tentang etiologi
penyakit ini, dan pilihan pengobatan jangka panjang tidak efektif bagi banyak wanita.
Kondisi ini dapat hadir dengan gejala yang melemahkan (dismenore, nyeri panggul
asiklik, disuria, diskezia, kelelahan kronis) yang memiliki dampak buruk yang cukup
besar pada kualitas hidup (Nnoaham et al., 2011), termasuk peningkatan risiko
infertilitas (Prescott et al. , 2016). Endometriosis diperkirakan mempengaruhi 10%
wanita usia reproduksi (Shafrir et al., 2018; Ghiasi et al., 2020), setara dengan 190
juta wanita di seluruh dunia (Zondervan et al., 2020), dan dikaitkan dengan masalah
kesehatan yang substansial. biaya perawatan (Simoens et al.
Meskipun tidak ganas dan tidak ditandai dengan pertumbuhan lesi yang tidak
terkontrol, endometriosis memiliki ciri yang mirip dengan kanker, seperti
perkembangan fokus lokal dan jauh, resistensi terhadap apoptosis dan invasi jaringan
lain dengan kerusakan selanjutnya pada organ target ( Kvaskoff et al. , 2015 ). ). Ini
juga menghasilkan lingkungan inflamasi lokal dan sistemik kronis ( Zondervan et al. ,
2018 ) dan telah dikaitkan dengan beberapa faktor risiko yang juga terkait dengan
risiko beberapa jenis kanker ( Shafrir et al. , 2018 ). Pengamatan ini menimbulkan
pertanyaan apakah wanita dengan endometriosis berada pada risiko kanker yang lebih
tinggi — topik yang telah lama diminati dalam literatur (Missmer, 2009 ), khususnya
dalam satu dekade terakhir. Memang, endometriosis telah dilaporkan terkait dengan
risiko yang lebih tinggi dari beberapa jenis kanker dalam penelitian populasi
( Kvaskoff et al. , 2015 ). Baru-baru ini, sekuensing gen telah menunjukkan bahwa
sekitar 20% dari endometriosis ovarium dan lesi endometriosis dalam memiliki
mutasi pemicu kanker somatik ( Anglesio et al. , 2015 , 2017 ), meskipun mutasi
tersebut juga diamati pada proporsi yang tinggi pada endometrium eutopik dari wanita
sehat. ( Lac et al. , 2019a ).
Mengukur risiko kanker pada wanita dengan endometriosis sangat penting
karena beberapa alasan. Bidang ini memiliki implikasi kesehatan masyarakat yang
penting bagi wanita dalam hal skrining dan pencegahan kanker, dan bagi dokter
dalam hal manajemen jangka panjang wanita dengan endometriosis ( Lippman et al. ,
2018 ). Mengingat pengetahuan yang terbatas saat ini tentang endometriosis, memiliki
jawaban yang jelas tentang hubungannya dengan kanker, yang diselidiki dan
dipahami lebih dalam, akan membantu meningkatkan pemahaman kita tentang
patofisiologi endometriosis. Mempertimbangkan karakteristik pasien mikro dan
makro juga akan membantu mengidentifikasi subkelompok biologis dan prognostik
penyakit yang informatif yang pada akhirnya akan memajukan pengembangan
pengobatan endometriosis.
Beberapa penelitian melaporkan risiko kanker yang lebih tinggi di antara
wanita dengan endometriosis. Dua meta-analisis awal diterbitkan tentang hubungan
antara endometriosis dan kanker ovarium. Meninjau studi yang diterbitkan pada 1990-
2012, Kim et al.  (2014) memperkirakan ringkasan risiko relatif (SRR) 1,27 (95% CI
= 1,21-1,32), berdasarkan 21 studi kasus-kontrol atau kohort, dan 1,80 (95% CI =
1,28-2,53) berdasarkan lima studi termasuk wanita dengan endometriosis
saja. Wang dkk. (2016) kemudian melaporkan rasio odds ringkasan (OR) 1,42 (95%
CI = 1,28-1,57), berdasarkan 12 studi kasus-kontrol yang diterbitkan antara 1995 dan
2016. Setelah itu, meta-analisis melaporkan hubungan antara endometriosis dan
ovarium , kanker endometrium dan serviks (Li dkk.  , 2019 ) dan antara endometriosis
dan keganasan ekstra-ovarium ( Gandini et al. , 2019 ), berdasarkan 25 penelitian
yang diterbitkan selama 1997–2017, dan berdasarkan 32 penelitian yang diterbitkan
masing-masing pada 1989–2018. Li dkk.  (2019) merangkum risiko relatif (RR) 1,96
(95% CI = 1,69-2,29) untuk hubungan antara endometriosis dan kanker ovarium,
hubungan sederhana (RR = 1,18, 95% CI = 0,88-1,58) dan tidak signifikan secara
statistik dengan kanker endometrium, dan hubungan terbalik dengan kanker
serviks. Sedangkan Gandini dkk. (2019)juga melaporkan hubungan terbalik dengan
kanker serviks, endometriosis secara positif terkait dengan kanker endometrium
dalam meta-analisis mereka, dengan SRR 1,38 (CI = 1,10-1,74). Mereka juga
melaporkan risiko kanker tiroid yang lebih tinggi pada wanita dengan endometriosis,
tetapi tidak ada hubungan yang jelas dengan kanker payudara atau melanoma kulit.
Namun, meta-analisis sebelumnya tidak mengeksplorasi dan
memperhitungkan dampak karakteristik metodologis di antara studi yang disertakan
(misalnya temporalitas, pengambilan sampel populasi, pengganggu, bias publikasi),
yang penting untuk dipertimbangkan karena risiko tinggi seleksi dan bias diagnostik
di antara studi yang diterbitkan hingga saat ini ( Kvaskoff et al. , 2015 ). Poin penting
lainnya untuk meningkatkan pemahaman kita dan mengidentifikasi kelompok berisiko
tinggi adalah eksplorasi heterogenitas penyakit, yang terus dibatasi dalam penelitian
sebelumnya dan perlu ditangani—baik dalam hal subtipe kanker dan subtipe
endometriosis.
Dalam penelitian ini, kami melakukan tinjauan sistematis dan meta-analisis
dari penelitian yang diterbitkan tentang hubungan antara endometriosis dan risiko
kanker, dan menganalisis hasil dengan subtipe endometriosis dan kanker dan sesuai
dengan karakteristik metodologi penelitian. Selain itu, kami membahas keandalan
 bukti dalam pertimbangan metodologis yang penting ini. Kami juga membahas
implikasi dari temuan dan menawarkan rekomendasi praktis dan pragmatis kepada
dokter untuk manajemen jangka panjang wanita dengan endometriosis berkaitan
dengan risiko kanker mereka.

METODE
Strategi pencarian kriteria inklusi
Tinjauan sistematis ini telah terdaftar di PROSPERO pada Juni 2019 dan diterima untuk
dimasukkan pada Januari 2020 (Nomor Induk Pendaftaran CRD42020139497). Kami
mencari database PubMed dan Embase untuk studi yang memenuhi syarat dari awal hingga
24 Oktober 2019. Istilah pencarian dan algoritme yang kami gunakan dirinci dalam data
tambahan . Kami mengikuti kriteria standar untuk melaporkan meta-analisis studi
observasional ( Stroup et al. , 2000 ). Kami juga mencari daftar referensi dari publikasi yang
dipilih untuk mengambil studi tambahan yang tidak diidentifikasi melalui pencarian
elektronik.
Pilihan studi
Kami memasukkan studi kohort dan kasus-kontrol yang meneliti hubungan antara
endometriosis dan risiko kanker, secara keseluruhan dan/atau oleh kanker atau subtipe
endometriosis. Studi cross-sectional dan laporan kasus atau seri dikeluarkan. Perkiraan risiko
(RR, rasio bahaya (HR), rasio insiden standar (SIR) atau OR) harus dilaporkan dengan 95%
CI dalam publikasi. Diagram alir pemilihan studi disajikan pada Gambar 1 . Semua studi
yang diidentifikasi diimpor ke Manajer Referensi untuk penyaringan. Dua reviewer (MK dan
YM-S.) melakukan skrining secara terpisah dengan meninjau judul, abstrak dan kata kunci
untuk relevansi dengan endometriosis dan kanker. Teks lengkap dari artikel yang dipilih
kemudian diambil untuk menilai kelayakannya. Setiap perbedaan diselesaikan dengan diskusi
 Gambar 1. Diagram pemilihan studi untuk tinjauan sistematis dan meta-analisis
endometriosis dan risiko kanker (Kvaskoff et al., 2020)

Ekstraksi data
Kami mengekstrak data berikut dari setiap penelitian: nama belakang penulis
pertama, tahun publikasi, negara tempat penelitian dilakukan, desain penelitian dan
jenis populasi (sampel berbasis populasi atau dipilih), periode penelitian, ukuran
sampel (jumlah kasus endometriosis dan kanker). , jumlah kontrol (jika ada), dan
populasi sumber), kepastian endometriosis dan kasus kanker, kemampuan untuk
mengevaluasi temporalitas asosiasi (yaitu kemampuan penelitian untuk memastikan
bahwa endometriosis terjadi sebelum kanker dalam analisis yang bervariasi waktu dan
tidak didiagnosis bersamaan), perkiraan risiko dan 95% CI (termasuk menurut
subkelompok bila tersedia) dan variabel yang disesuaikan dalam analisis. Data
diekstraksi dengan YM-S. dan ekstraksi diperiksa keakuratannya oleh MK Setiap
perbedaan diselesaikan dengan diskusi.

Penilaian kualitas dan risiko bias

Kami menilai kualitas studi yang disertakan dan potensi risiko biasnya
menggunakan alat risiko bias dalam studi intervensi non-acak (ROBINS-I).Sterne et
al., 2016). Alat ini mencakup tujuh domain: bias karena perancu; bias dalam
pemilihan peserta penelitian; bias dalam pengukuran eksposur; bias karena kesalahan
klasifikasi paparan selama masa tindak lanjut; bias karena data yang hilang; bias
 dalam pengukuran hasil; dan bias dalam pemilihan hasil yang dilaporkan. Dalam
pendekatan ini, sebuah penelitian dianggap berisiko rendah bias jika telah dinilai
'rendah' di semua domain; risiko bias rendah hingga sedang jika telah dinilai sebagai
'mungkin berisiko' untuk satu domain; risiko bias yang serius jika dinilai sebagai
'risiko tinggi' untuk lebih dari satu domain dan risiko bias kritis jika dinilai sebagai
'risiko kritis' dalam setidaknya satu domain. Jika informasi hilang dalam setidaknya
dua domain, penelitian ini diklasifikasikan sebagai 'tidak memiliki
informasi'. Evaluasi dilakukan oleh dua reviewer secara independen (YM-S. dan
MK).
Sintesis data dan meta-analisis
Kami menghitung SRR dan 95% CI untuk hubungan antara endometriosis dan
risiko kanker. Rata-rata logaritma natural dari RR diestimasi dan RR dari setiap studi
dibobot dengan menggunakan bobot efek acak ( DerSimonian dan Laird,
1986 ). Ketika penelitian melaporkan hasil hanya secara terpisah untuk subkelompok
tertentu (misalnya kanker ovarium tipe I dan tipe II ( Merritt et al. , 2013 ; Ruiz et al. ,
2016 ), untuk kanker usus besar dan rektum ( Melin et al. , 2006 ; Saavalainen et al. . ,
2018a ), kanker usus kecil dan besar ( Melin et al. , 2006 ).; Saavalainen et al., 2018a)
or by endometriosis case ascertainment (self-report or medical records/registries)
(Chang et al., 2014; Poole et al., 2017)), we combined the results using the Hamling
procedure to obtain an overall estimate to be used in the meta-analysis (Hamling et
al., 2008). Heterogeneity between studies was quantitatively assessed by the Q test
and I2 statistics (Higgins and Thompson, 2002). Bila memungkinkan, analisis
subkelompok dilakukan untuk menyelidiki sumber potensial heterogenitas, termasuk
karakteristik penelitian seperti jenis populasi (misalnya terbatas pada wanita dengan
infertilitas), desain penelitian (studi kohort versus kasus-kontrol), lokasi geografis,
definisi kepastian kasus endometriosis. (laporan diri versus rekam medis/registrasi),
jenis kanker histologis, jenis endometriosis makro-fenotipik (yaitu endometrioma,
endometriosis dalam, endometriosis peritoneum superfisial) dan persyaratan
temporalitas (ya versus tidak). Perbedaan antar-subkelompok dalam perkiraan
ringkasan diperiksa menggunakan analisis meta-regresi. Untuk semua analisis,
dampak ukuran sampel penelitian diperhitungkan dalam pemodelan statistik dan
diwakili oleh lebar 95% CI.
Beberapa penelitian, yang analisis primernya tidak memperhitungkan
temporalitas, mengulangi analisis mereka setelah mengesampingkan kasus
endometriosis yang terjadi dalam 12 bulan setelah diagnosis kanker, dan dengan
demikian dalam analisis sensitivitas, kami menganggap penelitian ini memenuhi
kriteria temporalitas. Dalam analisis sensitivitas tambahan, kami juga mengeksplorasi
perbedaan potensial dengan kualitas penelitian per ROBINS-I risiko alat bias: 'rendah'
atau 'sedang' versus 'serius' atau 'kritis'.
Studi efek, seperti bias publikasi, dinilai secara visual dengan memeriksa plot
corong untuk asimetri, dan dengan Egger (Egger et al., 1997) dan tes Begg (Begg dan
Mazumdar, 1994). Analisis sensitivitas tidak termasuk satu studi pada satu waktu
dilakukan untuk mengklarifikasi apakah hasil didorong oleh satu studi besar atau studi
 dengan hasil yang ekstrim. Perangkat lunak Stata versi 16 (Stata Corp, College
Station, TX, USA) digunakan untuk semua analisis statistik.
HASIL
Pilihan studi
Studi efek, seperti bias publikasi, dinilai secara visual dengan memeriksa plot corong untuk
asimetri, dan dengan Egger (Egger et al., 1997) dan tes Begg (Begg dan Mazumdar, 1994).
Analisis sensitivitas tidak termasuk satu studi pada satu waktu dilakukan untuk
mengklarifikasi apakah hasil didorong oleh satu studi besar atau studi dengan hasil yang
ekstrim. Perangkat lunak Stata versi 16 (Stata Corp, College Station, TX, USA) digunakan
untuk semua analisis statistik.
Kualitas bukti
Berdasarkan alat ROBINS-I kami mengidentifikasi 11 studi dengan risiko bias yang, 12
dengan risiko bias sedang, 20 dengan risiko bias serius dan 6 dengan risiko bias kritis.
Kanker secara keseluruhan
Total lima studi kohort dimasukkan yang mengukur hubungan antara endometriosis dan
risiko secara keseluruhan. Variasi berdasarkan lokasi geografis terbukti (Amerika Utara (n =
1 studi): RR = 0,90, 95% CI = 0,77-1,05; Eropa (n = 3 studi): SRR = 1,03, 95% CI = 0,97-
1,11; Asia ( n = 1 studi): HR = 1,80, 95% CI = 1,37-2,36), meskipun jumlah studi dari setiap
benua sangat kecil dan uji heterogenitas antar benua tidak signifikan secara statistik ( P
heterogenitas = 0,20). Ada saran heterogenitas oleh ROBINS-I risiko bias (rendah atau
sedang: SRR = 1,45, 95% CI = 0,98-2,13, I 2, 2007; SRR adalah 1,07 (95% CI = 0,98-1,16),
menunjukkan hubungan positif yang sangat kecil dan tidak signifikan secara statistik.
Namun, terdapat heterogenitas yang substansial di antara penelitian (I2 = 88%, P= 86%, P =
0,008; serius atau kritis: SRR = 0,99, 95% CI = 0,96-1,02,I2 = 37%, P = 0.21; Feterogenitas =
0,08), tetapi interpretasi diperumit oleh heterogenitas tinggi dalam kelompok rendah/sedang,
sedangkan studi pada kelompok serius/kritis tampaknya bias seragam terhadap nol. Tidak ada
indikasi heterogenitas di seluruh desain penelitian (kohort prospektif versus retrospektif,
Feterogenitas = 0,33) atau penilaian endometriosis (dilaporkan sendiri versus
catatan/registrasi medis, Feterogenitas = 0,33), atau bias publikasi, dengan uji Egger (P = 0,29
) atau dengan uji Begg (P = 0.22).

Kanker ovarium
Meta-analisis mencakup 24 studi yang berhubungan antara endometriosis dan kanker
ovarium (I2 = 0%, P = 0 ,53); beberapa lokasi: SRR = 1,44, 95% CI = 1,31–1,59, I 2 = 0%, P
= 0,83; P heterogenitas = 0,09). SRR adalah 1,93 (95% CI = 1,68-2,22) tetapi ada
heterogenitas yang tinggi di antara penelitian (I2 = 78%, P < 0,0001). Ada tingkat
heterogenitas yang tinggi dalam kategori desain penelitian (studi kasus-kontrol: SRR = 1.49,
95% CI = 1.35–1.63, I2 = 0%, P = 0.62; kohort retrospektif: SRR = 2.03, 95% CI = 1,69–2,45,
I2 = 77%, P < 0,0001; kohort prospektif: SRR = 2,83, 95% CI = 1,32–6,07, I2 = 94%, P < 
0,0001) dan juga di antara studi dalam desain kohort (Fheterogenitas = 0,17 untuk studi
kasus-kontrol versus studi kohort). Lokasi geografis juga berkontribusi terhadap
heterogenitas antar dan dalam benua (Amerika Utara: SRR = 2.14, 95% CI = 1.38–3.32, I2 =
74%, P = 0.004; Eropa: SRR = 1.81, 95% CI = 1.55–2.10 , I2 = 75%, P < 0.0001; Asia: SRR 
= 4.22, 95% CI = 1.70–10.46, I2 = 69%, P = 0.04; Australia: SRR = 1.99, 95% CI = 1.02–
3.88)

Gambar 2. Hubungan antara endometriosis dan risiko kanker ovarium di antara 24 penelitian
yang diterbitkan hingga 2019 (Kvaskoff et al., 2019)
Kanker payudara
Sebanyak 20 studi dimasukkan dalam analisis hubungan antara endometriosis dan kanker
payudara, menghasilkan SRR yang sangat kecil dan signifikan secara statistik sebesar 1,04
(95% CI = 1,00–1,09) (Gambar Tambahan. S4A , Tabel II ), meskipun tanpa bukti bias
publikasi (Uji Egger : = 0,72; data tidak ditampilkan). Analisis pengaruh menunjukkan tidak
ada pengaruh besar dari satu studi yang disertakan pada perkiraan global (P = 0.53; Begg’s
test: P = 0.81). Kami mendeteksi tingkat heterogenitas sedang di antara studi (I2 = 59%, P = 
0,001), tetapi besarnya perbedaan kecil ketika dikelompokkan berdasarkan desain studi,
lokasi geografis (walaupun studi dari Asia adalah outlier (SRR = 1.41, 95% CI = 1.14-1.75, I2
= 0%, P = 0.54)), kepastian kasus endometriosis atau risiko bias ROBINS-I (Tabel II). SRR
untuk kanker payudara juga serupa di antara penelitian yang hanya memasukkan populasi
wanita dengan infertilitas (SRR = 1.02, 95% CI = 0.97–1.07, I2 = 0%, Gambar Tambahan.
S4B ).

Kanker endometrium
Berdasarkan 17 penelitian, hubungan antara endometriosis dan kanker endometrium
menghasilkan SRR yang tidak signifikan secara statistik sebesar 1,23 (95% CI = 0,97-1,57),
dengan tingkat heterogenitas yang tinggi di antara penelitian (I2 = 81%, P < 0,0001).
Heterogenitas ini tidak dijelaskan oleh kohort (SRR = 1,25, 95% CI = 0,96-1,62, I 2 = 79%, P
<0,0001) versus desain studi kasus-kontrol (SRR = 1,29, 95% CI = 0,65-2,54, I 2 = 85%, P <
0,0001; P heterogenitas = 0,89—walaupun heterogenitas dalam desain tinggi Kami memang
mengamati bahwa hubungan tersebut secara konsisten nol di antara studi kohort yang secara ketat
membutuhkan temporalitas (yaitu endometriosis harus didiagnosis sebelum diagnosis kanker
endometrium) dan prospeknya adalah tidak ada lagi heterogenitas (n = 5 studi, SRR = 0,99, 95%
CI = 0,72-1,37, I 2 = 0%,P = 0,51).

Gambar 3. Evaluasi hubungan antara endometriosis dan risiko kanker endometrium di antara
17 penelitian yang diterbitkan hingga 2019; delapan yang tidak memerlukan temporalitas
dalam analisis dan sembilan yang melakukannya (yaitu diagnosis endometriosis harus
mendahului diagnosis kanker endometrium, tidak didiagnosis secara bersamaan) (Kvaskoff et
al., 2020)

Kanker kulit
Sebanyak tujuh penelitian dimasukkan dalam analisis untuk melanoma kulit, di mana
ringkasan hubungan dengan endometriosis adalah SRR sederhana yang tidak signifikan =
1,17 (95% CI = 0,97-1,41 dan tidak ada bukti bias publikasi yang ditemukan (uji Egger dan
Begg: P  = 0,88). Ada tingkat sedang heterogenitas antara studi ( I  2 = 51%, P  = 0,05). Ada
tingkat heterogenitas yang sedikit lebih tinggi ketika membandingkan studi yang dilakukan di
Eropa (SRR = 1,21, 95% CI = 0,99-1,48, I  2 = 69%, P  = 0,04) versus Amerika Utara (SRR =
1,07, 95% CI = 0,57– 2,01,  I  2 = 57%, P  = 0,09). Namun, di sini sekali lagi, heterogenitas
tampaknya dikaitkan dengan risiko bias ROBINS-I (rendah atau sedang: SRR = 1,71, 95% CI
= 1,24-2,36, I2 = 0%, P  = 0,59; serius atau kritis: SRR = 1,08, 95% CI = 0,87-1,26, I  2 =
32%, P  = 0,21), dengan hubungan yang signifikan secara statistik diamati di antara studi
dengan bias rendah/sedang. Uji heterogenitas yang membandingkan hubungan endometriosis
dengan melanoma antara dua kategori risiko bias memiliki signifikansi statistik batas
( P  heterogenitas = 0,07). Hanya satu penelitian yang memberikan perkiraan berdasarkan
karakteristik tumor dan melaporkan tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik
menurut subtipe melanoma atau situs tubuh tumor primer
Kanker tiroid
Analisis hubungan antara endometriosis dan kanker tiroid mencakup lima penelitian (Brinton
et al., 2005a,b; Melin et al., 2007; Braganza et al., 2014; Guenego et al., 2018),
menghasilkan Single Subject Research (SSR) 1,39 (95% CI = 1,24-1,57) (Gbr. 4, Tabel III).
Ini merupakan asosiasi kanker positif yang paling kuat, tanpa bukti heterogenitas (I 2 = 0%, P
= 0,69) atau bias publikasi (Egger’s test: P = 0,69; Begg’s test: P = 0,49), dan sebagian besar
studi yang mempertimbangkan temporalitas ( n = 4 studi).

Kanker kolorektal
Berdasarkan lima penelitian (Olson et al., 2002; Brinton et al., 2005a; Melin et al., 2006;
Kok et al., 2015; Saavalainen et al., 2018a), analisis kami menghasilkan SRR 1,00 (95% CI =
0,87-1,16) untuk hubungan antara endometriosis dan risiko kanker kolorektal, tanpa bukti
bias publikasi (Egger’s test: P = 0,49; Begg’s test: P = 0,21) dan heterogenitas rendah di
antara penelitian (I2 = 40%, P = 0,16). Namun, asosiasi tersebut bernilai positif (SRR 2,29)
dan data statistik borderline signifikan, meskipun dengan CI lebar (95% CI = 1,00-5.26)
ketika analisis dibatasi untuk studi dengan risiko bias rendah atau sedang.
Kanker serviks
Empat penelitian dimasukkan dalam analisis endometriosis dan hubungannya dengan kanker
serviks (Borgfeldt dan Andolf, 2004; Melin et al., 2007; Saavalainen et al., 2018b; Saraswat
et al., 2018), yang menghasilkan statistik SRR yang kuat dan signifikan 0,68 (95% CI = 0,56-
0,82) (Gbr. 5). Kami mendeteksi tidak ada heterogenitas di antara penelitian (I 2 = 0%, P 0,76)
atau bias publikasi (Egger’s test: P 0,37; Begg’s test: P 0,50). Sebagai catatan, semua
penelitian dilakukan di negara-negara Eropa dan semua definisi kasus endometriosis
dipastikan berdasarkan laporan mandiri.
Jenis kanker lainnya
Risiko beberapa jenis kanker lainnya dinilai keterkaitannya dengan endometriosis, akan tetapi
berdasarkan tiga atau beberapa penelitian: kanker yang penyebarannya secara limfatik dan
hematopoietik (SRR = 1,09, 95% CI = 1,00-1,19; I2 = 86%, P = 0,007; n = 2 studi (Melin et
al., 2007; Saavalainen et al., 2018a)); limfoma non-Hodgkin (SRR = 1,18, 95% CI = 1,00-
1,41; I2 = 41%, P = 0,18; n = 3 studi (Olson et al., 2002; Melin et al., 2006; Saavalainen et
al., 2018a) ); leukemia (SRR = 1,07, 95% CI 0,88– 1,31; I 2 = 14%, P = 0,28; n 2 studi (Melin
et al., 2006; Saavalainen et al., 2018a)); kanker paru (SRR = 0,94, 95% CI = 0,84-1,04; I 2 =
0%, P = 0,64; n = 3 studi (Olson et al., 2002; Melin et al., 2006; Saavalainen et al., 2018a));
kanker gaster (SRR = 0,97, 95% CI = 0,81– 1,18; I 2 = 0%, P = 0,52; n = 2 studi (Melin et al.,
2007; Saavalainen et al., 2018a)); kanker liver (SRR = 1,05, 95% CI = 0,77-1,44; I 2 = 0%, P
= 0,34; n = 2 studi (Melin et al., 2006; Saavalainen et al., 2018a); kanker pankreas (SRR =
0,96, 95% CI = 0,61-1,50; I2 = 86%. P = 0,008; n = 2 studi (Melin et al., 2007; Saavalainen et
al., 2018a)); kanker kandung kemih (SRR = 0,99, 95% CI = 0,83-1,18; I 2 = 0%, P = 0,60; n =
2 studi (Olson et al., 2002; Saavalainen et al., 2018b)); kanker kandung kemih (SRR = 0,94,
95% CI = 0,76-1,14; I2 = 0%, P = 0,84; n = 2 studi (Melin et al., 2007; Saavalainen et al.,
2018b)); kanker buccal (SRR = 0,83, 95% CI = 0,45-1,55; I2 = 86%, P = 0,007; n = 2 studi
(Melin et al., 2007; Saavalainen et al., 2018b)); kanker otak (SRR = 1,18, 95% CI = 1,02-
1,36; I2 = 49%, P = 0,16; n = 2 studi (Melin et al., 2007; Saavalainen et al., 2018a); dan
kanker ginjal (SRR = 1,20, 95% CI = 0,93-1,55; I 2 = 66%, P = 0,09; n = 2 studi (Melin et al.,
2007; Saavalainen et al., 2018a)) (Tabel Tambahan SII).
Diskusi
Meta-analisis ini meninjau 49 studi kohort atau case control tentang endometriosis
dan risiko kanker yang diterbitkan hingga Oktober 2019. Sementara penelitian
sebelumnya berfokus terutama pada kanker ginekologi (kanker ovarium: n = 24 studi;
kanker payudara: n = 20 studi; kanker endometrium: n = 17 studi), investigasi situs
kanker lain saat ini cukup terbatas (n = 2-7 studi). Studi yang disertakan dalam meta
 analisis ini bervariasi menurut jenis populasi dan sumber kelompok yang tidak
terpapar, yang mana sebagian besar menjadi subjek pada bias; berdasarkan tool
ROBINS-I, hanya 23/49 studi yang memiliki risiko bias rendah/sedang, sedangkan
26/49 studi memiliki risiko bias yang serius atau kritis. Analisis sensitivitas yang
dikelompokkan berdasarkan populasi sampel dan karakteristik desain studi
menghasilkan beberapa hal yang berbeda berkaitan dengan perkiraan efek besaran
SRR; Namun, mengingat hanya sejumlah kecil makalah yang berkontribusi pada
sebagian besar analisis subkelompok, kekuatan untuk mendeteksi heterogenitas yang
signifikan secara statistik di antara kategori tersebut sering rendah.
1. Hubungan antara endometriosis dan kanker
Dalam meta-analisis ini, kami mengkonfirmasi bahwa endometriosis dikaitkan
dengan risiko kanker ovarium 1,9 kali lipat lebih besar dibandingkan dengan wanita tanpa
endometriosis, dengan besaran dan konsistensi risiko yang lebih tinggi untuk jenis
histopatologi kanker ovarium clear cell (3,4 kali lipat) dan endometrioid (2,3 kali lipat).
Sayangnya, heterogenitas pada penelitian tinggi dan bias publikasi terbukti didapatkan.
Risiko yang berpotensi terjadi didorong oleh mereka yang memiliki endometrioma,
meskipun pengecualian risiko untuk makro-fenotipe endometriosis lainnya tidak dapat
ditentukan.
Endometriosis juga dikaitkan dengan risiko kanker payudara yang sangat kecil (4%)
tetapi signifikan secara statistik. Meskipun berasal dari literatur yang jauh lebih kecil (n =
5 studi), endometriosis dikaitkan dengan risiko kanker tiroid 39% lebih besar dengan
sedikit heterogenitas yang diidentifikasi di antara penelitian. Hubungan dengan kanker
endometrium, meskipun dilaporkan secara statistik positif signifikan dalam meta-analisis
sebelumnya, dalam analisis ini terbilang sangat lemah dan secara statistik tidak terkait
signifikan dengan endometriosis ketika temporalitas yang ketat ditujukan untuk
mengurangi risiko tinggi bias diagnostik. Hubungan paling kuat yang diamati adalah
kejadian kanker serviks lower risk yang sangat signifikan untuk wanita dengan
endometriosis sebesar 32% dibandingkan dengan mereka yang tidak.
a. Kanker ovarium.
Meta-analisis ini menghitung risiko kanker ovarium 93% lebih besar di antara
wanita dengan endometriosis dibandingkan dengan mereka yang tidak, dimana
nilainya lebih tinggi daripada yang dihasilkan dalam dua meta-analisis sebelumnya
(Kim et al., 2014: SRRs = 1,27-1,80; Wang et al., 2016: OR = 1,42) (Kim et al.,
2014; Wang et al., 2016), tetapi serupa dengan hasil penelitian milik Li et al. (2019:
SRR = 1,96). Namun, dibandingkan dengan metaanalisis ini, penelitian-penelitian
sebelumnya mempertimbangkan beberapa sampel penelitian dua kali (di mana kami
membatasi publikasi terbaru dari populasi penelitian yang sama), termasuk studi
cross-sectional, dan / atau dianggap sebagai studi tunggal beberapa kali ketika
memasukkan perkiraan risiko yang disajikan untuk beberapa subkelompok. Sebagai
catatan, analisis berdasarkan lokasi geografis menunjukkan peningkatan risiko kanker
ovarium 4 kali lipat pada wanita dengan endometriosis di Asia. Namun, hasil ini
kemungkinan didorong oleh prevalensi kanker ovarium tipe clear cel yang diketahui
lebih tinggi pada wanita Asia (Coburn et al., 2017; Lee et al., 2019), yang sayangnya
tidak dapat diverifikasi dalam penelitian ini sebagai perkiraan histotipe kanker
ovarium yang tidak tersedia dalam studi Asia.
Sangat penting untuk menerjemahkan hasil analisis ini kepada wanita dengan
endometriosis, dimana dokter yang memberikan perawatan, ilmuwan yang
mempertimbangkan studi di masa depan dan mungkin menjadi peringatan bagi editor
jurnal adalah bahwa terdapat bukti kuat terkait bias publikasi. Hal ini menunjukkan
sugesti berlebihan dari besarnya hubungan antara endometriosis dan kanker ovarium.
Hal ini mungkin didorong oleh keyakinan reviewers dan editor bahwa setiap
penelitian yang tidak menunjukkan hubungan positif mungkin tidak benar, tetapi
mungkin juga mencerminkan bahwa karena kanker ovarium sangat jarang, ukuran
sampel kohort yang sangat besar atau multi-size case control diperlukan untuk
menghasilkan kekuatan dalam mengukur signifikansi statistik yang terlalu sering
menjadi fokus (Farland et al., 2016b; Greenland et al., 2016; Rothman, 2016;
Wasserstein dan Lazar, 2016; Amrhein et al., 2019). Bias publikasi merupakan
ancaman bagi penelitian endometriosis dan jenis kanker lainnya di masa depan juga
jika asumsi tentang hubungan kanker dengan endometriosis telah berkaitan sangat
erat, seperti yang mungkin terjadi pada kanker ovarium.
Analisis ini juga mendeteksi tingkat heterogenitas yang tinggi di antara
penelitian yang sebagian besar didorong oleh histotipe kanker ovarium, dimana secara
tidak langsung memperkuat bahwa risiko kanker ovarium lebih tinggi pada wanita
dengan endometriosis yaitu terbatas pada clear sel dan histotipe endometrioid, dan
penelitian di masa depan harus fokus pada histotipe ini daripada kanker ovarium
secara keseluruhan. Meskipun kami tidak menemukan bukti bias publikasi dalam
analisis berdasarkan histotipe kanker ovarium, penting untuk diperhatikan bahwa tes
tersebut cenderung kurang berimplikasi besar di antara sejumlah kecil publikasi yang
menyertakan histotipe ini; kami dengan demikian tidak dapat mengesampingkan bias
publikasi dan hubunganya juga dengan subkelompok.
Beberapa peneliti telah mengemukakan bahwa endometrioma makro-fenotip
subtipe endometriosis adalah jalur utama transformasi menjadi neoplastik (Lac et al.,
2019a,b). Namun, hanya terdapat empat penelitian yang mengukur risiko kanker
ovarium spesifik endometrioma, yang semua studi terersebut kurang kuat.
Selanjutnya, perkiraan munculnya endometrioma terlepas dari prekursor terjadinya
makro-fenotipe endometriosis lainnya (yaitu peritoneal superfisial atau endometriosis
profunda); tidak ada penelitian yang mampu membatasi estimasi risiko terjadinya
endometrioma secara eksklusif. Peritoneum superfisial dan endometriosis profunda
juga terkait dengan lingkungan peritoneum, (misalnya hiper-inflamasi) (Zondervan et
al., 2020) dapat mengalami transformasi ganas dan perlu dipertimbangkan mengingat
banyak kanker ovarium terjadi berasal dari non-ovarium (Vaughan et al. al., 2011).
Penting untuk diperhatikan pula karena endometrioma lebih mungkin divisualisasikan
pada pencitraan diagnostik daripada subtipe endometriosis lainnya (Dunselman et al.,
 2014), bias diagnostik khusus untuk endometrioma kemungkinan berhubungan, yang
selanjutnya dapat membiaskan hasil penelitian. Dengan demikian, endometriosis lebih
mungkin untuk diidentifikasi dan ovarium divisualisasikan pada wanita dengan
kanker ovarium dibandingkan mereka yang tidak (semakin memperkuat pentingnya
pertimbangan temporalitas). Bias diagnostik ini secara kritis perlu dieksplorasi dalam
penelitian masa depan untuk menentukan apakah terdapat hubungan antara
endometriosis dan kanker ovarium terbatas pada subtipe endometriosis tertentu.
Beberapa ahli patologi berpendapat bahwa endometrioma harus dianggap
sebagai lesi pra-kanker. Endometrioma dan kanker ovarium memiliki perubahan
molekuler dan mutasi somatik yang sama (Ruderman dan Pavone, 2017). Namun,
prevalensi mutasi pemicu kanker pada lesi endometriosis yang direkomendasikan
studi sebelumnya identik dengan endometrioma (Anglesio et al., 2017), dan karena
endometriosis profunda tidak terkait dengan kanker ovarium (Saavalainen et al.,
2018b), peneliti mengharapkan prevalensi yang lebih tinggi secara signifikan dari
mutasi ini pada endometrioma untuk menghubungkan teori kausalitas. Lebih lanjut,
harus dipertimbangkan bahwa mutasi pemicu kanker juga diamati pada proporsi yang
tinggi pada endometrium eutopik dari wanita sehat (Lac et al., 2019a). Penelitian
lebih terarah yang berfokus pada subtipe makro-fenotip endometriosis dan
pembatasan histotipe kanker ovarium dengan bukti adanya hubungan dengan
endometriosis diperlukan. Terdapat kemungkinan bahwa semua fenotipe
endometriosis timbul atau terkatalisasi dari perubahan lokal dan sistemik yang
meningkatkan risiko clear sel atau kanker ovarium endometrioid, tetapi endometrioma
memiliki jalur transformasi neoplastik tambahan yang unik (Yland et al., 2019)
dengan risiko kejadian tertertinggi.
b. Kanker endometrium.
Dalam penelitian ini, hubungan dengan kanker endometrium sangat bervariasi
dalam analisis sensitivitas, dimana heterogenitas antar studi yang tinggi dan bukti
dampak terhadap pertimbangan metodologis ditemukan di antara studi. Sementara
perkiraan menyeluruh menunjukkan bahwa risiko kanker endometrium 23% lebih
besar pada wanita dengan endometriosis, hubungan tersebut tidak signifikan secara
statistik namun sejalan dengan yang dilaporkan dalam metaanalisis baru-baru ini
(17% (Li et al., 2019)), tetapi tidak di tempat lain. Yaitu besarnya hubungan lebih
tinggi dan signifikan secara statistik (38% (Gandini et al., 2019)). Salah satu sumber
heterogenitas antar metaanalisis mungkin disebabkan pendekatan yang berbeda untuk
kriteria inklusi/eksklusi tanpa penyesuaian untuk penunjang potensial. BMI secara
khusus merupakan faktor risiko yang diketahui untuk endometriosis (risiko lebih
tinggi bagi orang dengan ukuran tubuh ramping) (Shafrir et al., 2018) dan kanker
endometrium (risiko lebih tinggi bagi orang dengan ukuran tubuh kelebihan berat
badan atau obesitas) (Renehan et al., 2008) dan perlu dipertimbangkan untuk
menghasilkan estimasi risiko yang sesuai.
Lebih jelas lagi, dalam meta-analisis ini, hubungan tersebut tetap memiliki
besaran yang sama dan memiliki signifikansi secara statistik terbatas ketika
berpedoman pada studi retrospektif. Namun, asosiasi positif tidak ditemukan
 seluruhnya dalam analisis subkelompok lebih lanjut; terdapat penurunan 10-25%
dalam estimasi SRR ketika mempertimbangkan temporalitas dengan hati-hati, yaitu
endometriosis harus di diagnosis sebelum diagnosis kanker endometrium dilakukan
untuk memunculkan risiko atau kesimpulan sebab terjadinya. Perbedaan-perbedaan
ini menunjukkan bahwa, untuk menemukan endometriosis pada saat diagnosis kanker
endometrium selama hidup seorang wanita, peningkatan deteksi dalam evaluasi
kanker endometrium (dibandingkan dengan wanita yang tidak menjalani evaluasi
untuk kanker endometrium) dapat mendorong adanya hubungan positif. Akan tetapi,
hasil yang bertentangan dapat pula menjadi perihal yang menarik untuk di teliti di
masa depan baik berkaitan dengan endometriosis dan fisiologi kanker endometrium.

c. Kanker serviks
Analisis ini menunjukkan bahwa risiko kanker serviks 32% lebih rendah pada
wanita dengan endometriosis, yaitu konsisten dengan temuan dari meta-analisis
sebelumnya (33% (Li et al., 2019) dan 22% (Gandini et al., 2019)) . Namun,
hubungan antara endometriosis dan kanker serviks membutuhkan interpretasi yang
cermat karena terdapat mekanisme sosiologis yang jelas. Wanita yang mencapai
diagnosis endometriosis, menurut definisi, memiliki akses yang lebih baik daripada
wanita biasanya ke perawatan kesehatan (Shafrir et al., 2018) dan lebih mungkin
dibandingkan wanita tanpa endometriosis untuk sering mengunjungi dokter
kandungan. Oleh karena itu mereka juga lebih mungkin untuk menerima skrining
rutin, deteksi dan pengobatan untuk hiperplasia serviks. Oleh karena itu, hipotesis
peneloyian ini bahwa hubungan terbalik kemungkinan besar tidak mencerminkan
suatu kausalitas, tetapi menyiratkan bias diagnostik dan pengobatan. Hal ini
menunjukkan pentingnya mempertimbangkan dampak dari sistem perawatan
kesehatan dan akses perawatan ketika menilai hubungan antara endometriosis dan
kanker. Namun, terdapat jalur lain yang harus menjadi target penelitian di masa depan
termasuk jika wanita dengan endometriosis memiliki prevalensi infeksi human
papillomavirus (HPV) lebih rendah yang berpotensi akibat dampak negatif
dispareunia dan nyeri panggul kronis pada hubungan seksual, atau jika ditemukan
yaitu perubahan fisiologi serviks atau vagina atau lingkungan lokal yang dapat
melindungi dari transformasi neoplastik distal

d. Kanker lainnya.
Hasil analisis ini menunjukkan bahwa endometriosis dikaitkan dengan kanker
payudara pada tingkat yang sangat rendah (risiko 4% lebih tinggi dibandingkan
dengan wanita tanpa endometriosis). Perkiraan ini konsisten dengan yang dilaporkan
oleh Gandini et al. (2019). Namun, sebagian besar faktor risiko kanker payudara
memiliki hubungan subtipe yang jelas dengan pola fisiologis yang muncul, oleh
karena itu kanker payudara secara definitif tidak dapat diobati sebagai suatu kesatuan
yang sederhana (Glynn et al., 2019; Mavaddat et al., 2019; Vallve´-Juanico et al.,
2019). Sayangnya, hanya satu penelitian yang melaporkan hubungan subtipe kanker
payudara dengan endometriosis oleh Farland et al., (2017) yaitu dilaporkan risiko
90% kasus lebih tinggi dari tumor ER+/PR- pada wanita dengan endometriosis, tetapi
 tidak ada hubungan dengan subtipe tumor lainnya. Pada studi di masa depan, sejalan
dengan bukti yang muncul untuk kanker ovarium, perlu untuk di identifikasi variasi
risiko oleh subtipe kanker payudara. Selanjutnya, studi ini menemukan risiko kanker
tiroid 39% lebih tinggi pada wanita dengan endometriosis dibandingkan dengan
wanita tanpa endometriosis. Hubungan dengan endometriosis mungkin merupakan
contoh lain dari bias diagnostik, seperti di Amerika Serikat, telah terjadi peningkatan
besar dalam diagnosis kanker tiroid stadium awal yang mencerminkan diagnosis
berlebihan di antara mereka yang memiliki akses tinggi pada perawatan kesehatan
(Jegerlehner et al., 2017 ).
Berkaitan dengan melanoma kulit, meskipun perkiraan risiko mendekati
signifikansi statistik, hasil menunjukkan tidak ada hubungan antara endometriosis dan
risiko kanker ini, konsisten dengan penelitian Gandini et al. (2019). Namun, pada
jenis kanker lainnya, besarnya SRR dan signifikansi statistik jauh lebih tinggi ketika
meta-analisis dibatasi untuk studi dengan risiko bias rendah/sedang. Hal ini
menunjukkan bahwa, dibandingkan dengan kanker lain yang dieksplorasi, bias
mungkin lebih kuat menutupi hubungan yang sebenarnya antara endometriosis dan
melanoma kulit, yang mana dapat dilakukan studi lanjutan berkualitas tinggi di masa
depan. Sebaliknya, dalam metaanalisis ini, juga tidak ditemukan bukti hubungan
endometriosis dengan kanker kolorektal, yaitu belum pernah dilaporkan dalam meta-
analisis sebelumnya, baik dalam analisis sensitivitas utama atau apa pun. Hasil studi
juga menunjukkan tidak ada hubungan yang signifikan secara statistik dengan kanker
hematopoietik, paru, lambung, hati, pankreas, saluran kemih, buccal atau ginjal dan
sedikit peningkatan risiko kanker otak. Namun, jumlah penelitian yang melaporkan
perkiraan risiko untuk hubungan ini sangat rendah; oleh karena itu, penelitian lebih
lanjut perlu dilakukan sebelum kesimpulan apa pun dapat dibuat.
2. Kompleksitas metodologi kritis yang perlu dipertimbangkan
Menggunakan tools ROBINS-I, risiko untuk bias termasuk tinggi atau kritis yaitu
53% dari 49 studi termasuk menyelidiki hubungan antara endometriosis dan risiko
kanker. Oleh karena itu, perlu untuk menentukan besarnya risiko yang sebenarnya dan
asosiasi statistik yang tepat, dan dengan demikian kesimpulan kausal adalah masih belum
matang. Studi masa depan perlu mencoba untuk menghasilkan perkiraan yang valid dan
harus memasukkan isu-isu metodologis utama berikut untuk memajukan bidang ini.
a. Temporalitas.
Jika endometriosis merupakan faktor penyebab yang berkontribusi terhadap
etiologi kanker, maka endometriosis harus terjadi sebelum kanker. Untuk memastikan
urutan temporal ini, penggunaan desain kohort prospektif direkomendasikan, yang
mana memungkinkan analisis kovariat dengan variasi waktu dan durasi tindak lanjut
yang cukup lama untuk memungkinkan inisiasi dan promosi kanker pasca-
endometriosis. Namun demikian, desain retrospektif (studi case-control atau kohort
retrospektif) dapat secara valid memerlukan temporalitas secara ketat untuk
mendefinisikan paparan dan memasukkan hanya endometriosis yang didiagnosis
 setidaknya 1 tahun sebelum diagnosis kanker. Jendela yang lebih panjang akan lebih
konservatif sehubungan dengan jendela yang sehat secara biologis untuk kontribusi
kausal terhadap perkembangan kanker, sementara jendela ini lebih konservatif
sehubungan dengan mempertahankan ukuran sampel penelitian. Temuan meta analitik
ini memang menggambarkan bahwa pertimbangan temporalitas dapat secara dramatis
mengubah kesimpulan, seperti yang ditunjukkan untuk hubungan yang diakui antara
endometriosis dan kanker endometrium. Dokumentasi dan penggabungan tanggal
diagnosis dengan demikian termasuk penting, dan diagnosis cross-sectional tidak
valid untuk inferensi kausal. Meskipun demikian, inferensi kausal tetap kompleks
mengingat kurangnya pengetahuan kita mengenai riwayat alami inisiasi dan
perkembangan endometriosis, bersama dengan penundaan yang lama untuk diagnosis
yang divisualisasikan secara pembedahan atau radiologis untuk timbulnya kanker dan
waktu yang lebih dipahami dengan baik meskipun tidak tepat. Idealnya, mengingat
penundaan saat ini dari onset gejala hingga diagnosis endometriosis (Nnoaham et al.,
2011), peneliti selanjutnya hendak mengeksplorasi dampak jendela latensi relatif
terhadap onset gejala; namun, belum ada penelitian yang memasukkan analisis
berdasarkan onset gejala tersebut. Memperhitungkan potensi pembaur yang
bervariasi, waktu dan pertimbangan pengubah efek yang terkait dengan kemungkinan,
dan waktu diagnosis akan membantu untuk lebih menjelaskan potensi asosiasi yang
sesungguhnya.
b. Kesalahan klasifikasi dan pengambilan sampel populasi.
Endometriosis memiliki potensi tinggi untuk salah diklasifikasikan, baik
karena dilaporkan berlebihan (dalam studi berbasis rumah sakit/klinis) atau kurang
dilaporkan (dalam studi berbasis populasi) (Ghiasi et al., 2020). Pada kenyataanya,
investigasi hanya dapat di dokumentasikan para wanita yang berhasil mencapai
evaluasi dan diagnosis (Shafrir et al., 2018). Karena kurangnya alat diagnostik non-
invasif, bias diagnostik kemungkinan didorong oleh karakteristik wanita yang dapat
mengakses memeriksakan diri dengan pencitraan dan di diagnosis ahli bedah, atau
oleh karakteristik gejala klinis dari populasi sub-fenotip endometriosis yang berbeda
(Zondervan et al. , 2020). Selain itu, potensi bias diagnostik kemungkinan akan
berubah seiring waktu karena evolusi yang menguntungkan dari metode dan definisi
diagnostik, perubahan kesadaran akan endometriosis pada populasi, dan peningkatan
akses perawatan kesehatan.
Mengingat adanya bias pada deteksi ini, dengan adanya batasan diagnosis,
terlepas dari desain penelitian, akan selalu ditemukan kasus endometriosis yang tidak
terdiagnosis dan termasuk dalam kelompok wanita yang tidak terpapar, yang
kemudian akan melemahkan asosiasi terukur. Hal ini mungkin sangat berdampak
pada studi endometriosis dan kanker karena proporsi kasus yang tidak terdiagnosis
akan lebih besar apabila peneliti bergerak lebih awal dalam mencari waktu kalender,
namun peneliti juga membutuhkan studi prospektif berdurasi panjang untuk
memungkinkan adanya jendela pasca-endometriosis untuk inisiasi, promosi dan
deteksi kanker.
 Selain itu, masalah khusus terkait dengan pemilihan kelompok
pembanding/tidak terpapar dalam studi endometriosis (Missmer, 2019). Di saat studi
berbasis populasi diperkirakan memiliki risiko bias yang rendah (Zondervan et al.,
2002), studi yang mendasarkan kelompok pembanding pada sampel yang dipilih
(wanita dengan infertilitas atau yang telah menjalani histerektomi) memiliki tingkat
kesalahan klasifikasi endometriosis yang lebih rendah. Namun, seleksi ini
memperkenalkan bias berdampak yang memaksa dilakukan perbandingan patologi
endometriosis dengan patologi lain yang membawa wanita ke dalam populasi terbatas
(yaitu penyebab infertilitas lainnya) dimana dapat dikaitkan juga dengan risiko kanker
dan dengan demikian mendorong asosiasi ke null (Missmer , 2019)
c. Pengganggu dan mediasi.
Seperti dijelaskan lebih rinci di bawah, penting untuk mengevaluasi apakah
hubungan yang diteliti didorong oleh faktor risiko umum, apakah mendahului
endometriosis dan kanker (pengganggu) atau berada di sepanjang jalur kausal antara
endometriosis dan kanker (mediasi).
d. Studi ketahanan dan studi heterogenitas
Heterogenitas yang signifikan secara statistik diamati di antara literatur terkait
endometriosis untuk sebagian besar jenis kanker (risiko kanker secara keseluruhan
dan risiko kanker ovarium, payudara dan endometrium, dengan kemungkinan
heterogenitas yang memiliki signifikansi statistik borderline untuk risiko melanoma
kulit). Heterogenitas sebagian didorong oleh keterbatasan penting dari banyak
penelitian yang mengakibatkan risiko bias tinggi (misalnya kesalahan klasifikasi
endometriosis atau kanker, temporalitas, pengganggu, data yang hilang, pemilihan
populasi) dan dengan demikian memungkinkan perkiraan efek paling tidak akurat dan
paling tidak valid. Heterogenitas juga disumbangkan oleh karakteristik yang valid
secara internal tetapi relatif berbeda dari populasi khusus penelitian. Dari satu
populasi ke populasi lain, peneliti mengharapkan perbedaan nyata dalam prevalensi
endometriosis dan dalam insiden serta distribusi jenis kanker yang berbeda.
Khususnya untuk risiko kanker secara keseluruhan, RR akan condong ke hubungan
terbalik jika populasi dipilih secara berlebihan untuk kanker serviks, tetapi condong
ke hubungan positif jika populasi dipilih secara berlebihan untuk kanker ovarium.
Perbedaan karakteristik populasi lainnya mungkin termasuk pengganggu atau
menjadi penengah adanya paparan lingkungan di satu benua dibandingkan dengan
benua lain, distribusi usia populasi, atau perbedaan akses perawatan kesehatan di
antara populasi yang dapat didorong oleh jendela waktu kalender berbeda atau oleh
perbedaan infrastruktur perawatan kesehatan selama periode waktu yang sebanding.
Penting juga untuk digaris bawahi bahwa penelitian ini condong ke populasi di Eropa
atau keturunan Eropa, dan dengan demikian, jika risiko heterogenitas berdasarkan
ras/etnis atau wilayah ada, mereka sepenuhnya tidak ada atau kurang kuat untuk
penemuan meta-analisis dari literatur saat ini.
e. Endometriosis dan heterogenitas penyakit kanker.
 Sangat sedikit penelitian yang cukup kuat untuk mengevaluasi heterogenitas
risiko yang disebabkan oleh fenotipe endometriosis atau subtipe kanker. Hambatan
terbesar adalah kurangnya dokumentasi yang rutin dan harmonis dari karakteristik
endometriosis, apakah makro-fenotipe (endometrioma, peritoneum superfisial atau
endometriosis profunda) atau staging dari American Society for Reproductive
Medicine yang direvisi (Becker et al., 2014) dan ketidakhadirannya kode
Internasional Classification of Disease (Whitaker et al., 2019). Pencatatan (Becker et
al., 2014; Vitonis et al., 2014) dan penggunaan data tersebut sangat penting, namun,
karena identifikasi hubungan dilakukan dengan berbagai bentuk endometriosis
sehingga dapat mengarah pada wawasan baru tentang etiologi penyakit (Zondervan et
al., 2018, 2020). Meta-analisis subkelompok ini memperkuat pernyataan bahwa
hubungan antara endometriosis dan kanker ovarium terbatas pada subtipe kanker
tertentu (clear cell dan endometrioid). Namun, hanya empat penelitian yang meneliti
hubungan dengan kanker ovarium menurut makro-fenotipe endometriosis, dan tidak
ada yang dapat memberikan perkiraan untuk jenis apa pun secara eksklusif. Di luar
hubungan antara endometriosis dan kanker, sangat sedikit penelitian secara
keseluruhan yang mempublikasikan perkiraan proporsi wanita dengan makrofenotipe
endometriosis yang berbeda, dan perkiraan yang ada kemungkinan bias karena sampel
tidak mewakili populasi keseluruhan kasus. Bagaimanapun, di antara semua wanita
yang mencapai diagnosis endometriosis, hanya pasien dengan visualisasi bedah cukup
yang akan memiliki representasi proporsi valid dengan tiga subtipe makro yang ada
(yaitu untuk wanita yang didiagnosis melalui pencitraan, endometriosis peritoneal
superfisial akan terlewatkan (Zondervan et al., 2020)). Dalam penelitian terbaru
berdasarkan data dari Rumah Sakit Finlandia, di antara 45.769 kasus endometriosis
dengan data makro-fenotipe, 44% diantaranya memiliki endometriosis peritoneal
superfisial, 51% endometrioma dan 5% endometriosis profunda pada prosedur indeks;
proporsi subtipe ini tidak eksklusif dari subtipe lainnya (Saavalainen et al., 2018b).
Kurangnya data tentang karakterisasi endometriosis memperkuat kebutuhan untuk
mengumpulkan dan melaporkan data makro-fenotipe untuk penelitian endometriosis
secara global.
Terlepas dari perbedaan subtipe kanker yang sangat informatif, beberapa
penelitian telah mengukur hubungan antara endometriosis dan subtipe kanker.
Misalnya, hanya dua penelitian yang meneliti subtipe kanker payudara, satu
mengkategorikan kasus kanker payudara berdasarkan status reseptor tumor ER/PR
(Farland et al., 2016a) dan satu lainnya berdasarkan jenis histologis (Mogensen et al.,
2016). Dua studi meneliti heterogenitas dalam hubungannya dengan kanker
endometrium, yaitu satu berdasarkan histotipe kanker endometrium (Brinton et al.,
2005a) dan satu lainnya berdasarkan jenis tumor tipe I/II (Mogensen et al., 2016)).
Satu studi telah mengukur hubungan antara subtipe endometriosis dan melanoma
(Farland et al., 2017), dan hanya Kok et al. (2015) yang mencoba mengeksplorasi
risiko kanker (endometrial cancer) dengan makro-fenotipe endometriosis. Tidak ada
penelitian yang mengevaluasi risiko kanker di antara wanita dengan endometriosis
ekstra-panggul.
 Satu studi menghasilkan perkiraan risiko yang dikategorikan silang oleh
makrofenotipe endometriosis dan subtipe kanker ovarium (Saavalainen et al., 2018b).
Pendekatan yang mencakup perkiraan jenis endometriosis dan kanker yang berbeda
harus menjadi pendekatan seminal ke depan bila memungkinkan untuk sepenuhnya
mengeksplorasi heterogenitas penyakit. Hingga kumpulan literatur khusus ini
berkembang, peneliti tidak memiliki pemahaman yang jelas tentang hubungan antara
endometriosis dan risiko kanker. Kesulitannya adalah: dari mana data yang
dibutuhkan ini akan datang? Penelitian masa depan perlu fokus pada identifikasi
heterogenitas yang mencerminkan modifikasi efek informatif atau variasi fenotipik
endometriosis atau jenis kanker yang sebenarnya. Data kanker ovarium yang muncul
memberikan bukti awal yang terakhir, karena heterogenitas studi tidak lagi ada dalam
analisis yang dikelompokkan berdasarkan subtipe kanker ovarium.
f. Bias publikasi
Meta-analisis ini menunjukkan bukti kuat untuk bias publikasi dalam
hubungan antara endometriosis dan kanker ovarium, yang kemungkinan mendistorsi
hasil meta-analisis dengan melebih-lebihkan hubungan ini. Hal tersebut menunjukkan
bahwa, sementara kumpulan literatur yang berfokus pada hubungan antara
endometriosis dan kanker ovarium adalah yang terbesar di antara semua eksplorasi
spesifik jenis kanker, dimana studi ini condong ke arah studi yang berhasil dan
menunjukkan hubungan positif. Untuk mendapatkan kuantifikasi risiko kanker yang
sebenarnya pada wanita dengan endometriosis, penelitian berkualitas tinggi perlu
dipublikasikan terlepas dari arah atau besarnya hasil studi (apakah nol, positif atau
terbalik), agar tidak menyesatkan interpretasi dan menutupi kebenaran.
3.Mekanisme potensial yang mendasari
Berfokus di mana hubungan kuat antara endometriosis dan kanker diamati dan
memungkinkan untuk menghasilkan hipotesis mengenai mekanisme fisiologis kausal,
pertama-tama harus dipertimbangkan apakah faktor risiko bersama (misalnya
kerentanan genetik atau karakteristik pasien terkait atau paparan lingkungan)
mendorong hubungan antara endometriosis dan kanker daripada jalur kausal
langsung. Analisis korelasi genetik penyakit silang, yang menggunakan kumpulan
data studi asosiasi genom, telah melaporkan lokus yang umum pada endometriosis
dan kanker ovarium, sekali lagi terutama dengan histotipe clear cell, endometrioid,
dan serosa (Lu et al., 2015; Lee et al., 2016) , dan antara endometriosis dan kanker
endometrium, terdapat 13 lokus yang diidentifikasi terlibat dalam kedua penyakit
tersebut (Painter et al., 2018). Namun, penting untuk dicatat bahwa studi ini tidak
mengeksplorasi variasi dalam asosiasi lokus dengan metode pemastian kasus
endometriosis, juga tidak mempertimbangkan potensi pengaruh bias diagnostik.
Faktor risiko bersama yang diketahui antara endometriosis dan kanker
termasuk demografi, antropometri, karakteristik siklus menstruasi, gaya hidup dan
toksisitas lingkungan, dapat memberikan perancu klasik dari hubungan terukur antara
kondisi pasien jika tidak diperhitungkan dalam desain studi atau analisis statistik.
Terlalu sedikit studi yang disesuaikan untuk setiap pengganggu potensial di luar usia,
apalagi penyesuaian pengganggu sebanding antara studi, untuk membandingkan hasil
meta analitik bertingkat oleh pengganggu, perlu dipertimbangkan dalam studi analisis
multivariabel tertentu. Namun, ketika peneliti membatasi analisis pada studi dengan
risiko bias rendah atau sedang, yang diperlukan oleh tools ROBINS-I dalam
mempertimbangkan pengganggu potensial, besarnya asosiasi sering diperkuat,
menunjukkan efek pengganggu negatif dari semua faktor tersebut.
Seperti disebutkan di atas, hubungan terbalik antara endometriosis dan kanker
serviks mungkin unik dalam analisis ini karena dapat dimodifikasi oleh bias seleksi
terhadap populasi dengan akses tinggi ke perawatan kesehatan (wanita yang mencapai
diagnosis endometriosis juga memiliki akses ke skrining rutin) atau dimediasi oleh
dampak merugikan dari gejala spesifik endometriosis pada kesehatan seksual yang
secara tidak sengaja dapat menurunkan risiko infeksi HPV (Johnson et al., 2019).
Ada kemungkinan bahwa, terlepas dari faktor risiko yang tumpang tindih dan
jalur neoplastik yang dihasilkan, endometriosis memiliki efek kausal berupa
keganasan. Mengukur mediasi antara endometriosis dan risiko kanker akan
menunjukkan wawasan tentang jalur di mana hubungan ini disebabkan. Faktor
Mediator yang tampak setelah terjadi endometriosis tetapi sebelum kanker yang
berada di sepanjang jalur penyebab potensial, kemungkinan termasuk infertilitas,
depresi, kecemasan, stres kronis atau adaptasi gaya hidup terkait gejala endometriosis
seperti penurunan aktivitas fisik (Sotelo et al., 2014; Brinton, 2017; Tanbo dan
Fedorcsak, 2017; Shafrir et al., 2018; McTiernan et al., 2019; Brasil et al., 2020),
semua itu lebih sering terjadi pada wanita dengan endometriosis dibandingkan dengan
wanita tanpa endometriosis yang mana juga merupakan faktor risiko kanker.
Demikian pula, mediator termasuk diantaranya pengobatan untuk
endometriosis atau gejala terkait (analgesik, kontrasepsi oral, progestin, agonis
GnRH, eksisi/ablasi lesi, histerektomi, salpingo-ooforektomi bilateral (BSO)) yang
telah dikaitkan dengan risiko jenis kanker tertentu (Luo et al., 2016; Iversen et al.,
2017; Barnard et al., 2018; Vercellini et al., 2018). Penggunaan obat antiinflamasi
nonsteroid (NSAID) merupakan mediator potensial mengingat wanita dengan
endometriosis lebih sering menggunakan NSAID dalam jangka panjang dibandingkan
dengan wanita tanpa endometriosis, dan penggunaan NSAID pada dosis tinggi untuk
jangka waktu lebih dari 10 tahun telah dikaitkan dengan risiko kanker ovarium
(Trabert et al., 2019). Data ini mungkin hanya menyarankan bahwa penggunaan
NSAID jangka panjang dosis tinggi sebenarnya mewakili endometriosis dan dengan
demikian analisis mediasi formal akan bermanfaat. Contoh potensi untuk mengukur
mediasi adalah penentuan ketika wanita dengan endometriosis lebih mungkin untuk
menjalani histerektomi/ ooforektomi dibandingkan dengan wanita premenopause
tanpa endometriosis, operasi ini juga telah dikaitkan dengan risiko penyakit jantung
koroner yang lebih tinggi (Howard et al., 2005). Jadi, analisis mediasi dalam Nurses'
Health Study II bahwa, endometriosis dikaitkan dengan risiko penyakit jantung
 koroner 1,62 kali lipat lebih tinggi, yaitu 42% dari hubungan ini dimediasi oleh
(dikaitkan dengan) histerektomi/ooforektomi (Mu et al., 2016).
Melalui mediator ini atau melalui jalur langsung lainnya, endometriosis dapat
menyebabkan perubahan sistemik yang memulai atau mempromosikan kanker,
menciptakan lingkungan yang ramah termasuk peradangan kronis, penyimpangan
respon imun atau lingkungan hormonal yang menyimpang (Zondervan et al., 2018).
Jalur-jalur ini mungkin mendasari risiko kanker distal yang lebih besar, seperti kanker
tiroid atau melanoma kulit dan juga mungkin mendasari risiko kanker ovarium clear
cell dan endometrioid yang lebih besar jika hanya pada wanita dengan endometriosis
peritoneum superfisial saja. Sebagian besar penemuan yang berfokus pada patologi
mendukung bahwa endometrioma, terutama endometrioma 'atipikal', memiliki potensi
transformasi neoplastik untuk menjadi clear cell dan kanker ovarium endometrioid
yang dapat dikatalisis oleh perubahan interaktif dalam lingkungan mikro-ovarium
(Vercellini et al., 2018). Mekanisme yang mendasari hubungan diferensial yang
diamati antara endometriosis dan risiko kanker tertentu (kanker ovarium, payudara,
tiroid) dan tidak pada jenis kanker yang lain perlu dieksplorasi. Untuk menjelaskan
jalur di mana wanita dengan endometriosis tampaknya berisiko lebih tinggi dari
beberapa jenis kanker dan bukan yang lain, studi jenis kanker tertentu dengan risiko
bias yang rendah harus ditambahkan ke dalam literatur saat ini, dan penemuan
mendasar yang muncul dari jalur yang digerakkan harus dikaitkan dengan pola
patofisiologi spesifik endometriosis.
4.Menginformasikan wanita dengan endometriosis tentang risiko kanker
Hubungan yang dilaporkan antara endometriosis dan kanker, dapat dimengerti
namun menimbulkan kekhawatiran pada wanita dengan endometriosis. Hal ini
merupakan tanggung jawab peneliti untuk menginformasikan secara akurat dan
apabila sesuai dapat meyakinkan wanita tersebut sehubungan dengan risiko kanker
jangka panjang mereka dalam konteks relatif terhadap wanita tanpa endometriosis.
Untuk klinisi, kekhawatiran ini menimbulkan masalah praktis untuk manajemen
jangka panjang pasien endometriosis sampai dewasa dan melewati transisi
menopause.
Baru-baru ini, dalam upaya menyediakan alat bagi klinisi untuk
berkomunikasi secara akurat dan efektif dengan pasien tentang risiko kanker ovarium,
peneliti berpendapat bahwa kanker ovarium jarang terjadi, terlepas dari status
endometriosis wanita yang menjadi risiko absolut untuk perkembangan neoplasma ini
pada populasi umum yaitu sebesar 1,3 % menurut National Cancer Institute
Surveillance, Epidemiology, and result Program (National Cancer Institute, 2017).
Menerjemahkan RR terukur tertinggi dari metaanalisis yang dilakukan pada kanker
ovarium pada saat itu (SRR = 1,42), risiko absolut untuk wanita dengan endometriosis
adalah 1,8%, dimana hanya terdapat perbedaan 0,5% dari wanita tanpa endometriosis
dan dalam angka yang masih sangat rendah (Kvaskoff et al., 2017). Memperbarui
estimasi absolut dengan estimasi risiko terukur dari meta-analisis saat ini (SRR =
1,93), risiko absolut ini meningkat menjadi 2,5%, yaitu 1,2% lebih tinggi daripada
 risiko absolut untuk wanita tanpa endometriosis dan terbilang masih sangat rendah.
Selain itu, penting untuk diingatkan sekali lagi bahwa bias publikasi signifikan yang
diamati untuk hubungan antara endometriosis dan kanker ovarium, menunjukkan
bahwa risiko ini kemungkinan terlalu tinggi dan dengan demikian risiko absolut yang
sebenarnya mungkin lebih kecil. Seperti dibahas sebelumnya bahwa data diperlukan
untuk mendukung perhitungan kritis yang dibutuhkan oleh wanita dan klinis untuk
mengetahui risiko absolut spesifik endometrioma dari tipe clear cell atau
endometrioid kanker ovarium.
Selanjutnya, risiko absolut terkena kanker payudara dalam hidup setiap wanita
adalah 12,8% (National Cancer Institute, 2017); menerapkan hasil meta-analitik
penelitian saat ini untuk risiko kanker payudara terkait endometriosis (SRR = 1,04),
dimana risiko kanker payudara seumur hidup ini dikonversi menjadi 13,3% untuk
wanita dengan endometriosis. Akhirnya, untuk kanker tiroid, Institut Kanker Nasional
Amerika Serikat menyatakan risiko absolut seumur hidup pada 1,3% wanita (SRR =
1,39) dan menjadi 1,8% untuk wanita dengan endometriosis. Oleh karena itu, RR
sementara yang signifikan secara statistik antara endometriosis dan ketiga jenis
kanker ini dikonfirmasi dalam metaanalisis ini, dan penting untuk ditekankan bahwa
berdasarkan bukti yang tersedia saat ini, peningkatan risiko kanker absolut untuk
wanita dengan endometriosis sangat kecil.
5.Skrining kanker dan rekomendasi pemantauan untuk klinisi
Laporan risiko kanker yang lebih tinggi pada wanita dengan endometriosis
dapat mengarahkan klinisi untuk menawarkan skrining kanker yang lebih teratur
kepada wanita dengan endometriosis. Namun, hasil meta-analisis ini menunjukkan
peningkatan 1% atau lebih kecil dalam risiko seumur hidup kanker ovarium, payudara
dan tiroid pada wanita dengan endometriosis dibandingkan dengan mereka yang
tidak, artinya saat ini tidak ada sumber daya yang menggunakan pedoman skrining
kanker yang harus dibuat dengan adanya endometriosis saja. Pedoman skrining tidak
hanya didasarkan pada kejadian penyakit tetapi juga apakah peningkatan skrining
meningkatkan outcome pasien (menurunkan morbiditas dan mortalitas). Oleh karena
itu, meskipun insidennya lebih tinggi, kecuali ada manfaat yang terdokumentasi,
seorang klinisi tidak perlu melakukan skrining.
Rekomendasi yang sama untuk wanita dalam populasi umum berlaku pada
wanita dengan endometriosis, dengan skrining yang ditingkatkan hanya untuk mereka
yang diketahui memiliki faktor risiko spesifik non-endometriosis (misalnya riwayat
keluarga kanker, mutasi germline yang menjadi predisposisi risiko kanker). American
Cancer Society merekomendasikan skrining rutin untuk kanker payudara, serviks, dan
kolorektal berdasarkan bukti ilmiah yang menunjukkan bahwa skrining ini dapat
menekan angka kematian (American Cancer Society, 2018). Skrining rutin untuk
kanker ovarium melalui pengukuran CA-125 serum atau USG trans-vaginal tidak
dianjurkan, karena beberapa randomized controlled trial tidak menunjukkan manfaat
dari tindakan ini pada deteksi dini kanker ovarium atau pengurangan kematian (Buys
et al., 2011; Jacobs et al. al., 2016). Kerugian signifikan telah didokumentasikan
untuk wanita yang menerima hasil tes positif palsu untuk kanker ovarium, seperti
operasi yang tidak perlu, komplikasi bedah, infeksi dan komplikasi kardiovaskular
atau paru (Buys et al., 2011).
Dalam kasus kanker ovarium, beberapa studi telah menyarankan tindakan
pencegahan radikal untuk mengurangi risiko, seperti BSO. BSO tidak
direkomendasikan secara sistematis untuk mencegah kanker ovarium pada wanita
dengan endometriosis (Mallen et al., 2018) dan harus didekati dengan hati-hati.
Sementara BSO direkomendasikan sebagai pendekatan yang efektif untuk
mengurangi risiko kanker ovarium pada wanita berisiko tinggi (yaitu memiliki
riwayat keluarga kanker ovarium atau payudara, atau dengan mutasi germline yang
diketahui) (Berek et al., 2010), BSO dikaitkan dengan risiko kesehatan jangka
panjang yang penting (Parker et al., 2009) dengan insiden yang jauh lebih tinggi
daripada risiko kanker ovarium pada wanita dimana risiko absolut rata-rata seumur
hidup. Wanita premenopause yang menjalani BSO memiliki 162% peningkatan risiko
penyakit kardiovaskular (Atsma et al., 2006) dan secara signifikan berisiko lebih
tinggi, tidak hanya gejala sisa kardiologis (hiperlipidemia, aritmia jantung, penyakit
jantung koroner), tetapi juga depresi, artritis, asma, penyakit paru obstruktif kronik
dan osteoporosis (Rocca et al., 2016). Pada wanita pascamenopause, BSO juga
dikaitkan dengan penyakit kardiovaskular serta efek buruk pada kecemasan dan
fungsi seksual (Chen et al., 2013), risiko patah tulang (Melton et al., 2003), gangguan
neurologis dan gangguan kognitif (Parker, 2010). Sementara, spesialis ginekologi
yang merawat wanita dengan endometriosis juga aktif di garis depan untuk
mendiagnosis akibat terlalu sering dilakukan perawatan agresif pada wanita dengan
kanker ovarium, yang berpotensi menutupi kelangkaanny, beberapa ginekolog
mungkin tidak menyadari hasil kesehatan non-reproduksi yang merugikan dari wanita
dengan endometriosis, dan dengan demikian akan sering tidak menyadari dampak
BSO pada kardiovaskular dan konsekuensi kesehatan lainnya bagi pasien mereka
dalam jangka panjang.
Lebih lanjut, BSO tidak menghemat Quality-Adjusted Life Years (QALYs)
dan tidak hemat biaya pada wanita pascamenopause berisiko rendah (Manchanda et
al., 2015), dimana tidak mendukung rekomendasi BSO pada pasien dengan
endometriosis mengingat masa hidup absolut mereka yang rendah. Peneliti juga tidak
dapat mengabaikan bukti terbaru bahwa terdapat publikasi signifikan dan bias
diagnostik dalam literatur endometriosis dan kanker ovarium saat ini yang mungkin
ikut berpengaruh. Pada dasarnya, efek perlindungan yang kuat dan konsisten dari
endometriosis pada risiko kanker serviks menjadikan kanker dapat dicegah karena
skrining dan tindakan dini ketika displasia ditemukan, sehingga perlu untuk berhenti
sejenak ketika menafsirkan hubungan ini dalam konteks diagnosis endometriosis yang
belum dapat dipastikan, terlepas dari akses ke perawatan kesehatan. Lalu, apabila
dikonfirmasi bahwa subtipe endometrioma, seperti endometrioma dengan
karakteristik 'atipikal' (Vercellini et al., 2018), dikaitkan dengan RR kanker ovarium
clear cell atau endometrioid yang bermultipikasi sangat tinggi daripada endometriosis
'keseluruhan' saat ini, begitupun perkiraan kanker ovarium, hal ini dapat mengubah
 rekomendasi konservatif dan menunjukkan bahwa wanita dengan beberapa subtipe
endometriosis merupakan kelompok risiko tinggi yang unik dan sangat berbeda dalam
risiko absolut dari wanita tanpa endometriosis. Sebagian besar penelitian yang
mengacu pada endometriosis 'atipikal' berasal dari studi patologis kasus kanker
ovarium yang menunjukkan endometrioma 'atipikal' pada wanita yang sama. Masih
belum teruji apakah endometrioma 'atipikal' ini adalah lesi prekursor yang sebenarnya
atau apakah merupakan efek lapangan dari tumor kanker ovarium proksimal. Dengan
demikian, keputusan perawatan dan manajemen jangka panjang, tentunya harus
bervariasi sesuai dengan riwayat pribadi dan medis wanita, karakteristik dan faktor
risiko lainnya, dan preferensi setelah dia sepenuhnya diberitahu tentang bukti saat ini,
seimbang dengan manfaat yang diketahui dan potensi risiko.

Kesimpulan
Meta-analisis ini mengukur hubungan positif antara endometriosis dan kanker
ovarium, payudara dan tiroid, tetapi tidak ditemukan hubungan dengan kanker
kolorektal. Hubungan dengan kanker endometrium adalah nol dengan bukti adanya
bias diagnostik dan hubungan dengan melanoma kulit terbatas pada risiko bias
rendah/sedang, sementara hubungan dengan jenis kanker lain masih cukup jarang
didokumentasikan. Secara keseluruhan, peneliti menyimpulkan bahwa bukti saat ini
dipengaruhi oleh risiko bias yang tinggi di sebagian besar studi yang disertakan.
Mengingat risiko absolut yang rendah terhadap kanker ovarium, payudara dan tiroid
serta ketidakpastian terhadap risiko jenis kanker lainnya, pesan pencegahan umum
dapat disampaikan kepada pasien dengan endometriosis: untuk menyadari faktor
risiko kanker yang ditunjukkan dengan baik dan fokus pada aspek kesehatan yang
terbukti mengurangi risiko kanker (https://siteman.wustl.edu/prevention /ydr/). Semua
wanita akan mendapat manfaat dari rekomendasi untuk menghindari merokok,
menjaga berat badan yang sehat, berolahraga teratur, memiliki diet bergizi seimbang
dengan asupan buah dan sayuran yang tinggi, asupan alkohol yang rendah dan
menggunakan sun protection.
Terdapat hubungan penting antara kesehatan masyarakat dan implikasi
perawatan klinis yang potensial dengan endometriosis dan kanker, dengan demikian
penelitian di masa depan tentang hubungan antara endometriosis dan kanker ovarium
harus menghilangkan bias publikasi dan menentukan apakah risiko terbatas pada
makrofenotipe endometrioma. Meskipun untuk semua penemuan kanker terkait
endometriosis, penelitian di masa depan harus menargetkan subtipe makro-fenotip
endometriosis dan subtipe kanker yang diketahui.
Hubungan dengan melanoma kulit hanya terbukti ketika penelitian dibatasi
pada mereka dengan risiko bias rendah, hal ini menunjukkan bahwa hubungan
definitif belum ditentukan dan memerlukan penyelidikan tambahan. Kurangnya
hubungan dengan kanker endometrium adalah area yang menarik untuk studi masa
depan baik endometriosis dan fisiologi kanker endometrium, mengingat penanda
 endometrium eutopik yang ditemukan pada wanita dengan endometriosis yang telah
dihipotesiskan mendorong implantasi dan kelangsungan hidup dari ektopik
endometrium pada menstruasi retrograde. Endometriosis memiliki beberapa ciri
neoplastik namun tidak pasti akan menjadi pertumbuhan yang tidak terkendali, hal ini
dapat dijelaskan melalui pemahaman yang lebih baik tentang kurangnya hubungan
endometriosis dan kanker endometrium. Akhirnya, hubungan 'protektif' kuat yang
diukur antara endometriosis dan kanker serviks juga memerlukan penyelidikan untuk
menentukan apakah merupakan konsekuensi dari bias yang didorong oleh akses
perawatan kesehatan atau terdapat hubungan yang jelas dengan mekanisme fisiologis
protektif yang mendasari wanita dengan endometriosis.

II. ANALISIS JURNAL

Metode PICO
A. Population
Database Pubmed dan Embase dari tahun 1993 hingga 24 Oktober 2019

B. Intervention
Sistematic review dan Meta-analysis: Identifikasi, Skrining, Kelayakan, Inklusi

C. Comparison
1) Desain studi
2) Lokasi Geografis
3) Diagnosis endometriosis (rekam medis, self reported)
4) Temporalitas
5) ROBINS I : risiko bias
6) Jenis Ca Ovarium: Clear cell, endometrioid, serous, mucinous, borderline
7) Jenis Ca Colorectal : Colon, usus halus, anus

D. Outcomes
• Meta-analisis ini mengukur hubungan positif antara endometriosis (nol) dan kanker
ovarium, payudara dan tiroid
• Meta-analisis ini menemukan tidak ada hubungan endometriosis dengan Ca
colorectal
• Hubungan dengan melanoma kulit terbatas pada penelitian dengan risiko bias
rendah/sedang
• Hubungan dengan jenis kanker lain masih terlalu jarang didokumentasikan dalam
studi
• Bukti saat ini dipengaruhi oleh risiko bias yang tinggi di sebagian besar studi yang
disertakan.
 • hubungan 'protektif' kuat yang diukur antara endometriosis dan kanker serviks
memerlukan penyelidikan  konsekuensi dari bias atau ada hubungan dengan
mekanisme fisiologis pelindung yang mendasari pada wanita dengan
endometriosis.

DAFTAR PUSTAKA

American Cancer Society. American Cancer Society Guidelines for the Early Detection of
Cancer: Cancer Screening Guidelines j Detecting Cancer Early. 2018
www.cancer.org/healthy/find-cancer-early/can cer-screening-guidelines/american-
cancer-society-guidelines-for- the-early-detection-of-cancer.html (15 September 2020,
date last accessed).

Amrhein V, Greenland S, McShane B. Scientists rise up against statis- tical significance.

Nature 2019;567:305–307.

Anglesio MS, Bashashati A, Wang YK, Senz J, Ha G, Yang W, Aniba MR, Prentice LM,
Farahani H, Li Chang H et al. Multifocal endo- metriotic lesions associated with cancer
are clonal and carry a high mutation burden. J Pathol 2015;236:201–209.

Anglesio MS, Papadopoulos N, Ayhan A, Nazeran TM, Noe ̈ M, Horlings HM, Lum A, Jones
S, Senz J, Seckin T et al. Cancer-associ- ated mutations in endometriosis without cancer.
N Engl J Med 2017;376:1835–1848.

Baron JA, Weiderpass E, Newcomb PA, Stampfer M, Titus-Ernstoff . L, Egan KM,

Greenberg ER. Metabolic disorders and breast cancer risk (United States). Cancer
Causes Control 2001;12:875–880.

Becker CM, Laufer MR, Stratton P, Hummelshoj L, Missmer SA, Zondervan KT, Adamson
GD, Adamson GD, Allaire C, Anchan R et al. World endometriosis research foundation
endometriosis phenome and biobanking harmonisation project: I. Surgical phenotype
data collection in endometriosis research. Fertil Steril 2014; 102:1213–1222. Begg CB,

Mazumdar M. Operating characteristics of a rank correlation test for publication bias.

Biometrics 1994;50:1088–1101.
Berek JS, Chalas E, Edelson M, Moore DH, Burke WM, Cliby WA, Berchuck A; Society of
Gynecologic Oncologists Clinical Practice Committee. Prophylactic and risk-reducing
bilateral salpingo-oophorectomy: recommendations based on risk of ovarian cancer.
Obstet Gynecol 2010;116:733–743.

Bertelsen L, Mellemkjær L, Frederiksen K, Kjær SK, Brinton LA, Sakoda LC, van
Valkengoed I, Olsen JH. Risk for breast cancer among women with endometriosis. Int J
Cancer 2007;120: 1372–1375.

Wang C, Liang Z, Liu X, Zhang Q, Li S. The association between endometriosis, tubal

ligation, hysterectomy and epithelial ovarian can- . cer: meta-analyses. Int J Environ Res
Public Health 2016;13:1138. .

Wang K-C, Chang W-H, Lee W-L, Huang N, Huang H-Y, Yen M-S, Guo C-Y, Wang P-H.
An increased risk of epithelial ovarian cancer in Taiwanese women with a new surgico-
pathological diagnosis of endometriosis. BMC Cancer 2014;14:831.

Wasserstein RL, Lazar NA. The ASA statement on p-values: context, . process, and purpose.
Am Statistician 2016;70:129–133.

Weiss HA, Brinton LA, Potischman NA, Brogan D, Coates RJ, . Gammon MD, Malone KE,
Schoenberg JB. Breast cancer risk in . young women and history of selected medical
conditions. Int J . Epidemiol 1999;28:816–823.

Wentzensen N, Poole EM, Trabert B, White E, Arslan AA, Patel AV, . Setiawan VW,
Visvanathan K, Weiderpass E, Adami H-O et al. . Ovarian cancer risk factors by
histologic subtype: an analysis from . the ovarian cancer cohort consortium. J Clin Oncol
2016;34: . 2888–2898.

Whitaker LHR, Byrne D, Hummelshoj L, Missmer SA, Saraswat L, . Saridogan E,

Tomassetti C, Horne AW. Proposal for a new ICD- . 11 coding classification system for
e

Yeh C-C, Su F-H, Tzeng C-R, Muo C-H, Wang W-C. Women with adenomyosis are at
higher risks of endometrial and thyroid can- cers: A population-based historical cohort
study. PLoS One 2018; 13:e0194011.

Yland J, Carvalho LFP, Beste M, Bailey A, Thomas C, Abr~ao MS, Racowsky C, Griffith L,
Missmer SA. Endometrioma, the follicular fluid inflammatory network and its
association with oocyte and embryo characteristics. Reprod Biomed Online
2019;40:399–408.

Young P, Purdie D, Jackman L, Molloy D, Green A. A study of infer- tility treatment and
melanoma. Melanoma Res 2001;11:535–541. Zondervan K, Becker C, Missmer SA.
Endometriosis. N Engl J Med 2020;382:1244–1256.

Zondervan KT, Becker CM, Koga K, Missmer SA, Taylor RN, Vigano` P. Endometriosis.
Nat Rev Dis Primers 2018;4:1–25.
Zondervan KT, Cardon LR, Kennedy SH. What makes a good case– control study? Design
issues for complex traits such as endometriosis. Hum Reprod 2002;17:1415–1423.

Zucchetto A, Serraino D, Polesel J, Negri E, Paoli AD, Maso LD, Montella M, Vecchia CL,
Franceschi S, Talamini R. Hormone-re- lated factors and gynecological conditions in
relation to endome- trial cancer risk. Eur J Cancer Prev 2009;18:316–321.