Farmakokinetika klinik

Antikonvulsan
fenitoin

KELOMPOK 8:
INTANIA PERTIWI (2016.01.00.02.011)
REFI PANGESTI (2016.01.00.02.012)
LAILA HIDAYATI (2016.01.00.02.03)
TITIN DAHRI (2017.01.00.02.49)
 outline

 Pengertian Feniotoin
 Konsentrasi Teraupetik dan Toksisitas
 Parameter Pemantauan klinis
 Parameter farmakokinetik
 Dampak kondisi pasien dan penyakit terhadap
farmakokinetika dan penyesuaian dosis
 Kajian interaksi obat
 fenitoin

 Fenitoin adalah senyawa hidantoin yang terkait

dengan barbiturat yang digunakan untuk
pengobatan kejang.
 Merupakan antikonvulsan yang efektif untuk
pengobatan kronis kejang tonik-klonik (grand mal)
atau parsial dan pengobatan akut status umum
epilepticus
 Lanjutan,,,,

 Aktivitas antiseizure dari fenitoin terkait dengan

kemampuannya untuk mencegah penembakan
berulang dari potensi aksi yang disebabkan oleh
depolarisasi neuron yang berkepanjangan.
 Selain itu, fenitoin menghentikan proses penyebaran
muatan abnormal dari fokus epileptik sehingga
mengurangi penyebaran aktivitas kejang ke seluruh
otak.
 Potensi posttetanic di persimpangan sinaptik
diblokir yang mengubah transmisi sinaptik
 Konsentrasi Teraupetik dan Toksisitas

 Karena fenitoin terikat sangat tinggi (~ 90%) dengan

albumin, maka fenitoin rentan terhadap
perpindahan protein plasma karena berbagai faktor.
 Karena itu, konsentrasi fenitoin yang tidak terikat
atau "bebas" tersedia secara luas.
 Meskipun ada data klinis untuk mendukung kisaran
terapi konsentrasi fenitoin fortotal, kisaran terapi
yang disarankan untuk fenitoin yang tidak terikat
 Konsentrasi didasarkan pada fraksi tak terikat biasa
(10%) dari fenitoin pada individu dengan pengikatan
protein plasma normal.
 Dengan demikian, kisaran terapeutik yang diterima
secara umum untuk konsentrasi fenitoin tidak
terikat adalah 1-2 μg / mL, yang masing-masing
hanya 10% dari batas bawah dan atas untuk kisaran
konsentrasi total, masing-masing.
 Pada kisaran terapeutik (> 15 μg / mL ) beberapa
pasien akan mengalami efek samping depresi sistem
saraf pusat seperti kantuk atau kelelahan.
 Pada konsentrasi fenitoin total di atas 20 μg / mL,
nistagmus dapat terjadi dan dapat terutama menonjol
pada tatapan lateral.
 Ketika konsentrasi total melebihi 30 μg / mL, ataksia,
slakenspeech, dan / atau inkoordinasi mirip dengan
intoksikasi etanol dapat diamati.
 Jika konsentrasi pheny-toin total di atas 40 μg / mL,
perubahan status mental, termasuk penurunan mental,
kebingungan parah atau kelesuan, dan koma adalah
mungkin.
 Aktivitas kejang yang diinduksi obat telah diamati pada
konsentrasi lebih dari 50-60 μg / mL.
 Parameter Pemantauan klinis

 Tujuan terapi dengan antikonvulsan adalah untuk

mengurangi frekuensi kejang dan memaksimalkan
kualitas hidup dengan efek obat yang minimal
 Pasien harus dipantau untuk efek samping yang
berhubungan dengan konsentrasi (kantuk, kelelahan,
nystagmus, ataksia, bicara cadel, inkoordinasi,
perubahan status mental, penurunan menstruasi,
kebingungan, kelesuan, koma) serta reaksi buruk yang
terkait dengan penggunaan jangka panjang (perubahan
perilaku, sindrom serebelum) , perubahan jaringan ikat,
fasies kasar, penebalan kulit, defisiensi folat, hiperplasia
gingiva, limfadenopati, hirsutisme, osteomalacia)
 Efek samping idiosinkratik termasuk ruam kulit,
sindrom Stevens-Johnson, penekanan sumsum
tulang, reaksi seperti lupus sistemik, dan hepatitis.
 Parameter farmakokinetik

 Sekitar 5% dari dosis fenitoin diperoleh kembali

dalam urin sebagai obat yang tidak berubah.
Fenitoin mengikuti Michaelis-Menten atau
farmakokinetik jenuh
 laju metabolisme = (Vmax ⋅C) / (Km + C), di mana
Vmaks adalah laju metabolisme maksimum dalam
mg / d, C adalah konsentrasi fenitoin dalam mg / L,
Kmadalah konsentrasi substrat dalam mg / L, dan
ketika laju metabolisme = Vmax / 2.
 Ketika dosis atau konsentrasi fenitoin meningkat, laju
pembersihan (Cl) menurun ketika enzim mendekati
kondisi jenuh: Cl = Vmax / (Km + C).
 Volume distribusi fenitoin (V = 0,7 L / kg) tidak
terpengaruh oleh metabolisme jenuh dan masih
ditentukan oleh volume fisiologis darah (VB) dan
jaringan (VT) serta konsentrasi obat yang tidak terikat
dalam darah (fB) dan jaringan ( fT): V = VB + (fB / fT)
VT.
 Juga, waktu paruh (t1/2) masih terkait dengan
pembersihan dan volume distribusi menggunakan
persamaan yang sama seperti untuk farmakokinetik
linier: t1/2 = (0,693 ⋅V) / Cl
 Ketika dosis atau konsentrasi meningkat untuk obat
yang mengikuti farmakokinetik Michaelis-Menten,
clearance berkurang dan waktu paruh menjadi lebih
lama untuk obat: ↑ t1/2 = (0,693 ⋅V) / ↓ Cl.
 laju pemberian obat sama dengan laju pemberian
obat
 Oleh karena itu, persamaan Michaelis-Menten dapat
digunakan untuk menghitung dosis perawatan (MD
dalam mg / d) yang diperlukan untuk mencapai
target phenytoin serum steady-state target.
konsentrasi (Css dalam μg / mL atau mg / L)
 Dampak kondisi pasien dan penyakit terhadap
farmakokinetika dan penyesuaian dosis
 Orang dewasa tanpa status penyakit, dengan fungsi
liver dan ginjal normal serta pengikatan protein
plasma normal (~ 90%), memiliki fenitoin usia rata-
rata Vmax 7 mg/kg/d (kisaran: 1,5-14) mg/kg/d) dan
Kmof 4 μg/mL (kisaran: 1–15 μg/mL)
 parameter untuk anak-anak (6 bulan-6 tahun)
adalah Vmax = 12 mg/kg/d dan Km = 6 μg/mL
sedangkan untuk anak-anak yang lebih besar (7-16
tahun) Vmax = 9 mg/kg/d Km = 6 μg / mL
 Regimen dosis yang disesuaikan untuk masing-
masing pasien yang ditentukan fenitoin harus
ditentukan untuk mencapai tujuan terapeutik
 Sayangnya, pengukuran Vmax dan Km untuk
phenytoin sangat sulit dicapai untuk tujuan
penelitian atau klinis.
 Karena itu, efek kondisi penyakit dan kondisi pada
parameter ini sebagian besar tidak diketahui.
 Karena itu, diskusi ini harus dilakukan secara
kualitatif untuk fenitoin.
 penyakit hati pada farmakokinetik fenitoin sangat
bervariasi dan sulit diprediksi secara akurat
 bagi seorang pasien dengan penyakit hati untuk
memiliki pembersihan fenitoin yang relatif normal
atau sangat tidak normal
 Pasien lain juga rentan terhadap hipoalbuminemia,
termasuk pasien dengan sindromefefrotik, pasien
fibrosis kistik, dan individu yang kekurangan gizi.
 Pemantauan konsentrasi tanpa batas fenitoin harus
dipertimbangkan pada pasien ini terutama ketika
konsentrasi albumin ≤3 g / dL.
 Konsentrasi bilirubin yang tinggi juga dapat ditemukan
pada pasien dengan obstruksi saluran empedu atau
hemolisis.
 Pemantauan konsentrasi fenitoin yang tidak terikat
harus dipertimbangkan pada pasien-pasien ini terutama
ketika konsentrasi bilirubincin total ≥2 mg / dL.
 seorang lanjut usia di atas 65 tahun memiliki kapasitas
menurun untuk memetabolisme fenitoin, kemungkinan
karena hilangnya parenkim hati yang berhubungan
dengan usia yang mengakibatkan menurunnya jumlah
enzim CYP2C9 dan CYP2C19
 Pasien yang lebih tua juga mungkin mengalami
hipoalbuminemia dengan penurunan pengikatan
protein plasma dan peningkatan fraksi yang tidak
terikat.
 Banyak pasien lansia juga tampaknya memiliki
kecenderungan meningkat untuk efek samping
sistem saraf pusat karena fenitoin, dan karena
perubahan farmakokinetik dan farmakodinamik
 dokter cenderung meresepkan dosis fenitoin awal
yang lebih rendah untuk pasien yang lebih tua (~
200 mg / d).
 Kajian interaksi obat

 Karena fenitoin sangat dimetabolisme hati oleh

CYP2C9 dan CYP2C19, interaksi obat yang proneto
menghambat enzim mikrosom hati.
 Phenytoinis juga merupakan penginduksi enzim hati
berbasis luas yang mempengaruhi sebagian besar
sistem sitokrom P450
 Obat-obatan dengan rentang terapi sempit yang
dapat meningkatkan metabolisme mereka dengan
pemberian fenitoin saat ini termasuk
carbamazepine, fenobarbital, cyclosporin,
tacrolimus, dan warfarin
 Interaksi obat antara asam valproat dan fenitoin layak untuk diuji
secara khusus. karena kerumitannya dan karena kedua agen ini
secara teratur digunakan bersama-sama untuk pengobatan kejang.
Interaksi obat melibatkan pengikatan protein plasma.
 Ketika konsentrasi asam valproik menumpuk, interaksi pertama
yang diamati adalah pengikatan protein fenitoin plasma ketika dua
obat bersaing untuk mengikat situs onalbumin.
 Hasil dari bagian interaksi obat ini adalah peningkatan fraksi
fenitoinunbatas dan penurunan konsentrasi total fenitoin serum,
tetapi konsentrasi serum fenitoin tidak terikat tetap sama.
 Saat konsentrasi serum asam valproat mencapai kondisi mapan,
semakin tinggi konsentrasi obat memandikan sistem enzim
hepaticmikrosomal dan menghambat pembersihan intrinsik
fenitoin
terimakasih