TERATOGENESIS AND

MUTAGENESIS

Dr.dr. Lydia Pratanu, MS

 PENDAHULUAN

• Teratogen and mutagen dapat menimbulkan

kekacauan pada struktur dan fungsi tubuh,
tetapi mekanisme yang menyebabkannya
berbeda. Studi epidemiologik terhadap bahan-
bahan atau zat-zat yang berpotensi teratogenik
dan mutagenik pada manusia sangat penting.
• Teratogens dapat menyebabkan kerusakan
dengan mengubah embryonic atau fetal
development, baik langsung maupun tidak
langsung
 PENDAHULUAN
• Mutagens menyebabkan perubahan-
perubahan pada materi genetik yang
dapat menjadi suatu penyakit keturunan
bila menyerang sel-sel germinal atau
menjadi cancer bila mengenai sel-sel
somatik
• Epidemiologi adalah ilmu tentang frekuensi
dan distribusi penyakit pada kelompok
tertentu dan faktor-faktor yang
mempengaruhinya
 TERATOGENESIS
• Teratogen adalah suatu zat yang dapat menyebabkan
perubahan/ alteration dari struktur atau fungsi dalam
organisme setelah pemaparan selama masa embrional
atau masa fetal
• Termasuk teratogen: faktor2 lingkungan, obat-obatan,
narkotika dan occupational chemicals
• Clinical teratology, mempelajari:
• Hubungan antara anomali pada anak dengan paparan
teratogenik
• Risiko anomali pada anak dari wanita yang terpapar
bahan teratogenik
• Risiko wanita hamil yang sedang dalam pengobatan yang
berpotensi teratogenik
 PRINCIPLE OF CLINICAL TERATOLOGY
• Tidak ada absolut teratogen
• Embrio bukanlah manusia dewasa kecil
• Teratogen bekerja pada masa vunerable pada
embriogenesis dan fetal development
• Adanya individual differences dalam hal kepekaan
terhadap teratogen
• Kombinasi antara paparan zat teratogen terdap inidividu
bisa berbeda orang perorang
• Teratogen cenderung membuat pola yg khas of multiple
anomaly
TERATOGENIC FACTORS
 MATERNAL METABOLIC IMBALANCE
• adalah faktor yang menyebabkan perubahan2 pada
intrauterine environment dari embrio atau fetus
• Insulin dependent DM:
• Anak dari ibu yang IDDM berisiko 2-3x lebih besar untuk
menderita cacat bawaan dibandingkan general population
• Congenital Heart Disease adalah cacat paling banyak (2-3%)
dan NTD (1-2%). Lainnya adalah Caudal dysplasia dan
proximal femoral hypoplasia
• Kelainan-kelainan di atas dapat dideteksi dengan USG, fetal
echocardiography, atau pengukuran kadar AFP dalam darah
maternal atau cairan amnion. Karena itu Prenatal Diagnosis
harus selalu diusulkan pada ibu hamil dengan DM
 MATERNAL METABOLIC IMBALANCE
• Insulin dependent DM:
• Malformasi terjadi pada gestasi awal. Karena itu
perencanaan kehamilan pada wanita IDDM yang ingin hamil
harus sudah direncanakan. Mengendalikan DM setelah
konsepsi tidak banyak berpengaruh terhadap pencegahan
cacat yang akan terjadi.
• PKU, akan melahirkan bayi dengan retardasi mental,
microcephaly dan anomali lainnya. Bayi tsb tidak akan alami
PKU , tetapi cacat yang terjadi disebabkan oleh kondisi
intrauterin yang mengandung hyperphenylalaninemia.
• Kelainan endokrinopati (mis: adrogen-secreting tumor) akan
mempunyai risiko melahirkan anak dengan abnormalitas
• SLE : berisiko tinggi untuk melahirkan bayi dengan fetal
cardiac conduction defect, yang bisa transient, permanent
dan menimbulkan kematian
 INFECTIOUS AGENTS
Infectious agent masuk dalam sirkulasi janin melalui plasenta
Syphilis:
Dapat menyebabkan infeksi pada saat lahir dan early infancy. Bisa
stillbirth, berbagai lesi kulit, rhinitis, hepatosplenomegali,
meningoencefalitis dan osteochondritis
Congenital toxoplasmosis:
Bisa asimptomatik sampai berbagai abnormalitas, seperti
chorioretinitis, hydrocephaly atau microcephaly, intracranial
calcification dan retardasi mental
Rubella
Menyebabkan embryopathy dengan gejala fetal growth retardation,
hepatosplenomegali, purpura, jaundice, microcephaly, cataracts,
tuli, congenital heart disease dan retardasi mental
CONGENITAL SYPHILIS
CONGENITAL TOXOPLASMOSIS
CONGENITAL PEDIATRIC OCULAR
TOXOPLASMOSIS TOXOPLASMOSIS
 INFECTIOUS AGENTS
Congenital CMV:
Dapat menyebabkan fetal growth retardation, hepatosplenomegali,
anemia hemolitik, purpura, jaundice, intracranial calcification,
microcephaly.
Varicella (Chickenpox):
Jarang, tetapi dapat menyebabkan lesi kulit, jaringan-jaringan parut
dan disruption (mis: limb reduction defects; cortical atrophy)
Congenital HIV:
Akan menyebabkan AIDS dan kematian pada usia dini. Dapat
disertai microcephaly dan kesulitan menelan (failure to thrive)
Parvovirus:
Dapat menyebabkan anemia berat, hydrops dan kematian.
PARVOVIRUS: HYDROPS FETALIS
CONGENITAL CMV

Cerebral infection
 CONGENITAL HIV

Abnormal brain
 IONIZING RADIATION
Ionizing radiation akan menyebabkan kerusakan DNA dan
menyebabkan cacat pada embrio
Large doses of ionizing radiation in utero (mis: pada
radioterapi) bisa menyebabkan microcephaly dan retardasi
mental. Diagnostic radiography selama hamil jarang
menyebabkan langsung malformasi pada fetus, tetapi
sebaiknya dihindari.
Radiocative Iodine:
RI yang terkonsentrasi pada fetal thyroid gland setelah
gestasi ke-13 akan menyebabkan cretinism
 ENVIRONMENTAL AGENTS AND OCCUPATIONAL
CHEMICALS
Kedua zat kimia di bawah ini terbukti menyebabkan efek
teratogenetik pada kehamilan, sbb:
Methyl mercury:
Makanan yang terkontaminasi dan dikonsumsi oleh ibu
hamil akan menyebabkan kerusakan pada fetal CNS, berupa
ataxia, weakness dan cerebral palsy (CP).
Polychlorinated biphenyls (PCBs):
Ibu hamil yang mengkonsumsi PCBs dalam jumlah banyak
akan berisiko fetal growth retardation, diffuse
hyperpigmentation dan natal teeth.
 ENVIRONMENTAL AGENTS AND OCCUPATIONAL
CHEMICALS (2)

Kedua keadaan di bawah ini dicurigai menyebabkan

efek teratogenetik pada kehamilan, sbb:
Hyperthermia:
Peningkatan suhu tubuh maternal yang tinggi (mis:
40oC), apapun penyebabnya. Biasanya disebabkan
karena hot tubs atau sauna
Maternal exposure dengan timbal (lead) selama
kehamilan berhubungan dengan kerusakan CNS
pada fetus.
 DRUGS OF ABUSE
• Drug abuse tidak hanya merusak kesehatan ibu, tetapi juga
perkembangan janinnya
• Established human teratogens
• Alkohol
• Classic fetal alcohol syndrome: terjadi pada anak-anak yang
lahir dari ibu dengan chronic, severe alcoholism selama
hamil. Ibu dari anak dengan FAS biasanya minum jauh lebih
banyak dari standar yang membolehkan per hari (3 ounces
of absolut alkohol)
• Klinis dan gejala anak2 dengan FAS adalah: gangguan
pertumbuhan, retardasi mental, gangguan perilaku, wajah
yang khas, epicanthus, hypoplastic midface, long and flat
philtrum, narrow upper lip vermillion, congenital heart
disease, dan structural brain anomaly
 DRUGS OF ABUSE (2)
• Smaller amount of maternal alcohol drinking selama
hamil, berhubungan dengan gangguan
pertumbuhan, IQ yang kurang, perilaku yang
terganggu. No safe level of maternal drinking during
pregnancy has been established.
• Cocaine:
• Pemakaian zat ini selama hamil berkaitan dengan
terjadinya abruptio placentae and vascular
disruptions, mis: encephaloclastic lessions pada fetus
• Maternal abuse of organic solvent, seperti: toluene
dengan inhalasi, dapat menyebabkan fetal brain damage
 FETAL ALCOHOL SYNDROME
• Retardasi mental
• Gangguan perilaku
• Wajah yang khas
• Epicanthus
• Hypoplastic midface
• Long and flat philtrum
• Narrow upper lip
vermillion
• Congenital heart disease
• Structural brain anomaly
 MEDICATIONS
Maternal treatment pada early pregnancy, dapat menyebabkan
cacat bawaan pada janin.
• Thalidomide: Exposure pada trimester 1 dapat menyebabkan
limb reduction defects, facial malformations, dan kelainan
bawaan lainnya
• Aminopterin dan obat2 sitostatika akan mematikan sel-sel
yang sedang berkembang pada fetus dan sebabkan growth
deficiency dan kelainan bawaan lain
• Anticonvulsant sebagai pengobatan anti-epilepsi pada ibu
hamil akan sebabkan kelainan bawaan; terutama multiple
anti-convulsant. Mis: phenytoin, trimethadione,
paramethadione, carbamazepine, phenobarbital, dan valproic
acid.
THALIDOMIDE MEDICATION
SENSITIVITY TO TERATOGEN IN
PREGNANCY
 MEDICATIONS (2)
• Anticonvulsant sebagai pengobatan anti-epilepsi pada ibu
hamil akan sebabkan kelainan bawaan; terutama multiple
anti-convulsant. Mis: phenytoin, trimethadione,
paramethadione, carbamazepine, phenobarbital, dan valproic
acid.
• Valproic acid pada ibu hamil berkaitan dengan risiko 2% NTD
pada keturunannya. Demikian juga dengan Carbamazepine.
• Risiko mendapatkan anak dengan NTD menurun pada ibu
hamil dengan terapi valproic acid dan carbamazepine yang
disuplai dengan asam folat sebelum konsepsi sampai 2 bulan
masa awal kehamilan.
• Prenatal diagnosis untuk risiko NTD harus diusulkan pada ibu2
hamil yang diterapi dengan Valproic acid atau carbamazepine
 MEDICATIONS (3)
• Androgenic hormone:
• Pemakainan pada masa kehamilan dapat sebabkan virilisasi
genitalia eksterna pada bayi perempuan.
• Wanita hamil dengan pemakaian diethylstilbestrol (DES) pada awal
kehamilan bisa menimbulkan kelainan pada epitel vagina dan
serviks pada anak2 perempuannya dan meningkatkan risiko
terjadinya Adeno Ca pada vagina dan serviks.
• Terapi ibu hamil dengan Lithium berkaitan dengan peningkatan
insidens kelainan jantung pada Ebstein Anomaly
• Warfarin dapat menyebabkan kelainan okuler, CNS anomalies,
midface hypoplasia, radiographic evidence of epiphyseal stippling
• Isotretinoin dan etretinate adalah derivat vit A yang dapat
menyebabkan kelainan craniofacial, otak dan jantung dan kelainan
bawaan serius
NTD
SPINA BIFIDA ANENCEPHALY
 MEDICATIONS (4)
• Maternal treatment in later pregnancy: Sebetulnya
tidak menyebabkan malformasi pada fetus tetapi dapat
sebabkan adverse effects pada keturunannya
• Oligohydramnion: dapat disebabkan oleh pemberian
ACE Inhibitors (mis: captopril, enalapril)
• Tetracycline: dicoloration of the teeth and bones
• Methylene blue yang dipakai utk instilasi pada
amniosentesis: dapat menyebabkan intestinal atresia
• Indomethacin: mungkin berhubungan dengan
terjadinya fetal anuria, oligohydramnion, premature
closur dari ductus arteriosus.
EFFECT OF TETRACYCLINE MEDICATION

Discoloration of the teeth

 MUTAGENESIS
• Mutagen adalah suatu zat yang dapat mengubah
DNA atau kromosom.
• Mutagen dapat bekerja sepanjang hidup kita, bukan
hanya pada masa embrio, fetus.
• Mutagen selalu bekerja pada single cell; sedangkan
teratogen affect the development of a tissue, organ
or structure. Bila single cell tsb germ-cell, mutasi
dapat diteruskan ke generasi2 berikutnya
• Bila terjadi pada masa awal embrio, maka mutasi
menyebabkan beberapa perubahan pada
embriogenesis
 CLINICAL IMPORTANCE OF
ENVIRONMENTAL MUTAGENS

• Radiasi dan berbagai bahan kimia bisa

menyebabkan mutasi pada bakteri, lalat buah,
tikus, dan cultured human or animal cells  apa
akibatnya bila kita mengkonsumsi makanan yang
tercemar bahan2 mutagen
• Somatic cell mutations memegang peranan
penting dalam perkembangan human neoplasia
• Tak satupun zat kimia terbukti menghasilkan
transmissible genetic mutations pada manusia