PENDAHULUAN
Endometrial Hyperplasia (EH) terjadi karena perubahan morfologis yang tidak teratur, di mana
proliferasi kelenjar endometrium yang abnormal menghasilkan peningkatan rasio kelenjar:stroma
bila dibandingkan dengan endometrium dari fase proliferasi. Kelenjar endeometrium pada EH
berkembang menjadi sangat bervariasi dalam berbagai ukuran dan bentuk, dan sel-sel atypia juga
dapat muncul. Secara historis, beberapa istilah berbeda telah digunakan untuk menggambarkan
proliferasi endometrium yang abnormal ini, termasuk: 'hiperplasia adenomatosa', 'hiperplasia
atipikal' dan 'karsinoma in-situ'. Di negara maju, diperkirakan ada 200.000 kasus EH baru per
tahun. Namun, hal ini merupakan perkiraan dan mungkin terlalu rendah karena data registrasi
epidemiologis pada pasien EH dapat berbeda secara signifikan antar institusi (Sanderson et al,
2017)
Gambar 1. Gambaran umum hiperplasia endometrium, faktor risiko, klasifikasi dan pilihan
pengobatan. (A) Tampak penampang uterus menunjukkan bagian endometrium. (B) Pewarnaan
H&E endometrium pada fase proliferatif dan sekresi endometrium. (C) Faktor risiko yang terkait
dengan hiperplasia endometrium. (D) Tampak penampang uterus menunjukkan endometrium
proliferatif dan pewarnaan H&E dari hiperplasia endometrium yang menunjukkan peningkatan
abnormal kelenjar endometrium. (E) Bagian pewarnaan H&E dari endometrium: (a)
endometrium proliferatif; (B) hiperplasia sederhana; (c) hiperplasia kompleks; dan (d)
hiperplasia atipikal kompleks. (F) Beberapa pilihan terapi untuk hiperplasia endometrium. MPA,
medroksiprogesteron asetat. (Chandra et al, 2016 )
EPIDEMIOLOGI
Insiden EH sangat berbeda tergantung pada usia dan gejala. Pada wanita premenopause dengan
perdarahan uterus abnormal, insidensi EH dilaporkan sebanyak 10%. Pada wanita dengan PCOS
dan oligomenore, insiden EH yang dilaporkan adalah 20%. Penting untuk diingat bahwa 10% -
20% dari karsinoma endometrium terjadi sebelum menopause, terutama pada wanita berusia 40
hingga 50 tahun. Pada wanita pascamenopause dengan perdarahan uterus, risiko EH tampaknya
lebih rendah, sedangkan risiko karsinoma endometrium jauh lebih tinggi. Dalam sebuah
penelitian baru-baru ini, kejadian EH tanpa atypia adalah 4%, dan dengan atypia adalah 2%, dan
kejadian karsinoma endometrium adalah 24% (Armstrong et al, 2012)
DIAGNOSA
Mayoritas wanita dengan EH akan datang secara klinis dengan perdarahan uterus abnormal
(AUB) dan baik EH dan kanker paling sering didiagnosis selama mencari penyebab perdarahan
uterus abnormal. Pendarahan uterus abnormal pada populasi premenopause termasuk
menorrhagia, metorrhagia, dan oligomenorrhea (Armstrong et al, 2012)
Indikasi lain untuk biopsi endometrium adalah tes Papanicolaou yang menunjukkan adanya sel-
sel kelenjar atipikal. Temuan sitologis serviks ini dikaitkan dengan risiko 1,5% EH dan 3,0%
risiko karsinoma endometrium. Karena sel-sel kelenjar atipikal dapat berasal dari endoserviks,
endometrium, atau endotel tuba, ultrasonografi panggul dan kolposkopi diperlukan selain biopsi
endometrium (Armstrong et al, 2012)
Deteksi dini kanker endometrium sebelum histerektomi pada wanita dengan perdarahan uterus
abnormal dapat menurunkan risiko pengobatan suboptimal. Namun sebanyak 42% wanita yang
ditemukan memiliki EH dengan atypia saat biopsi endometrium akan ditemukan memiliki
karsinoma endometrium bersamaan saat tindakan histerektomi. 65% terbatas pada endometrium;
Namun, kanker yang tersisa adalah invasif, dengan 10,6% melibatkan 50% luar miometrium.
(Armstrong et al, 2012)
Keakuratan biopsi endometrium dan dilatasi dan kuretase uterus (D&C) tergantung pada sejauh
mana penyakit endometrium bersifat global. Studi histerektomi telah menunjukkan bahwa
sampel biopsi endometrium rata-rata hanya 4% dari permukaan endometrium dan sampel D&C
kurang dari setengah. Meskipun perubahan EH non-atipikal sering ditemukan secara difus dalam
endometrium, hiperplasia atipikal dan kanker endometrium sering merupakan lesi fokal dan
memerlukan pengambilan sampel endometrium yang lebih teliti untuk identifikasi yang dapat
diandalkan (Armstrong et al, 2012)
Karena lesi fokal sering terlewatkan saat biopsi endometrium, disarankan agar pasien berisiko
tinggi menjalani D&C sebelum histerektomi. Ini termasuk wanita dengan EH dengan atypia,
khususnya pada kelompok usia postmenopause. Namun, bahkan dengan D&C, kanker
endometrium akan terlewatkan pada sebanyak 18% wanita dengan EH dengan atypia. Oleh
karena itu D&C tidak sepenuhnya menyingkirkan kemungkinan kanker endometrium
(Armstrong et al, 2012)
Ultrasonografi Transvaginal
Pada wanita dengan perdarahan uterus abnormal, USG transvaginal dapat digunakan untuk
pendekatan diagnostik, khususnya setelah menopause. Wanita pascamenopause dengan lapisan
endometrium, tebal 4 mm memiliki risiko 1% keganasan. Jadi, ketika biopsi endometrium tidak
mengambil cukup jaringan untuk diagnosis namun didapatkan ketebalan endometrium adalah 4
mm, tidak diperlukan tambahan tes diagnostik. Sebaliknya, ketika ketebalan endometrium adalah
4 mm, D&C dianjurkan untuk mendapatkan spesimen histologis. Saat ultrasonografi
menunjukkan adanya lesi endometrium fokal (mis., Polip), D&C dengan histeroskopi
diindikasikan terlepas dari hasil biopsi endometrium karena lesi fokal sering tidak ditemukan
pada biopsi saja (Armstrong et al, 2012)
Namun sampai saat ini standar emas untuk diagnosis hiperplasia endometrium adalah biopsi
endometrium. Paling umum ini dilakukan selama histeroskopi untuk memvisualisasikan rongga
endometrium. Hal ini dapat dilakukan selama prosedur rawat jalan atau dengan anestesi umum.
(Moore dan Mahmood, 2013)
KLASIFIKASI
Dua sistem yang berbeda biasanya digunakan untuk mengklasifikasikan EH, skema World
Health Organisation Dunia (WHO) dan Endometrial Intraepithelial Neoplasia (EIN) (Tabel 1)
Sistem klasifikasi WHO, yang merupakan sistem yang paling dikenal, menggunakan
kompleksitas seluler, banyaknya kelenjar endometrium dan adanya sel atypia untuk
mengkategorikan EH menjadi hiperplasia sederhana atau kompleks, dengan atau tanpa atypia
(Chandra et al, 2016)
Kompleksitas sistem klasifikasi WHO telah mendorong peningkatan sistem alternatif, EIN. EIN
mengklasifikasikan EH sebagai benign atau hyperplasia EIN menilai adanya peningkatan jumlah
kelenjar, gambaran sitologi yang berubah dan dimensi linear lesi yang melebihi 1 mm. Sistem
klasifikasi EIN dapat dengan mudah diterapkan pada bagian yang diwarnai H&E rutin dan lebih
dapat diterapkan sehingga membantu dokter untuk memilih opsi perawatan. Sistem ini secara
efisien mengklasifikasikan sampel ke dalam kategori risiko kanker tinggi dan rendah. Berbagai
klasifikasi lama lainnya dirangkum dalam Tabel 1. (Chandra et al, 2016)
Dalam klasifikasi terbaru yang diterbitkan pada tahun 2014, WHO telah mengklarifikasi
masalah: sekarang hanya membedakan antara 2 kategori hiperplasia endometrium: 1. hiperplasia
tanpa atipia 2. hiperplasia atipikal / neoplasia intraepitel endometrioid. Pengurangan ini menjadi
2 kategori tidak hanya karena kebutuhan untuk menghilangkan banyak istilah yang
membingungkan saat ini digunakan, melainkan mencerminkan pemahaman baru tentang
perubahan genetik molekuler. Hiperplasia tanpa atypia tidak menunjukkan perubahan genetik
yang relevan. Hiperplasia tanpa atypia menunjukkan perubahan jinak dan akan berubah lagi
setelah lingkungan endokrin (kadar gestagen fisiologis) menjadi normal. Dalam beberapa kasus
(1-3%), perkembangan menjadi penyakit invasif dapat terjadi jika kelainan endokrin (dominasi
estrogen jangka panjang atau defisiensi gestagen relatif atau absolut) bertahan lama. Istilah
hiperplasia endometrium atipikal menunjukkan banyaknya mutasi khas untuk kanker
endometrium invasif. (Emons G et al, 2015)
FAKTOR RISIKO
Karena EH adalah prekursor kanker, semua faktor risiko EC dapat dikaitkan dengan EH). Wanita
pascamenopause, nulipara, dan infertil memiliki risiko lebih besar terkena EH. Diabetes,
hipertensi, dan obesitas juga dikaitkan dengan peningkatan risiko EH. Selain peningkatan kadar
estrogen, obesitas menyebabkan peradangan kronis yang dapat memicu hiperplasia dan
perkembangan kanker. Bila dibandingkan dengan yang non-obesitas, wanita gemuk (indeks
massa tubuh [BMI]> 30 kg / m2) menunjukkan peningkatan hampir 4 kali lipat dalam kejadian
EH atipikal. Wanita dengan BMI 40 kg/m2 menunjukkan peningkatan risiko EH 13 kali lipat
dengan atypia dan risiko EH 23 kali lipat meningkat tanpa atypia (Chandra et al, 2016)
Wanita pascamenopause yang mengonsumsi suplemen estrogen telah lama diketahui memiliki
risiko EH yang meningkat jika progestin tidak digunakan untuk menekan aktivitas estrogen.
Risiko EH juga meningkat dengan meningkatnya dosis dan lama pengobatan estrogen. Dalam uji
coba secara acak (intervensi pascamenopause/estrogen/progestin), wanita yang menerima
estrogen saja lebih mudah berkembang menjadi EH simpleks (28%), EH kompleks (23%) , dan
EH dengan atypia (11,8%). Sedangkan ketika digunakan kombinasi antara estrogen atau
progestin kontinu, endometrium menjadi terlindungi dari perubahan hiperplastik yang terkait
dengan terapi estrogen saja (Chandra et al, 2016)
Endometrium memiliki sistem sitokin yang seimbang pada tahap proliferasi dan sekretoris dari
siklus menstruasi. Meskipun peradangan adalah faktor yang paling penting dalam sebagian besar
kondisi hiperplasia, hanya beberapa penelitian yang berfokus pada peran berbagai sitokin pro
dan antiinflamasi dalam patogenesis EH. Zhdanov et al melaporkan pada tahun 2003
ketidakseimbangan yang menonjol dalam sistem sitokin pada hiperplasia atipikal. EH dikaitkan
dengan penurunan produksi Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α), dan faktor pertumbuhan mRNA
epitel dan peningkatan produksi mRNA Fas. Ekspresi gen tumor necrosis factor receptor 1,
interleukin-1β (IL-1β), dan IL12 ditemukan menurun hanya pada kelenjar hiperplastik kistik
kelenjar sementara ekspresi dari insulin like factor-1 (IGF-1) menurun hanya pada hiperplasia
adenomatosa. Produksi IGF-1 diinduksi oleh estradiol dan berimplikasi pada efek estrogen pada
pertumbuhan uterus. Reseptor IGF-1 (IGF-1R) ditemukan diekspresikan pada level yang lebih
tinggi pada EH dan EC dibandingkan dengan endometrium proliferatif. Lebih lanjut, TNF-α
diekspresikan dalam endometrium normal dan dalam hiperplasia simpleks dan kompleks, tetapi
ekspresinya menurun pada hiperplasia atipikal dan karsinoma endometrium. Faktor transkripsi
Nuclear factor-κB juga diekspresikan dalam proliferasi endometrium dan EH, tetapi ekspresinya
lebih rendah pada karsinoma (Chandra et al, 2016)
Perubahan genetik yang paling umum pada lesi endometrium (EH atipikal atau karsinoma
endometrium endometrioid) adalah ketidakstabilan mikrosatelit (MSI), mutasi PTEN, mutasi K-
ras, mutasi beta-catenin dan mutasi PIK3CA. PTEN, terlibat dalam patogenesis lesi endometrium
dan dapat mendahului perkembangan MSI. Sebuah studi imunohistokimia mengungkapkan peran
penting mismatch repair genes (hMLH1 dan hMSH2) dalam pengembangan MSI di EC dan EH
atipikal. Pasien dengan hiperplasia dilaporkan memiliki ketidakseimbangan genom yang
signifikan dan sering terjadi penghapusan pada lengan pendek kromosom 8. Disregulasi
CTNNB1 / β-catenin telah diamati pada EH atipikal, EH kompleks dengan atypia, dan pada EIN.
Alel mutan dari polimorfisme rs1800716 CYP2D6 dikaitkan dengan peningkatan kemungkinan
memiliki ketebalan endometrium ganda ≥5 mm pada wanita pascamenopause yang
menggunakan tamoxifen. Polimorfisme CYP17 memiliki korelasi dengan atypia endometrium
dan kanker. Peningkatan signifikan A1/A1 dan penurunan frekuensi genotipe A1/A2 ditemukan
juga pada pasien dengan EH atipikal. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan peran fungsional
single nucleotide polymorphisms (SNPs) dalam catechol-Omethyltransferase, apolipoprotein E,
dan gen hemochromatosis dalam EH dan EC (Chandra et al, 2016)
Hiperplasia simpleks mempunyai risiko perkembangan kanker yang paling rendah. Dilaporkan
bahwa mayoritas secara spontan mengalami kemunduran, sekitar 18% bertahan, 3% berkembang
menjadi hiperplasia atipikal yang kompleks, dan 1% berkembang menjadi adenokarsinoma
endometrium (Palmer et al, 2008)
Sekali lagi, hiperplasia kompleks dilaporkan mengalami regresi pada sebagian besar kasus,
dengan 22% bertahan dan 4% berkembang menjadi karsinoma endometrium, dengan durasi rata-
rata untuk perkembangan sekitar 10 tahun. Oleh karena itu baik hiperplasia simpleks dan
kompleks, tidak dianggap sebagai bentuk preneoplastik. Kehadiran atypia sitologis adalah faktor
prognostik yang paling penting untuk perkembangan menjadi karsinoma. Hiperplasia atipikal
kompleks telah dilaporkan berkembang pada 29% kasus, dengan durasi rata-rata untuk
perkembangan 4,1 tahun. Hiperplasia endometrium dengan atypia sitologis memiliki risiko yang
lebih tinggi terhadap karsinoma invasive, dengan penelitian terbaru menunjukkan hingga 50%
wanita dengan atypia memiliki karsinoma endometrium pada histerektomi berikutnya. (Palmer et
al, 2008)
Skematis hubungan hiperplasia endometrium dan neoplasia intraepitel endometrium (EIN)
(Palmer et al, 2008)
Telah diterima secara luas bahwa adanya hiperplasia endometrium merupakan faktor risiko
untuk berkembang menjadi karsinoma endometrium. Beberapa berpendapat bahwa hiperplasia
endometrium adalah lesi prekursor dalam sejarah alami karsinoma endometrium. Perkiraan
tingkat perkembangan kanker untuk hiperplasia endometrium sederhana dengan dan tanpa atipia
rendah masing-masing 0,7-1,5% dan 3-8%. Hiperplasia endometrium yang kompleks tanpa
atipia memiliki risiko yang diperkirakan untuk perkembangan kanker 3-9%. Hiperplasia
endometrium kompleks dengan atypia memiliki tingkat perkembangan tertinggi menjadi kanker
dengan risiko diperkirakan 20-30% (Moore dan Mahmood, 2013)
Genetika
Meskipun tidak ada pengobatan yang bonafid untuk EH, sebagian besar pedoman saat ini
merekomendasikan terapi hormon (termasuk penggunaan progestin, hormon pelepas
gonadotropin (GnRH) atau analognya atau kombinasinya) atau perawatan bedah. Kriteria
pemilihan untuk pilihan pengobatan didasarkan pada usia pasien, kesehatan, keberadaan sitologi-
atipia dan status kesuburan. EH tanpa atipia berespons baik terhadap progestin. Namun, wanita
dengan EH atipikal atau EH persisten tanpa atypia yang bergejala (perdarahan uterus abnormal)
diobati dengan histerektomi. Di antara wanita yang masih berkeinginan untuk melahirkan,
perawatan EH sangatlah beresiko sehingga memerlukan perawatan konservatif terlepas dari
adanya hiperplasia dengan atau tanpa atypia (Chandra et al, 2016)
Pengobatan hiperplasia endometrium belum distandarisasi dan tidak ada bukti uji coba kontrol
acak untuk pengobatan langsung. Pengobatan tergantung pada penyebab, potensi keganasan,
persyaratan kesuburan dan komorbiditas medis serta preferensi pasien. Perawatan dapat bersifat
medis atau tetapi bedah karena potensi malignansi pada hiperplasia endometrium harus
diperhatikan oleh tim onkologi ginekologi. (Moore dan Mahmood, 2013)
Prinsip umum yang mengatur manajemen medis adalah bahwa progesteron memiliki efek
antimitotik pada sel endometrium dengan modulasi efek stimulasi pertumbuhan estrogen.
Progesteron mengurangi sekresi estrogen dengan bekerja pada aksis hipotalamus hipofisis.
Progesteron mengurangi ketersediaan reseptor estrogen dan menginduksi peningkatan
metabolisme estradiol ke bentuk yang kurang aktif sehingga mengurangi kadar estrogen. Secara
keseluruhan ini mengarah pada pengurangan efek estrogen, yang, sebagaimana diuraikan di atas
dianggap memainkan peran utama dalam patogenesis hiperplasia endometrium (Moore dan
Mahmood, 2013)
Manajemen medis hiperplasia endometrium direkomendasikan untuk wanita yang tidak cocok
untuk operasi, untuk wanita yang ingin menjaga kesuburan dan untuk wanita dengan hiperplasia
simpleks tanpa atipia. Namun, ada sangat sedikit data mengenai jenis progestin mana yang
paling efektif dan tidak ada pedoman mengenai dosis apa selama periode waktu yang harus
digunakan. Ada sedikit data untuk mendukung penggunaan progestogen dosis rendah atau tinggi
atau apakah pengobatan siklik atau berkelanjutan lebih baik. (Moore dan Mahmood, 2013)
Biopsi endometrium berulang diperlukan setiap 3-6 bulan pada wanita yang menjalani semua
mode manajemen medis untuk mengidentifikasi perkembangan penyakit. Tingkat respons pada
wanita dengan hiperplasia endometrium tanpa atipia menunjukkan hasil yang memuaskan
(Moore dan Mahmood, 2013)
Pada wanita yang menjalani pengobatan progestagen dosis rendah telah diperkirakan sekitar
80%, tingkat kesembuhan 6%, tingkat kekambuhan 14% dan tingkat perkembangan kanker 0%.
Pada wanita dengan hiperplasia endometrium dengan tingkat respons atypia terhadap
progestagen dosis tinggi adalah variabel dengan tingkat respons keseluruhan 87-100% tetapi
dengan perbedaan yang signifikan sehubungan dengan jenis progestagen yang digunakan (Moore
dan Mahmood, 2013) Pengobatan definitif harus dicari jika karsinoma ditemukan selama follow-
up sampling atau jika hiperplasia berlanjut setelah 12 bulan (Moore dan Mahmood, 2013)
Pilihan untuk manajemen bedah juga bervariasi dan meliputi dilatasi dan kuretase, ablasi atau
reseksi endometrium, dan histerektomi dengan atau tanpa salpingo-ooforektomi bilateral.
Metode pembedahan yang paling banyak digunakan adalah histerektomi. Teknik ablatif biasanya
tidak dianjurkan karena tidak memungkinkan diagnosis histologis yang pasti. Reseksi
endometrium akan memberikan diagnosis histologis tetapi pengobatan lebih lanjut mungkin
diperlukan jika karsinoma endometrium bersamaan dengan invasi miometrium diidentifikasi.
Histerektomi juga dapat menjadi pengobatan yang tidak memadai jika ditemukan adanya
karsinoma endometrium bersamaan pada histologi definitif. Oleh karena itu, pertimbangan selalu
diberikan kepada salpingooophorectomy bilateral pada prosedur yang sama. Setelah
histerektomi, tidak diperlukan tindak lanjut rutin (Moore dan Mahmood, 2013)
DAFTAR PUSTAKA
Palmer JE, Perunovic B, Tidy JA (2008) Endometrial hyperplasia. The Obstetrician &
Gynaecologist, 10:211–216.
Sanderson et al (2017) New concepts for an old problem: the diagnosis of endometrial
hyperplasia. Human Reproduction Update, 23(2): 232–254