LATENT MEMBRANE

PROTEIN – 1
Priesca Pricilia Nathasya
406181050
Pendahuluan

■ Virus Epstein Barr (EBV) adalah virus tumor manusia pertama yang diidentifikasi
dan berhubungan dengan 200.000 penyakit kanker yang diderita oleh manusia.
■ Analisis genetik yang dilakukan oleh para peneliti  hanya lima onkoprotein EBV
dan virus miRNAs yang diperlukan untuk mengkonversi sel B primer menjadi garis
sel limfoblastoid (lymphoblastoid cell lines / LCL)  hanya latent membrane protein
– 1 (LMP-1) yang dapat mengubah fibroblast hewan pengerat dan cukup untuk
menyebabkan limfoproliferatif sel B pada tikus.1
■ LMP-1 sangat diekspresikan dalam limfoma dan kanker terkait penekanan
kekebalan termasuk penyakit limfoproliferatif pasca transplantasi, limfoma Hodgkin
dan karsinoma nasofaring.1
Epstein Barr Virus

■ Epstein Barr Virus (EBV) adalah virus herpes yang terkait dengan perkembangan
tumor limfoid dan epitel. EBV telah berevolusi untuk mengeksploitasi proses
pengembangan sel B untuk bertahan sebagai infeksi tanpa gejala.
■ EBV juga dapat berkontribusi pada onkogenesis  terdeteksi pada tumor tertentu
seperti limfoma sel B pasca transplantasi, penyakit Hodgkin dan karsinoma
nasofaring.
■ Infeksi EBV adalah infeksi seumur hidup dan selama infeksi tersebut dalam masa
kronis, EBV berada dalam limfosit B memori, mengekspresikan sejumlah transkrip
laten yang terbatas dengan reaktivasi secara sporadis dan dapat menular dari air
liur.3
Epstein Barr Virus

■ EBV memiliki kemampuan unik  mengubah sel B yang dapat beristirahat secara in
vitro menjadi garis sel limfoblastoid yang tumbuh secara permanen.1,2
■ Efek ini terkait dengan ekspresi terbatas gen EBV sehingga hanya sebagian yang
diekspresikan dalam tumor yang terinfeksi virus dan dalam garis sel limfoblastoid yang
disebut protein virus laten.
■ Ekspresi yang lengkap dari delapan gen laten yang terdiri dari enam antigen nuklir yaitu
EBNA (Epstein Barr Nuclear Antigens) dan dua protein membran yaitu LMP-1 (Latent
Membrane Protein – 1) dan LMP-2 (Latent Membrane Protein – 2) hanya diekspresikan
dalam tumor sel B pasca transplantasi.
■ Pada penyakit Hodgkin dan karsinoma nasofaring hanya me-ekspresikan EBNA-1, LMP-1
dan LMP-2.
■ Kunci kemampuan EBV untuk dapat mengganggu sel – sel B memori adalah ekspresi
dari LMP-1 dan LMP-2 yang menyediakan sinyal – sinyal penting untuk bertahan hidup.2
Latent Membrane Protein – 1

■ Latent Membrane Protein 1 (LMP-1) diekspresikan oleh virus Epstein Barr.

■ LMP-1 diekspresikan di beberapa keganasan di manusia termasuk karsinoma
nasofaring, limfoma Hodgkin dan limfoma yang berhubungan dengan
imunosupresi.1
■ LMP-1 adalah protein membran integral yang merupakan bagian dari reseptor
tumor necrosis factor (TNF) yang diaktifkan secara konstitutif.2
■ Secara fungsional, LMP-1 meniru sinyal CD40 untuk mengaktivasi beberapa jalur
pertumbuhan terutama NF-B dan sebagian dapat menggantikan CD40 in vivo yang
memberikan respons pertumbuhan dan diferensiasi dalam sel B.1,2
■ LMP 1 juga mengaktivasi jalur protein kinase yang diaktifkan oleh mitogen.
Latent Membrane Protein – 1

■ Protein LMP-1 adalah protein membran integral 63 kDa dan dapat dibagi menjadi
tiga domain :
– Ekor sitoplasma NH2-terminal yang mengikat dan mengorientasikan protein
LMP-1 ke membran plasma.
– Enam putaran transmembran hidrofobik yang terlibat dalam self aggregation
dan oligomerisasi (asam amino 24 – 186)
– Bagian sitoplasma COOH-terminal yang panjang
(asam amino 187 – 386) yang memiliki sebagian besar aktivitas persinyalan
molekul.
Latent Membrane Protein – 1

■ Ekspresi LMP-1 dalam karsinoma nasofaring dikaitkan dengan peningkatan

penyebaran metastasis.
■ Efek LMP-1 juga tercermin dalam kemampuannya untuk menginduksi peningkatan
motilitas sel dan pertumbuhan invasif ketika diekspresikan dalam sel epitel in vitro.
■ Jalur  dimediasi oleh phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) yang melalui
pembentukan fosfolipid spesifik dapat mengaktifkan beragam proses seluler
termasuk pertumbuhan sel, motilitas, adhesi dan kelangsungan hidup.2
Peran LMP 1 dalam Karsinoma
Nasofaring
■ Infeksi EBV pada karsinoma nasofaring sering dianggap bahwa muncul pada awal
sel tumor, namun, periode yang panjang dari serokonversi  mutasi gen cenderung
terjadi bersamaan.
■ Bukti  adanya mutasi termasuk hilangnya p16 yang mendorong sel epitel primer
tetap hidup untuk melengkapi infeksi EBV.3
■ Ekspresi berlebih dari Cyclin D1, telomerase dan BMI-1 yang termasuk dalam
keluarga protein polycomb, mendukung sel epitel primer nasofaring untuk tetap
hidup yang pada infeksi in vitro dapat dipilih untuk pertumbuhan laten.3
Peran LMP 1 dalam Karsinoma
Nasofaring
■ Sebuah penelitian yang meneliti mengenai keanekaragaman urutan LMP1 mengidentifikasi bahwa
C-terminus secara molekuler membedakan setidaknya 7 varian LMP1 yang dilambangkan sebagai
alur LMP1 yaitu
– B95-8
– China1
– China2
– Med+
– Med-
– Alaskan
– North Carolina
■ Beberapa alur LMP1 dapat terdeteksi dari limfosit darah di perifer, namun, hanya satu alur LMP1
yang dapat ditemukan pada karsinoma nasofaring  China1 yang dapat ditemukan pada
karsinoma nasofaring endemik maupun non-endemik, dengan frekuensi deteksi hingga mencapai
80% pada karsinoma nasofaring endemik.3
Peran LMP 1 dalam Karsinoma
Nasofaring

Tabel 1. Genom Epstein-Barr Virus diurutkan dari spesimen pasien karsinoma nasofaring3
Peran LMP 1 dalam Karsinoma
Nasofaring
■ Selain proses biologis di dalam sel, LMP1 dapat menyebabkan efek ekstraseluler
melalui pengantaran extracellular vesicles (EVs) yang dimodulasi oleh LMP1 dan
dengan memodulasi interaksi sel-sel dan interaksi sel-matriks ekstraseluler.
■ Lalu lintas LMP1 dikemas ke dalam EV kecil yang disebut eksosom.3
Peran LMP 1 dalam Karsinoma
Nasofaring
Daftar Pustaka

1. Wang LW, Jiang S, Gewurz BE. Epstein-Barr virus LMP1 mediated oncogenicity. [Internet]. 2017 [cited 2019 January
18]. Available from: https://jvi.asm.org/content/jvi/early/2017/08/17/JVI.01718-16.full.pdf
2. Dawson CW, Tramountanis G, Eliopoulos AG, Young LS. Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 (LMP1) activates
the phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt pathway to promote cell survival and induce actin filamen remodeling. [Internet].
2003 [cited 2019 January 18]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12446712
3. Yang L, Liu L, Xu Z, Liao W, Feng D, Dong X, et al. EBV-LMP1 targeted DNAzyme enhances radiosensitivity by inhibiting
tumor angiogenesis via the JNKs/HIF-1 pathway in nasopharyngeal carcinoma. [Internet]. 2015 [cited 2019 January
27]. Available from: https://www.researchgate.net/publication/272839930_EBV-
LMP1_targeted_DNAzyme_enhances_radiosensitivity_by_inhibiting_tumor_angiogenesis_via_the_JNKsHIF
1_pathway_in_nasopharyngeal_carcinoma
4. Su-xia L, Yong-sheng Z, Han-liang L, Bi-ling Z, Zhi L, Ying-jie L. Effects of EBV encoded LMP1 on differentiation of
nasopharyngeal carcinoma cells. [Internet]. 2003 [cited 2019 January 27]. Available from:
https://link.springer.com/article/10.1007/BF02974888
5. Shair KHY, Reddy A, Cooper VS. New insights from elucidating the role of LMP1 in nasopharyngeal carcinoma. [Internet].
2018 [cited 2019 January 19]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29561768
Daftar Pustaka

6. Young LS, Dawson CW. Epstein-Barr virus and nasopharyngeal carcinoma. [Internet]. 2014 [cited
2019 January 19]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4308653/
7. Niedobitek G. Epstein-Barr virus infection in the pathogenesis of nasopharyngeal carcinoma.
[Internet]. 2016 [cited 2019 January 27]. Available from: https://mp.bmj.com/content/53/5/248
8. Chou J, Lin YC, Kim J, You L, Xu Z, He B, et al. Nasopharyngeal carcinoma-review of the molecular
mechanisms of tumorigenesis. [Internet]. 2008 [cited 2019 January 27]. Available from:
https://www.sbccp.org.br/arquivos/HN_07-2008_nasophariyngeal_carcinoma.pdf
9. Sudiono J, Hassan I. DNA Epstein-Barr virus (EBV) sebagai biomarker diagnosis karsinoma
nasofaring. 2013 [cited 2019 January 27]. Available from: https://e-
journal.unair.ac.id/MKG/article/download/774/547
10. Borthakur P, Kataki K, Keppen C, Khamo V, Medhi S, Deka M. Expression of epstein barr virus
encoded EBNA1 and LMP1 oncoproteins in nasopharyngeal carcinomas from northeast india.
2016 [cited 2019 January 27]. Available from:
https://pdfs.semanticscholar.org/68b2/a59924fd326a117abf6f7eb19448ac436b72.pdf