JOURNAL PRESENTATION

ORAL DOXYCYCLINE REDUCES PTERYGIUM LESIONS;

Results from Double Blind, Randomized, Placebo
Controlled Clinical Trial

PRESENTED BY:
PUTRI KUSUMA WARDANI

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG
SEMARANG
2017
 Journal Identity
Title :
ORAL DOXYCYCLINE REDUCES PTERYGIUM
LESIONS; Results from Double Blind, Randomized,
Placebo Controlled Clinical Trial
Authors:
Oscar Ru´ a1., Ignacio M. Larra´yoz2., Marı´a T. Barajas3,
Sara Velilla1, Alfredo Martı´nez2*
Published by:
PLoS ONE 7(12): e52696.
doi:10.1371/journal.pone.0052696
 Background
Pterigium adaah penyakit umum, jinak (benigna), tumbuh seperti
tumor yang tumbuh di korneamenonjolnya tepi sel epitel yang
disebabkan pertumbuhan sel yang berlebih dengan metaplasia sel
squamousa, sel goblet, dan mengalami hyperplasia dan ekspresi
yang tidak normal.

Lesi berbentuk sayap bermigrasi ke kornea

gangguan penglihatan.

Pterigium diperantarai oleh factor-faktor lain, fibroektin,

yang berubungan dengan adhesi sel dan migrasi sel,
serta sitokin pro infalamasi, angiogenik dan fibrogenk
factor, seperti factor pertumbuhan endotel vaskuler
(VEGF), Transforing growth b factor (TGFb), IL6, IL8,
versican dan antigen CD31.
Disisi lain, tidak ada pengobatan sistemik yang
dikebangkan untuk penyakit ini. Doxycycline adalah obat
bakteriostatik yang terjangkau dan biasa digunakan
selama beberapa dekade terakhir ini di klinik karena
termasuk obat yang aman.

Hal itu menunjukan efek anti mikrobial di doxycycline dapat

menekan aktivitas katalitik dari Many Matrix Metaloproteinases
(MMP), termasuk gelatinosa dan kolagen, dan melalui mekanisme
inilah migrasi sel menjadi kurang dan proses angiogenesis
terhambat. Dalam sebuah penelitian meggunakan sel endotel
manusia, doxycycline dapat menghambat aktivitas (MMP) , sintesis
protein, dan eksresi m-RNA.
TUJUAN & HASIL
 Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk
menentukan apakah pengobatan oral dengan
doksisiklin dapat mengurangi pertumbuhan lesi
pada pterygium. Dengan demikian, Hasil utama
ada beberapa variasi permukaan yang luas pada
lesi pterygium saat dibandingkan foto-foto yang
diambil selama kunjungan kedua dan kunjungan
pertama.

 Foto-foto yang diproses dengan VisupacTM dan

ImageJ (NIH, Bethesda, MD) dan luas lesi pterigium
masing masing dihitung. Sebagai hasil sekunder,
jumlah rekurensi pada akhir penelitian (kunjungan
ke 4) juga dipertimbangkan dalam penelitian ini.
BAHAN DAN METODE
Masalah etika
 Semua prosedur telah disetujui oleh
dewan review lokal (Comité Ético de
Invetigaciónclinica de La Roja , CEICLAR )
dan badan Spanyol untuk obat-obatan
dan produk medis ( Agencia Espanola de
Medicamentos y Productos Sanitarios ,
AEMPS) .
 Semua prosedur yang dijelaskan
mematuhi prinsip dari deklarasi Helsinki
 PASIEN
Penelitian/ studi ini dirancang sebagai
percobaan unisentrik dengan pasien yang
didiagnosis dengan pterygium primer di bagian
Optalmologi layanan rumah sakit San Pedro
(Logron˜o, Spanyol).

 98 pasien yang memenuhi kriteria

inklusi menandatangani dokumen
persetujuan dan direkrut ke dalam
penelitian tersebut.
 INKLUSI
 Kriteria inklusi untuk pasien yang menderita
pterigium primer yang belum diobati dan
mempunyai setidaknya salah satu dari gejala :
i) Silindris dan tidak ada penyebab lainnya
ii) Sensasi seperti kemasukan benda asing,
dan atau keterlibatan benda asing tersebut
iii) Keterlibatan kornea yang dapat
mengancam sumbu atau axis penglihatan.
iv) Selain itu, pasien harus setidaknya berusia
minimal 18 tahun.
 EKSKLUSI

Kriteria eksklusi mencakup :

 wanita hamil atau menyusui, wanita subur yang

tidak mengikuti rencana kontrasepsi

 alergi terhadap doksisiklin

 ada kondisi dimana doksisiklin merupakan

kontraindikasi seperti lupus eritematosus atau
miastemia gravis
 pengobatan yang diobati dengan doksisiklin yang

menunjukan ketidak kompatibelan pada obat-obat

tertentu dengan doksisiklin tersebut
 karakteristik pasien yang akan mencegah tindak-

lanjut pada penelitian tersebut.

OBAT DOXYCYCLINE DAN PLACEBO
 Doksisiklin diberikan sebagai Vibracina© 100 mg (Invicta
Farma, Madrid, Spanyol). Kapsul dikemas ulang oleh Farmasi
Rumah Sakit di botol coklat-kaca mengandung 60 kapsul /
botol.
 Plasebo disiapkan oleh bagian Farmasi Rumah Sakit
menggunakan kapsul Vibracina© yang kosong, merk Invicta
Farma. Kapsul ini diisi dengan laktosa, kering, tertutup, dan
dikemas dalam botol coklat-kaca (60 kapsul / botol).
 Setiap botol (doxycycline atau plasebo) ditugaskan kode
percobaan secara acak dan dikeluarkan untuk pasien sesuai,
sehingga menjamin double-blind test nya. Dosis 200 mg/
hari dipilih berdasarkan studi dimana dosis ini sebagai yang
paling efisien dalam mengurangi aktivitas MMP pada pasien
DESAIN DAN PROSEDUR
PENELITIAN
Pasien melakukan 4 kunjungan ke bagian
Ophthalmology.Pada kunjungan pertama, diagnosis
pterygium tersebut dibuat dan data riwayat klinis
dikumpulkan.
Jika pasien memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi
diterapkan ke pasien laki-laki maupun perempuan, dan
diminta untuk dimasukkan dalam penelitian.

Setelah menandatangani formulir informed consent, kode

digunakan untuk memperkirakan ukuran lesi, diameter
kornea pertama kali, dan sebuah foto yang diambil dari
mata yang terkena (atau keduanya) dengan Zeiss FF 450
ditambah I.R. kamera (Carl Zeiss, Meditec AG, Berlin,
Jerman) yang melekat pada retinographer.
Kunjungan 1
 Ukuran lesi pterygium lapisan kornea dihitung dengan perangkat
lunak gambar kamera (VisupacTM, Carl Zeiss), dengan
mempertimbangkan kompas pengukuran. Pterygium
diklasifikasikan sebagai T1, T2 atau T3.

 Menggunakan kode pasien percobaan, pasien itu diberikan

sebotol kapsul oleh Farmasi dan Rumah Sakit. Tanya informasi
kontak yang bersangkutan apabila ada efek samping kasus yang
dapat sewaktu-waktu bisa terjadi.

 Pasien diminta untuk mengambil 2 kapsul sehari, pagi dan malam

hari, selama 30 hari berturut-turut.
Kunjungan 2
 Kunjungan kedua dijadwalkan 31 hari setelah
yang pertama, pasien telah selesai
pengobatan. Pada saat ini kedua foto diambil
dari mata yang terkena dan melakukan
evaluasi umum pada pasien.

 Kemudian, dokter mata melakukan reseksi

bedah pterygia yang setiap kali ada indikasi
klinis. Dalam kasus ini, prosedurnya adalah
reseksi sederhana diikuti oleh
autologoustransplantasi konjungtiva dan
mengaplikasikan lem biologis dari fibrin
(Tissucol, Baxter, Valencia, Spanyol).
Kunjungan 3 & 4
 Kunjungan ketiga dan keempat dilakukan
pada 6 dan 12 bulan setelahnya. Dokter mata
melakukan tindak lanjut berupa pengamatan
dan dilakukan untuk perawatan khusus dalam
merekam potensi kekambuhan.
 ANALISIS STATISTIK
 Variasi luas permukaan lesi pterygium yang timbul antara
dua eksperimen kelompok dibandingkan dengan uji t
Student-Fisher.
 Kenormalan ditentukan dengan uji Shapiro-Wilk. Analisis

perkelompok dilakukan dengan menggunakan tes regresi

logistik. Interaksi antara variabel yang diteliti dengan
model retrospektif yang berdasarkan kemungkinan rasio.
 Kategori dari variabel-variabel dibandingkan dengan
menggunakan uji chi-square.
 Tes korelasi (koefisien korelasi Spearman) digunakan

untuk membandingkan umur dan respon terhadap obat.

nilai p kurang dari 0,05 dianggap signifikan secara
statistik. Semua analisis ini dilakukan dengan SPSS 17.0.
OUTCOME
 Populasi penelitian dan kelompok antara bulan
Oktober 2010 - Mei 2012, total 98 pasien
didiagnosis dengan pterygium primer, diacak (49
dalam setiap kelompok) di Rumah Sakit San Pedro
(Logron~o, Spanyol).

 Dalam analisis per-protokol, hasil data primer yang

diperoleh untuk 34 pasien pada kelompok plasebo
dan 23 di kelompok dengan pemberian doxycycline
(Gambar. 1). karakteristik demografi dan klinis pada
dasarnya serupa antara kedua kelompok (Tabel 1).
TABEL 1
EFEK SAMPING

Seperti yang diharapkan untuk doxycycline,

efek samping yang minimal dan tertangani
dengan cepat setelah obat dihentikan :
 5 kasus mual dan muntah (1 plasebo, 4

doxycycline)
 2 kasus eksim (1 placebo, 1 doxycycline)
 1 kasus fototoksisitas (dikelompok plasebo)
HASIL
 Foto-foto dari lesi pterygium yang diambil pertama
saat kunjungan ke dua (Gbr. 2). Setelah satu bulan
pengobatan, data keseluruhan menunjukkan
pterygia yang telah diobati dengan doksisiklin oral
mengalami perubahan relatif (ukuran diukur dalam
kunjungan kedua dibagi dengan ukuran di
kunjungan pertama) dari 0.9860.05, sedangkan
pada mereka yang menerima plasebo perubahan
relatif adalah 1.0160.03.

 Perbedaan tidak signifikan secara statistik ketika

menganalisis baik per-protocol (p = 0,225) atau
parameter untuk pengobatan (p = 0,191) pada
populasi (uji t Student).
 GAMBAR 2

Gambar 2. Foto-foto mata pasien nomer 20 (laki-la ki, 61 tahun, Kaukasian) sebelum (A) dan setelah (B)
pengobatan dengan doxycycline selama 30 hari. Penurunan yang jelas dari ukuran lesi dapat dilihat,
dari 5,44 mm2 ke 3,95 mm2.
 Analisis perkelompok dilakukan melalui regresi logistik
untuk menyelidiki apakah doxycycline memiliki efek
menguntungkan pada kelompok-kelompok tertentu
ditentukan oleh usia, jenis kelamin, ras, atau ukuran lesi
awal dan morfologi.

 Variabel lainnya termasuk jenis kelamin, usia, pterygium

awal morfologi, dan ukuran awal dari lesi pterygium.

 Sebuah multivariant yang dimasukkan ke regresi logistik

(juga disebut regresi simultan) mengungkapkan hanya ''
usia '' memiliki efek independen pada reduksi lesi
pterigium (p= 0,019).
 Singkatnya, efek doxycycline pada pterygium
sangat tergantung pada ras dan usia
pasien, menjadi lebih efisien pada orang-
orang keturunan Kaukasia dan usia yang lebih
tua.

 Pengaruh usia pada kemanjuran pengobatan

doksisiklin diteliti lebih lanjut dengan analisis
korelasi. Ada korelasi positif (Spearman r =
20,4783, 95% CI 20,7025 untuk 20,1678, p =
0,003) antara peningkatan usia dan
penurunan yang lebih besar pada lesi
pterygium pada individu yang diobati
 Tidak ada korelasi yang terjadi pada pasien
yang menerima plasebo. Kontribusi ras
digambarkan pada grafik waterfall (Gambar.
4) di mana efek dari doxycycline jelas terlihat
pada orang Kaukasia (Gambar. 4B) tetapi
tidak dapat dibedakan dari kelompok plasebo
dari pasien asal Hispanik (spanyol) (Gambar.
4D).
Diagram WATER FALL
DISKUSI
 Dalam studi ini kami telah menunjukkan bahwa
doksisiklin oral, yang diberikan selama 30 hari
di 200 mg/ hari, tidak mengubah pola
pertumbuhan lesi pterygium pada pasien
Kaukasia.

 Selain itu, pasien yang lebih tua merespon lebih

baik terhadap pengobatan ini. Pada faktanya,
hanya 64% pasien yang datang untuk kunjungan
kedua mereka, yang diperlukan untuk
memungkinkan pengukuran hasil primer.
 Dua alasan dapat menjelaskan perilaku ini.
1. Bukan penyakit yang mengancam nyawa, pterygium sering
dipandang sebagai kosmetik masalah daripada kondisi serius.
2. Pterygium adalah penyakit yang lebih sering di derita oleh
penduduk yang tinggal di daerah subtropis di dunia, mungkin
sehubungan dengan paparan sinar UV yang lebih tinggi.

Hal ini di dukung pada sebagian besar dari semua

kasus didiagnosis di Spanyol sesuai dengan imigran
Selatan dan Amerika Tengah, dimana tingkat mobilitas
populasi disana yang sangat tinggi, dan sering
tergantung pada pekerjaan yang bersifat sementara.
Masalah ini harus dipertimbangkan untuk desain
penelitian di masa depan dengan uji klinis pada pasien
 Salah satu variabel yang paling bisa di prediksi dari
respon doxycycline adalah ras. pasien asal Hispanik
(spanyol) tidak merespon pada obat yang diberikan yaitu
doxycycline sedangkan rekan-rekan asal Kaukasia
mendapatkan hasil sebaliknya. Luas perbedaan telah
dilaporkan dalam prevalensi pterygium dari berbagai
latar belakang etnis.

 Selain itu, doxycycline juga menunjukkan ia dapat

mempengaruhi hingga 332 gen bila diterapkan sel
pterygium, melibatkan relevansi jalur seluler seperti
ekspresi gen mitokondria, retikulum endoplasma stres,
integrin, komponen matriks ekstraselular , regulator
siklus sel, dan growth factor. Ada banyak perbedaan
jalur tesis pada ras yang mungkin bertanggung jawab
untuk respon diferensial obat tersebut.
Ada korelasi yang signifikan antara kejadian pterygium
dan usia

Penjelasan yang dibutuhkan untuk observasi bahwa

pengobatan doksisiklin lebih efisien dalam pasien yang lebih
tua. Mungkin mata pasien yang lebih tua menjadi lebih
permeabel terhadap doxycycline sistemik, sehingga
memungkinkan dosis yang lebih tinggi pada permukaan
mata

Perbedaan ini meliputi ukuran, kebiasaan diurnal vs

nocturnal, dan fitur histologis seperti dasar Bowman
membran dalam tikus

Ini mungkin sehubungan dengan fakta bahwa efek menguntungkan dari

doxycycline jauh lebih besar pada tikus dari pada manusia, yang
mungkin karena beberapa alasan. Anatomi dan fisiologi dari tikus dan
manusia mata sangat yang berbeda.
 Sebuah percobaan dilakukan pada kera menemukan
bahwa pemberian oral doksisiklin sudah cukup untuk
menginduksi aktivasi transgen di mata hewan-hewan
ini . Dalam arah yang sama, doksisiklin oral mampu
mengurangi angiogenesis pada kornea tikus. Karena
itu, tampaknya ada korelasi berbalik antara ukuran
mata dan kemampuan doxycycline untuk mencapai
permukaan luar mata.

 Dilain kasus, antibiotik juga mengalami beberapa

kesulitan untuk menyeberang hematoocular yang
menjadi penghalang pada manusia . Mungkin usia
tergantung relaksasi penghalang ini atau hanya
meningkat pada doxycycline sensitivitas pada pasien
yang lebih tua.
 KESIMPULAN
Doksisiklin oral mengurangi ukuran pterygium lesi di
pasien kulit putih, pada ras kaukasia dan dapat
digunakan sebagai pengobatan untuk gejala pterygium
atau sebagai sarana untuk menunda reseksi bedah.

Aplikasi dari doxycycline yang di berikan

secara topikal terbukti lebih efisien dalam
mengontrol ukuran pterygium.
 Critical Appraisal

Oral Doxycycline
Reduces Pterygium
Lesions;
Results from a Double Blind,
Randomized, Placebo Controlled
Clinical Trial

 Sesuai dengan Isi

Penelitian
 Judul kurang dari 20 kata
ABSTRAK

• Abstrak < 250

kata dan sudah
menggambarkan
isi jurnal.
• Terdiri dari :
– Purpose
– Design
– Participants
– Methods
– Main Outcome
Measure
– Results
– Conclusion
METODE PENELITIAN DAN SAMPLING

METODE
PENELITIAN SAMPLING
98 Pasien Dewasa
Randomized Placebo dengan pterygium
Clinical Trial primer
Comparative
Double blinded
 Critical Appraisal
POPULATION
P Pasien Pterygium Primer

I INTERVENTION
Pemberian Doxycyline Oral

COMPARATION
C Placebo

O OUTCOME
Pemberian Doksisiklin Oral dapat mengurangi
perkembangan lesi pada pasien pterygium primer
 Bukti Valid
Pertanyaan
Apakah alokasi pasien pada penelitian Ya
ini dilakukan secara acak?
Apakah pengamatan pasien dilakukan Ya
secara cukup panjang dan lengkap?
Apakah semua pasien dalam Ya
kelompok yang diacak, dianalisis?
Apakah pasien dan dokter tetap blind Double Blind
dalam melakukan terapi, selain dari
terapi yang diuji?

Apakah kelompok terapi dan kontrol Ya

sama?
Dapat Diterapkan
Apakah pada pasien kita terdapat Ya
perbedaan bila dibandingkan dengan
yang terdapat pada penelitian
sblmnya?

Apakah terapi tersebut mungin dapat Ya

diterapkan pada pasien kita?

Apakah pasien memiliki potensi yang Menguntungkan

menguntungan atau merugikan bila
terapi tsb diterapkan?
TERIMA KASIH