KELAINAN GEN TUNGGAL

(SINGLE GENE ALTERATIONS)

Dr. dr. Lydia Pratanu, MS

AUTOSOMAL DOMINANT
• >50% dari trait yang diketahui, adalah autosomal
dominant; 30% adalah recessive dan sekitar 10% X-
linked.
• Dominant berarti disease allele/ pembawa sifat/kelainan
hanya perlu dalam single copy saja (heterozigot) untuk
menyebabkan penyakit/ kelainan pada fenotipnya.
• New mutation:
• Biasanya pada kasus2 yang sangat severe
(Mis: Achondroplasia)
• Meningkatnya usia paternal  meningkatnya mutasi
baru pada beberapa locus
 SINDROM MARFAN
• Merupakan kelainan pada jaringan penyangga
(connective tissue), dengan ekspresi yang bervariasi
pada sistim skeletal, kardiovaskuler, dan sistim okuler.
• Etiologi: Autosomal dominant dengan variabilitas luas;
yaitu mutasi pada fibrilin gene (FBN1) yang berlokasi
pada kromosom 15q15-21.3 . Fibrilin-1 adalah suatu
glikoprotein yang merupakan komponen mayor dalam
extracellular microfibril yag berperan pada elastic fiber
pada kulit dan ocular zone.
• Diagnosis: secara klinis menggunakan Ghent’s criteria;
yaitu 2 kriteria mayor + 1 kriteria minor
• Diagnosis untuk gen FBN1, menggunakan tes genetika
molekuler (linkage analysis) untuk identifikasi carrier.
 SINDROM MARFAN
Gejala klinis:
Ghent’s criteria for Marfan syndrome (De Paepe et al. 1996)

• Growth: Tall stature with arachnodactily

Lemak subkutan << dan hypotonia
• Skeletal: - kriteria mayor:
pectus carinatum
pectus excavatum pro surgery
scoliosis/spondylolisthesis
reduced elbow extension
- kriteria minor:
moderate pectus excavatum
hypermobile joints
high palate + dental crowding
enopthalmos
wajah yang khas
 SINDROM MARFAN
Okular:
Kriteria mayor: subluxatio lentis, biasanya ke atas
Kriteria minor: flat cornea; iris atau otot ciliaris
hipoplasia  decrease miosis
Kardiovaskuler:
Kriteria mayor: dilatasi aorta asenden dengan/tanpa aorta
regurgitasi; disekting aorta asendens
Pulmonary:
Kriteria mayor: (-)
Kriteria minor: pneumotoraks spontan; apical blebs
Skin and integument:
Kriteria mayor: CT scan/MRI: lumbosacral dural ectasia
Kriteria minor: striae; recurrent hernia
Family History:
Kriteria mayor: (+) ; kriteria minor: (-)
MFS: HYPERFLEXIBILITY;
ARACHNODACTILY
 INVESTIGATION:
• Height and weight
• Echocardiogram
• Slit lamp examination of the eyes
• DNA for FBN1 mutation analysis
• Urine for Homocystinuria if spporadic case with lens
dislocation or family history consistent with AR
inheritance
• If aortic enlargement is present, consider MRI scan of
thoracic aorta –measurement of aortic root and shape
• MRI scan lumbosacral spine for dural ectasia
 GENETIC ADVICE
Inheritance and recurrent risk
• AD adalah keadaan dengan probabilitas 50% keturunannya berisiko
kelainan yang sama. High new mutation rate adalah 30%
• Bila kasus sporadic and kedua orangtua normal, maka recurrent risk
untuk generasi berikutnya rendah.
Variability
• Fenotip/ klinis bisa bervariasi. Ectopia lentis tidak selalu terjadi pada
MFS, tetapi kelainan kardiovaskular MFS lebih berat pada laki-laki
daripada wanita.
Other family members
• Orangtua dan saudara dari Os dengan MFS harus diperiksa teliti
klinisnya, Echocardiogram dan pemeriksaan mata dengan slit lamp
• Anak-anak dari Os sebaiknya menjalani pemeriksaan mata secara
periodik, khususnya slit lamp examination
NATURAL HISTORY AND MANAGEMENT
• Progressive dilatation of the aortic root
• Beta blocker slows the progression of aortic root
dilatation by decreasing the stress on the aortic wall
• Scoliosis
• Usually non progressive once growth has ceased. If a
fixed (i.e. Non postural) spinal deformity is noted in a
child or adolescence, refer to a specialist
• Pneumothorax
• Pleurodesis is recommended after recurrent
pneumothorax
NATURAL HISTORY AND MANAGEMENT
• Retinal detachment
• Esp. Patient with high myopia and increase axial globe length.
Olahraga menyelam dan penggunaan contact sport tidak
dianjurkan
• Glaucoma
• Risiko meningkat pada MFS dengan ectopia lentis
• Semua pasien dengan MFS harus di echocardiography tiap
tahun. Pasien dengan dilatasi aorta ascenden >4,5cm harus di
cek lebih sering. Demikian pula bila pasien MFS wanita hamil,
karena kehamilan sering meningkatkan risiko dissection of the
aneurysm yang makin besar gestasinya, makin tinggi risikonya
• Pemeriksaan mata periodik pada anak2 dan remaja yang
berisiko MFS perlu dilakukan
AUTOSOMAL RECESSIVE
• Recessive berarti disease allele perlu dalam double copy
(homozigot) untuk menyebabkan penyakit/ kelainan pada
fenotipnya.
• Akan muncul pada pasangan yang menikah sepupu
(consanguinity) atau keluarga dekat
• Kriteria:
• Bila kelainannya jarang, maka orangtua dan keluarga
biasanya normal
• Pada pasangan heterozigot, maka frekuensi segregasinya
adalah homozigot normal 25%; heterozigot normal 50% dan
homozigot affected 25% (lihat diagram)
• Insidens pada laki-laki dan perempuan sama
AUTOSOMAL RECESSIVE PEDIGREE
 HEMOGLOBINOPATHIES
Tergolong dalam kelainan Hemoglobinopati; suatu kelainan
single gene alteration, insidens carrier sekitar 7% dalam
world population  salah satu kelainan genetik terbesar
 STRUKTUR Hb
• Hemoglobin adalah suatu tetramer yang terdiri dari dua
pasangan globin chain yang berbeda.
• Hb dewasa adalah HbA (A2b2), HbA2 (a2d2), HbF ( a2g2)
• Rantai a-globin terdapat pada Hb fetal dan Hb dewasa; maka
severe homozygot talasemia a akan menyebabkan intra
uterine death atau neonatal death.
• Kelainan b-chain biasanya baru tampak secara klinis ketika
sintesa Hb berubah dari HbF menjadi HbA pada early infancy.
• Dua gen a-globin pada kromosom 16 memiliki genotip: aa/aa.
• b-like globin cluster pada kromosom 11 terdiri dari 1 b-, 2 g-
dan 1 d-globin gene (normal b-genotype: b/b).
 JENIS HEMOGLOBINOPATI

Ada 2 jenis:
• Kelainan yang disebabkan varian struktur Hb: Sickle cell
anemia
• Kelainan yang disebabkan penurunan produksi dari satu
atau dua globin chain: Talasemia
Istilah heterozigot berarti trait dan homozigot berarti sakit
Beberapa kelainan merupakan gabungan dari pola
penurunan sickle cell dan talasemia
 TALASEMIA ALFA
• Merupakan jenis yang lebih banyak dijumpai dan tidak
seberat talasemia-b, kecuali pada a0 –talasemia yang letal.
• Banyak tersebar di Mediterania, sebagian dari Afrika Barat,
Timur tengah, sebagian dari India, dan seluruh Asia
Tenggara.
• Jenis paling berat Talasemia-a terbatas di daerah beberapa
pulau Mediterania dan Asia Tenggara (lihat peta).
• Heterozigot Talasemia-a dapat berupa:
• ao hilangnya (delesi) semua gen a pada satu kromosom 16
 a a/- -
• a+ bila delesi atau mutasi terjadi hanya pada salah satu
tandemalpha globin gene (a a/ a- atau a a/aga )
 TALASEMIA ALFA
• Homozigot talasemia-a
• Disebut juga HbBart’s hydrops fetalis syndrome (--/--)
• Merupakan penyebab kematian janin yang sering terjadi di
daerah Asia Tenggara, Yunani dan Siprus.
• Bayi yang terkena HbBart’s tidak memiliki rantai alfa sama
sekali, dan karenanya tidak dapat menghasilkan HbA
maupun HbF.
• Biasanya bayi meninggal stillbirth pada trimester tiga (darah
bayi mengandung 80% HbBart’s, i.e. b-globin tetramer dan
20% Hb embrional)
• Ibu hamil dengan janin seperti ini mempunyai risiko tinggi
untuk mengalami pre-eklampsia dan masalah-masalah
obstetrik lain yang berkaitan dengan besar dan tebalnya
plasenta
 TALASEMIA ALFA
HbH disease (a-/- -):
• Biasanya merupakan compound heterozygote untuk ao dan a+ .
Hilangnya 3 gen alfa akan membuat tubuh menghasilkan b-
globin tetramer .
• Anemia mikrositer dengan Hb 7-10 g/dl.
• Splenomegali dan krisis hemolitik dapat terjadi bila Os terkena
infeksi.
• Pada umumnya Os dapat bertahan sampai dewasa,tetapi angka
harapan hidup tidak panjang.
Talasemia-a homozigot (a-/a -); a-heterozigot (a a/- - ); a+talasemia
heterozigot (a a/a -):
• a+ homozigot dan ao heterozigot kondisinya baik dengan anemia
mikrositik ringan; a+ heterozigot biasanya sehat dengan Hb
normal, tetapi dengan mikrositik dan hipokrom ringan.
 TALASEMIA BETA

• Talasemia b-homozigot dan compound heterozigot

akan menyebabkan anemia berat
• Tersebar luas pada broad-belt dari Mediterania,
sebagian dari Afrika utara dan barat melalui Timur
Tengah dan India sampai ke Asia Tenggara, termasuk
Balkan, sebagian selatan Rusia dan selatan China.
• Beberapa mutasi menginaktivasi bo dan menurunkan
kemampuan mensintesa rantai b-globin.
 TALASEMIA BETA
• Talasemia b-homozigot (bo/bo; bo/b+; b+/b+ ):
• Sebagian besar Os Talasemia b-homozigot hidup 1 tahun
pertama dengan kesulitan menelan dan febris yang hilang
timbul.
• Hb berkisar antara 2-8 g/dl.
• Bila transfusi diberikan, Os dapat bertahan sampai usia
pubertas. Efek samping transfusi berupa Haemochromatosis
pada Os akan mengakibatkan tidak berkembangnya tanda
kelamin sekunder dan perawakannya menjadi pendek.
• Bila tidak dilakukan iron chelation theraphy, maka kematian
biasanya terjadi pada usia late teens atau 20 tahunan karena
kerusakan jantung progresif ok penumpukan zat besi.
 TALASEMIA BETA
• Bila transfusi dan iron chelation therapy dikerjakan
teratur maka Os dapat bertahan lebih lama, bahkan
sampai dekade ke-4.
Talasemia Intermedia:
• Adalah suatu mutasi b+- talasemia yang secara
fenotip lebih ringan daripada sebagian besar b+ dan
bo
• Hb berkisar 6 – 9 g/dl, splenomegali, beberapa
kelainan deformitas tulang.
• Non transfusion dependent
 TALASEMIA BETA
• bo- talasemia heterozigot (b/bo) dan b+- talasemia
heterozigot (b/b+):
• Carrier b-talasemia biasanya asimptomatik, kecuali
Os dalam keadaan stres berat seperti kehamilan,
berupa gejala2 anemis.
• Harapan hidup normal
• Hb berkisar 9 – 11 g/dl; hipokrom mikrositer, MCV
dan MCH yang rendah.
 VARIAN-VARIAN TALASEMIA

Sickle cell bo-thalassaemia (bs /bo) atau Sickle cell b+-

thalassaemia (bs /b+)

• Gambaran klinis seperti sickle cell disease

• Terdapat di daerah Mediterania, dan sebagian Afrika
• Bila HbS berinteraksi dengan db-talasemia, akan
menghasilkan sickle cell disease; namun bila
beriteraksi dengan Hereditary Persistent Fetal
Hemoglobinopathy (HPFH), pasien biasanya normal
 TALASEMIA BETA
Hemoglobin Cb-thalassaemia (bc /bo atau bc /b+)
• Terdapat di Afrika barat dan beberapa daerah
Afrika utara dan selatan Mediterania.
• Anemia hemolitik ringan dengan spelomegali.
Pada elektroforese nampak hanya HbC

Haemoglonin E b-thalassaemia (bE /bo atau bE/b+ ) :

jenis Talasemia b yang terberat yang sering dijumpai
di Asia Tenggara dan India. Mayoritas alel Talasemia
b yang berada bersama dengan HbE adalah bo atau
jenis b+ yang berat.
 GENETIC ADVICE
Inheritance and recurrent risk
• Sickle cell and other structural variants
• Autosomal recessive with 25% sibling recurrence risk
• Thalassaemia : AR with 25% sibling recurrence risk
Prenatal diagnosis:
Always test two parents to define their genotype before
embarking on prenatal diagnosis
Carrier testing:
• If there is significant incidence of hemoglobinopathies in
individuals of a given ethnic group
• If a partner has a known Hbpathies, the other partner should
be tested
 CLINICAL APPROACH
History key points:
• Three generation family history; specific ethnic
origin and consanguinity
• Enquire the past pregnancies or miscarriages
Investigations:
• Full blood count (CDC)
• Hb electrophoresis
• Sickle test if there is ethic background
• DNA for molecular studies
SURVEILLANCE TALASEMIA
 X-LINKED INHERITANCE
• Dapat dominant maupun recessive
• Perhatian biasanya ditujukan pada anak laki-laki;
karena pada pola X-linked, wanita adalah carrier
• Kriteria:
• Bila kelainan tersebut jarang, orangtua dan keluarga
(kecuali paman dan keluarga laki2 dari ibu) biasanya
normal.
• Tidak terjadi male to male transmission karena
ayah akan memberikan kromosom Xnya pada anak
perempuannya (lihat diagram)
• Setiap anak laki-laki akan menderita; tetapi
perempuan adalah carrier dan nampak normal
PEDIGREE OF X-LINKED RECESSIVE
Duchenne Muscular Dystrophy
PERKEMBANGAN LETHALITAS DMD
 ECTODERMAL DYSPLASIA
• Insidens: 1:17000
• Tanda klinis:
• Skin: Tipis dan hipoplastik, dengan hipopigmentasi dan tendensi
membentuk papel2 di wajah; keriput sekitar periorbita
• Skin appendages: Sulit berkeringat (hypohidrotic ectodermal
dysplasia) – karena sangat sedikitnya kelenjar keringat
(kel.ekrin). Rambut: jarang sampai alopecia; halus, kering,
hypochromic; kelenjar lemak juga hypoplasia s/d tidak ada
sama sekali
• Mucous membrane: hypoplastic; dapat terjadi pada rongga
mulut dan hidung sampai pada bronchus; kulit sangat kering
dan tipis.
• Gigi-geligi: hypodontia – anodontia; gigi depan tumbuh conical
ECTODERMAL DYSPLASIA
SPARSE & CONICAL
ALOPECIA TEETH
 ECTODERMAL DYSPLASIA
• Pada anak2, sering masuk rumah sakit dengan febris tinggi
(hyperthermia) dan tidak diketahui sebabnya.

Etiologi:
• Gen ED1, berlokasi : Xq12-q13.1

Diagnosis:
• 90% perempuan carrier dikenali dari klinis pemeriksaan
gigi dan sweat test (menggunakan iodine-in-alcohol dan
dilanjutkan dengan aplikasi corn-starch in castor oil untuk
melihat alur dari kelenjar keringat mengikuti lines of
Blaschko, membentuk alur V pada punggung dari carrier
Craniofacial: low nasal bridge; small nose with
hypoplastic alae nasi; full forehead, prominent
supraorbital ridges; prominent lips
 NATURAL HISTORY AND
MANAGEMENT
• Hyperthermia yang disebabkan karena sulitnya
berkeringat bukan hanya membahayakan Os, tapi dapat
menyebabkan retardasi mental. Hyperthermia dapat
diatasi dengan iklim sejuk dan mandi cukup sering
• Mucous membrane yang hipoplastik dan kulit yang tipis
membutuhkan pelembaban dengan air sesering mungkin
untuk menghindarkan terjadinya infeksi; seperti OMA,
purulent rhinitis sampai pada infeksi paru.
• Early radiologic evaluation for dental deficit sangat
penting.