Journal Reading

Outcome Neurobehavioral di usia 11 Tahun Pasca Terapi Kafein

Neonatal Pada Apnea Prematuritas

Pembimbing:
dr. Kurniawati Arifah, Sp. A, M. Sc

Disusun Oleh:
Ghufron Febriyan Akbar
G4A018050

DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN ANAK RSUD PROF. DR.MARGONO SOEKARJO

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS JENDRAL SOEDIRMAN
PURWOKERTO
PICO Analysis
• Apnea prematuritas seringkali diterapi dengan kafein, namun efek kafein pada
outcome neurobehavioral masih belum dimengerti dengan baik.
Problems • Tujuan : menilai outcome neurobehavioral dari terapi kafein pada neonatus berat
lahir sangat rendah dengan apneu prematuritas yang dinilai pada usia 11 tahun

• Pemberian kafein dengan loading dose 20 mg kafein sitrat per kilogram berat badan
Interventions diikuti dengan dosis pemeliharaan harian 5 mg/kg.

• Plasebo,yaitu pemberian normal saline dengan volume yang setara

Comparisons
• Outcome neurobehavioral secara umum serupa antara kelompok kafein dan plasebo
• Terapi kafein ditemukan memiliki manfaat jangka panjang khusus pada koordinasi
motorik halus, integrasi visuomotor, persepsi visual, dan organisasi visuospatial
Outcome • analisis regresi, ditemukan bahwa kecil manfaat kafein dapat memperbaiki kinerja
visuomotor terkait penurunan keparahan kerusakan ROP.
 PENDAHULUAN

• Apnea prematur terjadi pada lebih

dari 50% neonatus prematur dan
sering diterapi dengan stimulan
pernapasan seperti kafein.
• Namun, efek kafein jangka pendek
dan jangka panjang pada sistem
saraf pusat masih belum diketahui
dengan baik.
 Efek Kafein
• Para peneliti dari penelitian
Caffeine for Apnea of Prematurity
(CAP)  menunjukan bahwa
terapi kafein mengurangi tingkat
displasia bronkopulmoner dan
retinopati prematuritas berat
(ROP) sebelum pulang dari rumah
sakit.
• Pada usia koreksi 18 hingga 21
bulan, terapi kafein meningkatkan
tingkat kelangsungan hidup tanpa
mengganggu perkembangan saraf
dan mengurangi tingkat cerebral • Pada usia 5 tahun, bukti mengenai penurunan tingkat cerebral palsy pada
palsy serta gangguan kognitif. terapi kafein lebih lemah, tetapi terdapat peningkatan fungsi motorik dan
penurunan risiko gangguan koordinasi perkembangan (DCD).
• Pada anak usia 11 tahun, terapi kafein neonatal tidak mempengaruhi
gangguan fungsional ketika dinilai sebagai sebuah kesatuan dari kinerja
akademik yang buruk, gangguan motorik, dan masalah perilaku, tetapi
terapi kafein dapat mengurangi risiko kerusakan motorik.
Tujuan Penelitian

Efek jangka panjang dari terapi kafein pada outcome neurobehavioral

tertentu seperti kecerdasan umum, perhatian, fungsi eksekutif, integrasi dan
persepsi visuomotor, dan perilaku masih perlu dipastikan.
Tujuan kami dalam penelitian ini adalah untuk mengetahui efek terapi kafein
neonatal pada bayi berat lahir sangat rendah (500-1250 g) pada outcome
neurobehavioral ini pada peserta penelitian CAP yang berusia 11 tahun.
 METODE
Partisipan
• Bayi dengan berat lahir 500 hingga
1250 gr yang memenuhi syarat
• Randomisasi
untuk uji coba CAP jika bayi
tersebut oleh dokter mereka
dianggap perlu mendapatkan terapi
metilxantin selama 10 hari pertama
kehidupan
• kriteria eksklusi adalah (1)
pengobatan sebelumnya dengan
methylxanthines, (2) kelainan
bawaan, dan (3) ketidakmungkinan
untuk dilakukan follow up.
• Empat belas center berpartisipasi
dalam follow up pada usia 11-tahun
(n = 457 peserta dalam kelompok
kafein, n = 463 peserta dalam
kelompok plasebo)
Randomisasi Intervensi
• Kafein  loading dose 20 mg
kafein sitrat/kgBB diikuti dengan
dikelompokkan
dosis pemeliharaan harian 5
berdasarkan pusat
mg/kg.
penelitian dan
• Jika apnea berlanjut, dosis bisa
diseimbangkan dalam
ditingkatkan hingga maksimum 10
blok acak dari 2 atau 4
mg /kg per hari.
pasien
• Bayi mendapatkan kafein dosis
pertama pada usia rata-rata 3 hari
dan disapih dari obat studi
sebelum mencapai usia rata-rata
postmenstrual 35 minggu.
• Bayi dalam kelompok kontrol
diberikan saline normal dengan
volume yang sama.
 METODE
Outcome yang
Dinilai
• outcome utama : ukuran
gabungan gangguan
fungsional dalam setidaknya
1 dari 3 domain berikut:
kinerja akademik, perilaku,
dan keterampilan motorik.
• Outcome sekunder:
kecerdasan umum,
perhatian/atensi, fungsi
eksekutif, integrasi dan
persepsi visuomotor, serta
perilaku
Follow Up Analisa Statistik
Analisa dengan model regresi linier berganda yang
•
mencakup istilah untuk terapi dan center study
• efek terapi dinyatakan sebagai perbedaan rata-
Follow up di 11 tahun rata (MD) antara kelompok studi.
dilakukan antara Mei • Tingkat gangguan dianalisis dengan model
2011 dan Mei 2016, equivalent logistic regression, dengan efek terapi
dan waktu penialaian yang disesuaikan dinyatakan sebagai OR.
• Setelah komentar reviewer diterima, analisis post
yaitu antara ulang
hoc dilakukan untuk menilai pengaruh ROP berat
tahun ke 11 dan 12 terhadap kinerja visuomotor.
anak. Upaya untuk • Model regresi linier digunakan dengan interaction
menemukan dan term untuk menguji konsistensi efek kafein antara
memeriksa anak-anak anak-anak dengan dan tanpa ROP berat.
• Semua nilai P merupakan nilai 2 sisi dan dianggap
tersebut dilanjutkan
signifikan jika P <0,05.
bila perlu. • Tidak ada penyesuaian yang dilakukan pada
perbandingan multiple. Perangkat lunak yang
digunakan yaitu SAS versi 9.4 (SAS Institute, Inc,
Cary, NC).
Identifikasi Variabel
Variabel Instrumen Pengukuran Definisi

Kecerdasan Umum IQ skala penuh dengan versi 4 subtest dari Gangguan kognitif didefinisikan sebagai
indeks pemahaman verbal serta indeks Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence- skala penuh IQ <85 (<1 SD relatif terhadap
penalaran perseptual II (WASI-II) rata-rata normatif)

Integrasi visuomotor, persepsi visual, dan Beery-Buktenica Developmental Test of

koordinasi motorik halus Visual-Motor Integration (VMI), edisi keenam
(rata-rata = 100; SD = 15)

Working memory Digit span subtest dari Wechsler Intelligent

Scale for Children-IV (WISC-IV) diberikan
untuk menilai working memory (rata-rata =
7; SD = 3).
Atensi subtest dari tes Everyday Attention for
Children (TEA-Ch; mean = 7; SD = 3),
termasuk Sky Search (perhatian selektif),
Score! (perhatian berkelanjutan), Creature
counting (mengalihkan perhatian), dan Sky
Search Dual Task (perhatian terbagi).
Skor yang digunakan merupakan skor
standar usia digunakan kecuali pada RCF,
di mana tidak terdapat nilai normatif yang
dapat diandalkan. Kerusakan pada integrasi
visuomotor, persepsi visual, koordinasi
motorik halus, memori kerja, perhatian, dan
fungsi eksekutif didefinisikan sebagai kinerja
<1 SD relatif terhadap rata-rata normatif tes
masing-masing.

aspek perencanaan dan organisasional dari Rey figure figure test (RCF)
fungsi eksekutif
kapasitas anak untuk mengingat gambar RCF Delayed test
Identifikasi Variabel
Variabel
Fungsi control eksekutif dalam
perilaku sehari hari
Gangguan atensi
Instrumen Pengukuran
Behaviour Rating Inventory of
Executive Function (BRIEF) yang
diisi oleh orang tua, Global Executive
Composite (GEC), Behavioral
Regulation Index (BRI), dan skor
Indeks Metakognisi
Indeks Conners 3 Attention-Deficit /
Hyperactivity Disorder (ADHD)
Definisi
Hasil dari kuisioner perilaku tersebut
berupa skor-T standar berdasarkan
usia (rata-rata = 50; SD = 10),
dengan skor yang meningkat
menunjukkan perilaku bermasalah
yang lebih besar. Gangguan perilaku
didefinisikan sebagai skor> 1 SD bila
dibandingkan dengan rata-rata
sampel normatif.
HASIL

Sebanyak 870 anak berkontribusi

dalam data untuk setidaknya 1
instrumen pengukuran dari 13
lokasi
HASIL

Tidak ditemukan adanya

perbedaan yang signifikan pada
karateriksik partisipan dan
keluarganya pada kedua kelompok
HASIL
• Outcome neurobehavioral
secara umum serupa antara
kelompok kafein dan plasebo,
meskipun pada sebagian besar
skala dalam kelompok kafein
skor rata-rata lebih tinggi.

• Perbedaan antar kelompok

yang paling kuat yaitu pada
integrasi visuomotor (MD =
1,8; 95% CI: 0,0 hingga 3,7; P
<0,05), persepsi visual (MD =
2,0; 95% CI: 0,3 hingga 3,8; P =
0,02), koordinasi motorik halus
(MD = 2,9; 95% CI: 0,7 hingga
5,1; P = 0,01), dan akurasi
salinan RCF (MD = 1,2; 95% CI:
0,4 hingga 2,0; P = 0,003).

• Untuk kuesioner perilaku yang

dinilai orang tua, hanya terdapat
sedikit perbedaan kelompok

Tabel 2. Outcome Neurobehavioral

HASIL
• Perbedaan tingkat
kerusakan/impairment antar
kelompok menunjukkan pola
yang sama, dengan peluang
impairment lebih rendah
pada kelompok kafein pada
integrasi visuomotor (OR =
0,74; 95% CI: 0,55 hingga
0,99; P = 0,04), persepsi visual
(OR = 0,63; 95 % CI: 0,43
hingga 0,92; P = 0,02), dan
koordinasi motorik halus (OR =
0,69; 95% CI: 0,52 hingga
0,92; P = 0,01) dibandingkan
dengan kelompok plasebo

Tabel 3. Angka Gangguan Outcome Neurobehavioral

HASIL
Uji Post Hoc

• Dalam analisis post hoct yang dilakukan untuk menguji pengaruh efek tidak langsung dari
kafein pada domain visuomotor melalui kerusakan ROP yang berat, anak-anak dengan ROP
yang berat menunjukkan kinerja yang secara signifikan lebih buruk di semua subskala Beery
(Beery VMI: rerata pada anak tanpa ROP berat = 90,1, rerata pada ROP berat = 84,3).

• Namun, ketika ROP berat dimasukkan dalam model regresi (Tabel 2), impairment yang terjadi
pada ROP berat yang terkait dengan kafein hanya menjelaskan sebagian kecil (antara 4,1% dan
6,5%, tergantung pada subskala) dari keseluruhan efek kafein pada kemampuan visuomotor
pada usia 11 tahun.

• Ketika istilah interaksi dimasukkan dalam model tambahan untuk menguji konsistensi efek
kafein pada anak-anak dengan dan tanpa ROP berat, tidak ditemukan interaksi subkelompok
yang signifikan.
PEMBAHASAN
• Dalam studi ini, peneliti menemukan bahwa terapi
kafein memiliki manfaat jangka panjang khusus pada
koordinasi motorik halus, integrasi visuomotor,
persepsi visual, dan organisasi visuospatial.

• Terdapat sedikit bukti mengenai perbedaan antara

kelompok kafein dan plasebo pada tes kecerdasan
umum, perhatian, fungsi eksekutif, dan perilaku.

• Manfaat kafein pada koordinasi motorik halus dan

integrasi visuomotor dalam peneltian ini konsisten
dengan asosiasi terapi kafein neonatal yang
dilaporkan sebelumnya dengan pengurangan risiko
kerusakan motor pada 18 bulan, 5 tahun, dan 11
tahun, peningkatan koordinasi motorik halus pada 5
tahun, serta tingkat DCD yang lebih rendah pada 5
tahun.
Efek positif dari terapi kafein pada
perkembangan motorik untuk bayi yang sangat
prematur dan berat lahir sangat rendah penting
secara klinis karena populasi ini ∼10 kali lebih
mungkin mengalami cerebral palsy dan 3 hingga
4 kali lebih mungkin mengalami DCD daripada
bayi baru lahir cukup bulan.
PEMBAHASAN
• Peneliti tidak menemukan bukti bahwa terapi kafein neonatal
memberikan manfaat pada perilaku atau prestasi akademik  terdapat
kemungkinan bahwa adanya manfaat pada motorik sederhana yang
diamati pada kelompok kafein tidak cukup untuk mempengaruhi prestasi
akademik dan hasil perilaku atau bahwa terdapat mekanisme berbeda
yang terlibat.
• Konsisten dengan laporan sebelumnya, anak-anak dengan ROP berat
memiki risiko yang lebih tinggi untuk mengalami kesulitan visuomotor
dibandingkan dengan anak-anak tanpa ROP berat. Namun, dalam analisis
post hoc kami, diindikasikan bahwa kecil manfaat kafein dapat
memperbaiki kinerja visuomotor terkait penurunan keparahan kerusakan
ROP oleh kafein.
• Mungkin, peningkatan persepsi visual dan organisasi setelah terapi kafein
terkait dengan jumlah anak yang lebih sedikit dengan DCD dalam
kelompok kafein karena DCD telah dikaitkan dengan penurunan persepsi
visual dan integrasi visuomotor.
KEUNGGULAN DAN KETERBATASAN
PENELITIAN

(-) Tidak ada penelitian lain yang dilakukan mengenai efek jangka panjang dari terapi kafein pada
kecerdasan umum, perhatian, fungsi eksekutif, visuoperception, dan perilaku.

(+) Tiga belas pusat menyediakan data untuk analisis sekunder ini selain outcome komposit primer,
sehingga didapatkan tingkat kepastian sebesar 78% (870 dari 1114 anak-anak yang berpotensi
memenuhi syarat) untuk outcome neurobehavioral.

Meskipun tingkat kepastian kurang dari ideal, karakteristik utama saat lahir dan outcome masa kanak-
kanak sebanding antar kelompok yang dinilai pada usia 11 tahun dan kelompok yang lebih besar
dinilaipada tahap sebelumnya.
KESIMPULAN

Terapi kafein neonatal berkaitan dengan kemampuan visuomotor,

visuopereptual, dan visuospatial yang lebih baik pada usia 11 tahun pada
anak-anak yang lahir dengan berat lahir sangat rendah. Dalam penelitian ini,
tidak ada outcome sekunder yang terkena dampak negatif dari kafein. Hal
ini menandakan keamanan jangka panjang dan efikasi terapi kafein untuk
apnea prematuritas dalam berat lahir sangat rendah.
Terima Kasih