KELOMPOK

UJI BIOAVAIBILITAS DAN

BIOEUKIVALENSI
Fakultas Farmasi
Ketersediaanhayati?
 Obat merupakan
laju suatu sediaan
KETERSEDIAANHAYATI farmasetik yang
mengandung zat
aktif,
Karakter suatu obat yang diberikan Sedangkan system
pada sistem biologik utuh
intensitas biologic diartikan
sebagai organisme
yang utuh.

Dengan demikian studi biofarmasi merupakan:

• Evaluasi karakteristik kuantitatif dan kinetic suatu obat
tertentu pada organisme tertentu
• Penggunaan cuplikan in vitro
• Penelitian faktor-faktor yang dapat mempengaruhi
ketersediaanhayati suatu zat aktif
 KONSEP SEJARAH
Istilah ketersediaanhayati timbul
Bersifat global, dan dapat karena adanya ketidaksetaraan
diterapkan terutama pada terapetik di antara sediaan
obat yang memiliki efek bermerek dagang yang mengandung
zat aktif sama dan dibuat dalam
sistemik. Penerapan uji bentuk sediaan farmasetik yang
ketersediaanhayati untuk serupa, serta diberikan dengan dosis
yang sama.
obat dengan efek
setempat dilakukan
terhadap cuplikan bukan
darah, melainkan bagian
tubuh yang terkait (pada Zat aktif = tidak aktif
sediaan kolirium atau Zat aktif =toksik
salep)
 Ketersetaraan Obat

◦Ketersetaraan Farmakoklinik
◦Ketersetaraan kimia
◦Kesetaraan farmasetik
◦Kesetaraan biologik
◦Kesetaraan klinik
 Ketersetaraan Biollogik dan Terapetik
Penyebaran dan peniadaan suatu zat aktif baik karena
metabolisme atau pengeluaran serta reaksi farmakologik in
vivo dipengaruhi oleh keadaan fisio-patologik organ penerima
pada respon yang teramati, dan oleh parameter aktivitas
terapetik yang sulit. Pada penderita yang sama, parameter yang
sejenis relatif tetap, namun penggunaan suatu obat secara
terus-menerus dapat menyebabkan perubahan karakteristik
kimia atau famasetik.

Dengan kata lain bila zat aktif masuk ke dalam tubuh

maka efek terapetiknya terutama tergantung pada organ
penerima
 Penerapan Praktis
◦ Farmasi Klinik yang berkaitan ◦ Farmasetik yang berkaitan dengan
dengan rasionalisasi rasionalisasi pengembangan suatu
obat.

Ketersediaanhayati merupakan suatu

penerapan baru yang kegunaannya
tidak diragukan lagi.
 Keragaman reaksi makhluk
hidup, kesulitan penetapan
Evaluasi
ketersediaanhayati kadar runutan senyawa kimia
memerlukan obat dalam cairan biologik,
kerjasama suatu tim pengaruh subyek hidup,
pakar, karena :
pengaruh bentuk sediaan
farmasi.

Pemahaman
keberadaan obat
didalam tubuh
mendasari
pembuatan protokol
percobaan.
 Tindakan Pengamanan
◦Pemahaman yang mendalam tentang keberadaan bahan
obat pada tahap farmakokinetik.
◦Penggunaan metode analisis yang peka dan spesifik.
◦Menerapkan protokol percobaan secara ketat dalam
pemilihan subjek, cara pemberian obat dan urutan analisis ,
sehingga dapat diperoleh pengamatan yang lengkap dan
tepat.
 Pemilihan subyek
1. Subyek manusia
Untuk penelitian ketersediaan hayati, manusia
merupakan pilihan subyek yang paling sesuai,
terutama bila diberikan obat yang ditunjukan
pada manusia. Secara apriori dapat dikatakan
bahwa paling tepat bila cuplikan obat yang
diteliti dicobakan pada orang yang sakit. Tetapi,
hanya sedikit yang diketahui tentang pengaruh
penyakit atas ketersediaan hayati, sedangkan
manusia sehat merupakan subyek ideal yang
peka terhadap perubahan minimal selama
penelitian.
Pelaksanaan penelitian ketersediaan hayati
pada orang sehat mempunyai masalah etik
yang serius, namun juga menjadi masalah serius
bila diterapkan pada subyek yang sakit karena
:
Resiko terjadinya interaksi obat yang dapat
mengacaukan data farmakokinetik zat aktif
yang sedang diteliti dan dengan akibat
perubahan kriteria ketersediaan hayati.
Resiko perubahan molekul obat secara in vivo
pada penderita dengan akibat seperti
terjadinya reaksi.
Kriteria pemilihan subyek harus teliti dan tepat.
Subyek yang dipilih berusia 20-50 tahun,
keadaan morfologi normal, melakukan
pemeriksaan klinik yang lengkap.
2. Subyek hewan
Percobaan pada hewan dapat
dilakukan apabila penelitian pada
manusia memberikan efek yang tidak
sesuai dengan terapi. Penggunaan
hewan penelitian terutama digunakan
pada penelitian
pendahuluanpengembangan obat
baru. (masih ada lanjutan yang lain)
3. Cuplikan
◦Tidak terdapat angka ideal untuk jumlah subyek,
sebaliknya terdapat cara penelitian yang cukup
baik:
◦Penelitian secara silang pada kelompok tunggal
atau pada kelompok yang setiap subyeknya
mempunyai pembanding akan membatasi
jumlah cuplikan.
4. Pemilihan Cara Pemberian
Pemberian Dosis Tunggal

a.Praktis
*Membutuhkan Analisis hanya mungkin
waktu yang singkat dilakukan untuk masa
penelitian tertentu
*Memberikan efek
Tergantung padaa ketelitian
nyaman metoda yang digunakan
*Aman jumlah obat Terjadi resiko kesalahan
yang diberikan b. Teori
sedikit. Masalah terapeutik yang
timbul apabila obat
digunakan secara kronik.
 Pemberian dosis ganda
Keuntungn
Keuntungan teori:
tidak harus
menggunakan model
garmakokinetika
tertentu
Keuntungan praktis :
•Analisisnya lebih mudah
karena jumlah zat lebih
besar
•Rentang waktu penelitian
antara dua obat berturutan
dipersingkat
Terjadi apabila
jumlah obat yang
diberikan untuk
mencapai
keseimbangan
antara obat ang
masuk dan yang
keluar harus
diperbanyak oleh
Kerugian
jumlah obat yang
diperbandingkan.
Pemilihan elemen Analisis
Molekul
Analisa
kimia
Cairan
yang
Biologis
dianalisa a.Zat aktif tidak
berubah a. Darah

b.Metabolit b. Ekskreta
 Molekul kimia yang dianalisa

a. Zat aktif tidak berubah

◦ Mengikuti perjalanan zat aktif dalam cairan biologi
bukan tindakan yang sederhana, karena harus dapat
dibedakan metabolitnya mempunyai struktur kimia dan
kepekaan yang mirip
◦ Peniadaan zat aktif terjadi dengan cepat dan
mengalami proses perubahan hayati, sehingga jumlah
metabolit yang cukup banyak dibandingkan dengan
molekul induk.
b. Metabolit
◦ Penentuan kadar metabolit didalam darah
melibatkan paling tidak satu hipotesi kinetik dan 2
hipotesis utama metabolit ditentukan dari air kemih.
Hipotesa merupakan hubungan liniear antara
perubahan kuantitatif metabolit dan zat aktig.
◦ Penentuan kadar metabolit dipengaruhi oleh
masuknya zat aktif dan penyebaraan didalam tubuh
serta peniadaan zat aktif yang berkaitan dengan
perubahan hayati menjadi metabolit.
Analisa Cairan Biologis
Darah
Penentuan kadar dalam darah
tergantung pada molekul senyawa
yang dianalisis dari afinitas terhadap
substrat biologi untuk menentukan
perjalanan zat aktif didalam tubuh
tentang penyebarannya yang harus
dianalisis (ikatan protein plasmatik,
afinitas globuler , dan lain-lain)
Ekskreta
ketidakmungkinan menganalisi darah
dengan pengembangan analisis
evaluasi ekskreta. Air kemih dapat
menentukan keadaan darah melalui
ginjal dan keuntungan adalah
meudahnya cuplikan diperoleh dan
terbatassnya penambahan senyawa
kima dibandingkan dengan cuplikan
darah. Oleh sebab itu dibandingkan
dengan ekstreta lainnya maka analisis
air kemih lebih utama.
 Pengambilan
cuplikan
darah :
*Sedini mungkin agar dapat

Tahapan Analisis
mengamati proses disposisi
obat
*Sesering mungkin agar dapat
membatasi bagain kurva
yang diintrapolasi
*Selama mungkin agar dapat
membatasi bagian
ekstrapolasi
 KUANTIFIKASI METODA
Penyusaian model farmakokinetik dari hasil
pengamatan yang dinyatakan dalam
ungkapan matematik dalam rentang waktu
pengamatan dengan intra dan ekstrapolasi
dapat memberikan gambaran kuantitatif
keseluruhan tahapan perjalan obat.
Kuantifikasi disposisi obat
◦ 1. penggunaan data darah
2. Penggunaan data air kemih
 Penerapan
a. Data Darah
Diperoleh tetapan klirens total dengan membandingkan luas daerah dibawah kurva. Hal ini dapat
menimbulkan masalah ganda yaitu:
◦ Masalah perbedaan klirens seorang subyek terhadap subyek lain
◦ Masalah perbedaan perlakuan pada setiap subyek
Sebenarnya masalah ini dapat dikaitkan dengan perbedaan volume klirens atau perbedaan dimensi laju, atau
kombinasi keduanya.
Penerapan kedua koreksi tersebut pada nilai individual luas daerah di bawah kurva pada umumnya
dapat mengurangi sebaran data percobaan.
Persamaan koreksi pertama
 1
◦ S koreksi 1 =‫׬‬0 𝐶. 𝑑𝑡 𝑥
𝑝
𝑡𝑗 1
◦ S koreksi 1 = ‫𝐶 𝑖𝑡׬‬. 𝑑𝑡 𝑥
𝑝
Bila digunakan analisis varian baru untuk penjajagan, maka
koreksi kedua dapat diterapkan sebagai fungsi dari tetapan laju
peniadaan obat yang teramati pada setiap percobaan menurut
persamaan berikut :
∞ K
◦ S koreksi . 2= ‫׬‬0 C . dt x
P
tj K
◦ S koreksi . 2= ‫׬‬ti C . dt x P

K adalah tetapan laju peniadaan

Selanjutnya persamaan (2) dapat dirubah menjadi:
Dosis (A) Skoreksi (B)
◦ F(%) = x
Dosis (B) Skoreksi (A)
b. Data air kemih
Masalah yang ada dalam analisis kuatitatif dari
data kemih adalah perbandingan langsung antara
dosis yang diberikan dan data kadar yang diperoleh.
Penelitian evaluasi ketersediaan hayati dengan
analisi air kemih memberikan sebaran data
percobaan yang luas.
Kuantifikasi kinetik pre-disposisi
Pada evaluasi yang teliti tentang kinetika pre-disposisi, kesulitan
utama terletak pada pemilihan model farmakokinetika yang dapt
mencerminkan keberadaan obat dalam tubuh yang berkaitan dengan
proses penyebaran dan peniadaan zat aktif.
Pengabaian model diposisiakan medorong pengunaan hipotesa
model sederhana untuk perhitungan kinetika berati telah meniadakan
sebagian besar signifikasinya.

Penggunaan data darah

Metoda ini dapat dibagi berdasarkan :
◦ Fungsi pemanfaatannya sebagai model farmakokinetik disposisi, atau
◦ Fungsi dari teknik penanganan dan kerumitan
a. Metoda yang menggunakan model farmakokinetik setelah
pemberian intravaskular
Model penyebaran dan peniadaan zat aktif yang diteliti
dapat diperoleh melalui analisis matematik dari konsentrasi zat
aktif dalam darah setelah pemberian intravaskular.
Model farmakokinetik yang diterapkan pada setiap subyek
harus dijajagi keberlakuannya untuk pemberian ekstravaskuler
pada subyek yang sama.
 enzim ini juga terdapat pada otot rangka.
Kardiospesifitas CKMB tidaklah 100%. Elevasi false positive
muncul pada beberapa keadaan klinis seperti trauma atau
miopati.
CK-MB pertama muncul pada 4-6 jam setelah gejala,
puncaknya adalah pada 24 jam, dan kembali normal dalam
48-72 jam. CK-MB level walaupun sensitif dan spesifik untuk
diagnosis AMI, tidak prediktif untuk adverse cardiac event
dan tidak mempunyai nilai prognostik.
Pada model 1 kompartemen,nilai tetapan dapat dihitung langsung dengan
analisis matematik pada fase penurunan konsentrasi dalam darah
 Pada model 2 kompartemn, analisis matematik dari fase penurunan
konsentrasi dalam darah memungkinkan perhitungan laju peniadaan (𝛽) ,
Tetapan
13
laju peniadaan yang sesungguhnya :
(𝛽′ )2 + 𝛽′ (𝐾12 + 𝐾21 )
K =
𝛽′ −𝐾21

𝐾12 Tetapan laju penyebaran

𝐾21
b. metoda yang tidak menggunakan model farmakokinetik tetapi
menggunakan data darah setelah pemberian intramuskuler

◦ Rescigno dan Segre serta Bennet dan Chiang  “metode dekonvulsi numerik
sederhana”
a.Tidak tergantung pada model farmakokinetik
b. Memerlukan suatu hipotesa relative terhadap tetapan proses penyebaran dan
perpindahan zat aktif pada subjek yang sama setelah pemberian obat
intravascular dan ekstravaskular.
c. Mengolah langsung konsentrasi zat aktif dalam darah yang teramati pada
waktu yang bersamaan

Vaughan dkk  metode perhitungan tetapan laju penyarapan dalam sistem linier.
◦ c. metoda yang tidak menggunakan data darah setelah
pemberian intravaskular , tetapi menggunakan acuan model
faramkokinetik
menggunakan perhitungan matematik dalam lingkup kurva konsentrasi dalam darah
 menggunakan komputer dengan menggunakan fungsi klasik (linieritas,eksponen)
 pemilihan model sebagai fungsi dari koefisien kolerasi yg diperoleh.
Pemberian ekstravaskuler menghasilkan model dengan tipe kompartemen atau satu
kompartemen.
Mueller dan Liebermann, suatu model sederhana,relative satu komparteme
yang dapat menghitung waktu laten sebelum terjadi penyerapan.

Sauders dan Natunen, metoda relative mengacu model dua kompartemen yang
cenderung hanya menentukan parameter fase peniadaan.
d. Metode empirik
penentuan konsengtrasi maksimum dalam darah dan waktu untuk mencapai puncak tersebut
dilakukakn stelah koreksi waktu laten.
Merupakan metode yang sederhana tapi efektif dan segera dapat menjelaskan secara global
proses disposisi obat.

Penggunaan data air kemih

penentuan laju disposisi hanya tergantung pada analisis matematik dari kinetik peniadaan
zat aktif. Secra linier tergantung pada perunahan konsentrasi dalam darah di nefron.
Perubahn kronologik memlalui air kemih setara dengan perubahn konsntrasi dalam darah,dan dengan
demikian interpretasi datanya sama.
Data air kemih yang berkaitan dengan metabolit hanya dapat digunakan bila kinetik pengeluaran
melalui air kemih terjadi jauh lebih cepat dibandingkan dengan keberadaan metabolit yang berasal
dari zat aktif.
Pada studi ketersediaan hayati,hal yang harus dipecahkan yaitu:
1. Jika membandingkan obat baru dengan obat pembanding,maka
penelitian harus menunjukkan apakah obat tersebut bersetara
biologic atau tidak. Maka pertanyaan yang harus dijawab adalah :
apakah laju disposisi di dalam tubuh dari zat aktif yang terdapat
dalam kedua obat tersebut identik?
2. Jika pada obat baru akan ditentukan jalur pemberian obatdan bentuk
sediaan yang sesuai,maka harus dicari obat pembanding yang dapat
menunjukkan profil kronologik kandunganzat aktif yang
terbaik,yang berkaitan dengan parameter aktivitas
 Hubungan antar berbagai data percobaan
dan parameter ketersediaan hayati yang
sekiranya dapat dipertimbangkan

Parameter ketersediaan hayati

Data Percobaan
Intensitas Laju
Kadar dalam darah + +
Tinggi-Puncak + sampai ± ±
Waktu-puncak - +
Luas daerah dibawah kurva + -
Pengeluaran + -

(+) : hubungan langsung data parameter

(-) : tidak adanya hubungan
(±) ∶ adanya hubungan yang tergantung pada hipotesa farmakokinetik
METODE PEMBAKUAN SEKUNDER HUBUNGAN
ANTARA HASIL PENELITIAN IN VIVO DAN IN VITRO

◦ 3.1. Kelebihan dan keterbatasan model penelitian

ketersediaanhayati in vitro

Pengembangan penelitian tentang pelarutan atau penyerapan secara in

vivo,setidaknya dengan sulitnya metoda pembakuan sekunder tentang
ketersediaanhayati,misalnya dalam hal penyempurnaan bentuk sediaan yang
baru atau untuk pengawasan mutu obat.
Pemilihan Parameter Korelasi
Penelitian In vivo parameter yang
terkait adalah laju dan rendemen
disposisi zat aktif dalam tubuh di
bandingkan dengan parameter
yang sama dari obat pembanding
Penelitian in Vitro dikenal dengan
model pelarutan dan model
penyerapan. Kriteria jumlah zat aktif
yang terlarut di korelasikan dengan
jumlah zat aktif yang terserap dan laju
pelarutan di korelasikan dengan laju
penyerapan

Dengan Demikian dapat di rencanakan suatu penelitian sebagai fungsi dari jumlah yang
terukur in vitro dan in vivo
 Kriteria yang digunakan untuk menghubungkan hasil yang
diperoleh in vitro (X) dan in vivo (Y)
Waktu Hancur
Waktu Pelarutan yang di perlukan
Jumlah yang terlarut dalam jumlah tertentu
Jumlah yang terlarut sebagai fungsi dari waktu pada
berbagai keadaan: linier/ tidak linier, gausien / logaritma
Persen tersisa setelah pelarutan sebgai fungsi dari waktu
(log/linier)
Tetapan laju pelarutan atau t ½ pelarutan
Laju pelarutan intrinsik
Efektifitas pelarutan pada waktu tertentu(luas permukaan
NB. Proses pelarutan dapat diganti dengan penyerapan
dan dengan kriteria yang sama
Konsentrasi dalam darah sebagai fungsi dari waktu
Konsentrasi maksimal yang di capai pada waktu yang
tertentu (Cmaks : tmaks)
Luas daerah di bawah kurva dari kadar obat dalam
darah pada rentang waktu tertentu S0-t ; St1-t2setlah
pemberian dosis tunggal
Luas daerah total ( s0- ~)setelsh pemberisn dosis tunggal
Luas daerah di antara dua pemberian berturutan, stelah
terjadi keseimbangan antara yang masuk dan keluar st
Tetapan laju pelarutan atau t ½ pelarutan, dihitung
dengan model farmakokinetik dari data darah atau urin
Jumlah yang dikeluarkan melalui urin dalam waktu
tertentu
-Pengeluran urin sebagai fungsi dari waktu
-Laju pengeluaran urin sebagai fungsi dari waktu
Prosen terserap sebagai fungsi dari waktu dengan
menetapkan metode wagner-nelson atau loo-riegeman
 “
Peranan hukum korelasi
Kesahihan hasil yang diperoleh dari data in vivo dan in vitro pada
prcobaan yang teliti dan reprodusibel adalah keadaan awal semua
korelasi tentatif. Pendekatan parameter X yang diperoleh dari data in
vitro dan Y yang diperoleh dari data in vivo dinyatakan dalam persamaan
:
Y= A.X ; Y= A.X+B ; Y=Y0e – K.X
THANK YOU 