TREATMENT OF

GENETIC DISEASE
Dr. dr. Lydia Pratanu, MS
PENDAHULUAN
 Penyakit-penyakit genetik dapat “diobati”. Banyak
orang berpendapat bahwa karena suatu penyakit
disebabkan oleh faktor genetik, suatu elemen
paling basic dari suatu mahluk hidup, maka
penyakit genetik tidak dapat diobati. Pendapat ini
tidak benar.
 Memang penyakit-penyakit genetik tidak semua
dapat disembuhkan, tapi banyak pula penyakit-
penyakit non genetik yang tidak dapat diobati.
Gene therapy and type of diseases
Pentingnya genetic diagnosis
Ketepatan dan keakuratan diagnosis penyakit genetik
sangat penting karena perencanaan dan evaluasi
pengobatan interventif bergantung dari diagnosis tsb

 Etiologik heterogeneity:
 Sering terjadi pada penyakit2 genetik
 Menyebabkan penyakit genetik yang klinisnya mirip
tetapi disebabkan oleh lesi genetik yang berbeda-beda
dengan patogenesis yang berbeda pula
 Terapi yang efektif seringkali membutuhkan kepastian
info diagnostik gen dan protein patologis pada pasien
 Pentingnya genetic diagnosis (2)
 Mis: Hiperfenilalaninemia; yang menyebabkan RM, dapat
disebabkan oleh defisiensi enzim PAH atau abnormalitas
metabolisme biopterin
 PKU dapat sembuh tanpa retardasi mental dengan diet
rendah phenylalanine
 Pemberian diet rendah phenylalanine pada Biopterin
abnormality tidak dapat mencegah retardasi mental
 Variasi expresi gen
 Mis: beberapa pasien neurofibromatosis mengalami
komplikasi seperti scoliosis, tumor otak, atau sarcoma,
tetapi ada yang tidak. Variabilitas yang terjadi membuat
terapi harus selalu dievaluasi dengan ketat
METHODS OF TREATMENT
Ameliorasi
Ameliorasi dapat didefinisikan sebagai
‘penghilangan’/ treatment/tatalaksana
terhadap sesuatu
Dalam metoda pengobatan kelainan
genetik, ada 2 macam ameliorasi, sbb:
 Ameliorasi fenotip klinis

 Ameliorasi keluhan/ kelainan metabolik

 Ameliorasi fenotip klinis
adalah cara paling umum yang dikerjakan terhadap
kelainan genetik. Cara ini dapat diaplikasikan terhadap
semua jenis penyakit genetik, termasuk kelainan
kromosom, monogenic dan multifactorial inheritance.
 Terapi simptomatik: dapat dikerjakan tanpa terlalu
mendasarkan pada patogenesis dan nature dari
genetic defect
 Contoh: - Surgical correction (CLP; AVSD; polydactily)

 Edukasi khusus untuk DS dan Fragile X Syndr

 Physical therapy utk congenital hip dislocation pada
Congenital contractural arachnodactily
 Ameliorasi fenotip klinis (2)
 Medication:
 Pemberian b-adrenergic blockers untuk
mencegah diseksi aorta pada Sindrom Marfan
 Menghindari paparan lingkungan tertentu yang
memicu penyakit genetik.
 Mis: menghindari penggunaan obat-obatan yang
menginduksi terjadinya proses hemolitik pada
defisiensi G-6PD
 Ameliorasi kelainan metabolik
Terapi dengan cara ini akan berhasil bila patogenesis
kelainan dapat dijelaskan dan dibuktikan pada level
biokimiawi
 Kelainan monogenic lebih berhasil daripada

kelainan kromosom dan multifaktorial, mungkin

karena patogenesisnya. Sebab?
 Pendekatan terapi lainnya:

 Diet ketat terhadap enzim tertentu (mis: PKU)

 Pada Galactosemia: diet terhadap susu dan dairy

product dengan membuang unsur galactose
 Ameliorasi kelainan metabolik (2)

 Bila kelainan disebabkan akumulasi toxic metabolite,

perbaikan dikerjakan dg mengalihkan zat toxic tersebut
pada pathway alternatif. Mis: pemberian Sodium Benzoat
pada pasien dg hiperamonemia yang disebabkan
defisiensi enzim ornithine transcarbamylase, akan
membuang nitrogen melalui pathway alternatif
 Removal zat yang tersimpan berlebihan dan
membahayakan:
 Pada hemochromatosis, pembuangan excess Fe
dengan plebotomi membantu mencegah kerusakan
organ karena excess Fe
 Ameliorasi kelainan metabolik (3)
 Pembuangan Copper dengan pemberian
penicillamine mencegah kerusakan neurologis dan
hati yang disebabkan kelebihan Copper pada
Wilson Disease
 Mengaktifkan pathway metabolik yang defektif:
 Homocystinuria: disebabkan kekurangan
cystathionine b- synthase, yang memerlukan
cofactor pyridoxine. Pada beberapa pasien aktivitas
enzim yg defektif ini dapat ditingkatkan dg
pemberian vitamin B6 (pyridoxine) dosis tinggi.
 Ameliorasi kelainan metabolik (4)

 Familial hypercholesterolemia: disebabkan

abnormalnya reseptor seluler utk kolesterol LDL.
Pemberian obat lovastatin yang menghambat 3-
hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-Co-A)
reductase – enzim yg membuat kolesterol –
menyebabkan sel-sel FH meningkatkan jumlah
reseptor untuk mencukupi kolesterol intraseluler.
Level kolesterol dalam darah akan menurun karena
sirkulasi kolesterol diikat dan ditahan pada
reseptor selular.
 Replacement therapy

Replacement of a deficient substance: cara

ini akan bermanfaat bila patologi dari
kelainan adalah tidak adanya zat tsb.
 Beberapa kelainan monogenik:

Hemofilia klasik: replacement of the

deficient clotting protein-akan
mengkoreksi kelainan pembekuannya
 Replacement therapy
Hereditary isolated growth hormone
deficiency: suatu bentuk lain Dwarfism,
dapat diterapi dengan pemberian Growth
Hormone pada pasien.
 Beberapa penyakit dg pola multifaktorial:

 IDDM type-1 diterapi dengan pemberian

insulin
 Transplantasi organ
 Modulation of gene expression
Pada umumnya diaplikasikan pada kelainan monogenik
 Tujuan: mengubah proses patologis dengan

mengaktifkan gen normal yang sudah di turned off

atau mematikan gen yang abnormally aktif
 Contoh: Terapi pasien Sickle cell anemia dengan

Hydroxyurea akan memperbaiki klinis dengan reaktivasi

sintesa hemoglobin fetal. Adanya HbF dalam eritrosit
mencegah sel-sel eritrosit menjadi bulan sabit
 Antisense RNA dan antisense DNA oligonucleotide
dapat memblok expresi beberapa gen.
 Gene therapy
Gene therapy involves the introduction of new
genes into cells, to restore or add gene
expression, for the purpose of treating disease.
Most commonly a mutated gene is replaced with
DNA encoding a functional copy. Alternatively
DNA encoding a therapeutic protein drug may
be introduced.
 Gene therapy : Transplantasi
Terapi gen melibatkan koreksi defek genetik dengan mengubah
genotip
 Transplantasi sel, jaringan dan organ: merupakan bentuk terapi

gen karena sel-sel yang ditransfer meneruskan fungsi dasar sel

asal dan menggantikan sel-sel resipien.
 Transplantasi untuk mengganti protein: yang cacat atau absen

pada resipien.
 Mis: transplantasi sumsum tulang pada SCID (severe
combined immnuno deficiency disease) yang disebabkan
defisiency enzim adenodeaminase
 Transplantasi hati pada pasien Homozigous Familial
Hypercholesterolemia (FH)
 Transplantasi
 Transplantasi untuk mengganti organ yang rusak karena
penyakit genetik. Mis: pada gagal ginjal pada APKD (Acute
Polycystic Kidney Disease) dan gagal jantung pada hereditary
cardiomyopathy
 Pada beberapa kasus, transplantasi mengganti baik protein
maupun organ yang rusak. Mis: transplantasi hati untuk hepatic
failure pada defisiensi a1-antitrypsin
 Masalah pada transplantasi:
 Ketersediaan jaringan untuk transplantasi terbatas

 Pasca transplantasi: morbiditas dan mortalitas masih tinggi

 Tissue Rejection atau Graft versus Host (GVT)

 Biaya yang mahal

 Somatic gene therapy
Adalah perbaikan : menambah, mengubah atau mengganti
gen abnormal dan cacat dalam somatic tissue pada pasien
 Somatic gene therapy tidak mengenai germ-line karena
hanya sel atau jaringan tertentu yang cacat. Perubahan2
yang ada tidak akan diturunkan ke generasi berikutnya.
Inilah bedanya somatic gene therapy dan germ-line gene
therapy
 Penambahan pada gen yang berfungsi normal, mis: PKU
atau galactosemia – suatu keadaan dimana pasien
kekurangan enzim metabolik tertentu. Cara ini disebut
Gene Augmentation, adalah satu-satunya yang dipakai
untuk mengobati penyakit genetik secara klinis
 Somatic gene therapy
 Penggantian gen abnormal dengan gen normal:
terutama dilakukan bila gen abnormal berperan
dominan. Mis: Osteogenesis Imperfecta dan
Hereditary isolated growth hormone deficiency.

 Mengkoreksi gen abnormal dengan targeted

mutagenesis: memanipulasi gen dengan
merencanakan mutagenesis pada sel tersebut untuk
mengurangi/ membuang peran patologiknya.
 Kesulitan somatic gene therapy
Transfer gen terapeutik ke jaringan yang tepat
 Incorporation of the gene
Gen harus dimasukkan ke suatu retrovirus, plasmid atau
vector lain dan kemudian mengobati host untuk menginduksi
terapi
 Access to target cell: Pada sel sumsum tulang, sel-sel
pasien diambil, gen terapeutik disuntikkan, lalu sel
dikembalikan ke pasien. Pada target sel lain, misalnya sel
otak, DNA terapeutik harus diinduksi in situ
 Gen yang besar: terapi gen sulit dilakukan untuk gen
yang besar. Mis: DMD dan neurofibromatosis type 1. ini
disebabkan cDNA gen tsb terlalu besar untuk
diinjeksikan ke vektor
 Kesulitan somatic gene therapy(2)
Selection of appropriate target cells:
 sel-sel dapat dipakai sebagai target untuk somatic gene therapy.

Mis: Talasemia, terapi langsung diarahkan pada sel-sel sumsum

tulang
 Beberapa sel yang khusus mungkin target yang lebih baik. Mis:

pada defisiensi a1-antitrypsin, sel-sel sumsum tulang atau sel-sel

dari fibroblas kulit mungkin dapat dipakai utk somatic gene
therapy ini
 Sel-sel target yang tidak bisa membelah, mis: sel neuron. Kadang-

kadang dapat diatasi dengan menggunakan vektor2 tertentu juga

 Beberapa sel memiliki life-span terbatas. Bila menggunakan sel

target yang seperti ini, maka gene therapy harus diulang

beberapa kali
Kesulitan somatic gene therapy (3)
Induction appropriate expression of the therapeutic gene pada
jaringan target
 Jumlah ekspresi gen terapeutik yang diperlukan untuk

mengkoreksi gen tiap penyakit berbeda2

 Overexpression pada beberapa gen normal harus dihindari

 Transient expression atau expression at too-low level sangat

sering terjadi.
 Proper regulation of the therapeutic gene. Seringkali

beberapa gen tertentu baru bisa berfungsi sebagai terapeutik

gen setelah berregulasi dengan gen lainnya; namun ada
beberapa gen tidak membutuhkan regulasi dengan gen lain
(unregulated expression)
Potential risks of Somatic gene therapy

 Induction of neoplasia pada jaringan target karena

pengaruh vektor, aktivasi proto-oncogene atau
kerusakan pada tumor suppresor gene merupakan hal-
hal yang paling bermasalah.
 Kerusakan dan inaktivasi gen lain pada target cells:
biasanya tidak menjadi masalah serius, khususnya bila
vektor dapat berintegrasi dengan baik pada host
genome-nya.
 Perubahan/ alteration pada germ-line: harus
dihindari, supaya alteration tidak diteruskan pada
generasi/ anak-anak pasien yang diobati
Gene therapy
 Aplikasi klinis terapi gen

Autosomal atau X-linked recessive diseases:

Banyak dikerjakan karena didukung oleh hal-hal sbb:
 Gen mutan-nya sudah diidentifikasi

 cDNA clone dari gen normal tersedia

 Kelainan tsb menyebabkan morbiditas dan mortalitas serius

 Tidak ada terapi alternatif

 Pemahaman tentang patogenesa sudah cukup memadai untuk

melakukan intervensi gen
 Target sel dan metode yang diperlukan tersedia

 Safe and effective

 Contoh: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

pada Talasemia Beta; sudah menunjukkan kemajuan yang

signifikan (2016:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27502996#)
 Aplikasi klinis terapi gen (2)

Keganasan dan neoplasma

 Introducing genes with an anticancer function into the

tumor cells
Mis: transfer tumor supressor gene
 Transfer to tumor cells of ‘suicide genes’, seperti dipthterria
toxin gene, under the control of a tumor-specific promoter
 Altering tumor cells sehingga lebih imunogenik dan nantinya

meningkatkan kekebalan tubuh

 Altering immun cells sehingga reaksi terhadap sel tumor
lebih efektif
 Altering normal stem cell sehingga lebih resisten terhadap

zat-zat toksik dari suatu kemoterapi

 Aplikasi klinis terapi gen (3)

 Penyakit-penyakit infeksi kronis seperti AIDS, yang

pengobatan yang memuaskan belum tercapai:
 Intracellular immunization: manipulasi sel-sel supaya
lebih resisten terhadap infeksi dan replikasi virus
patogen
 Inducing a more effective immune response: yang
dapat dikerjakan melalui genetic alteration of immune
responsive or antigen presenting cells.
 Pada Chronic progressive diseases:
 Mis: Parkinson mungkin dapat diobati dengan
menyuntikkan genetically modified dopamine-secreting
fibroblast ke otak.
Gene therapy yang sedang dikerjakan
 Germ-line gene therapy
 Menggunakan cara menambah, mengubah atau
mengganti gen abnormal sedemikian sehingga
gamet individu dapat dimodifikasi
 Contoh: mengambil gen abnormal dari zigot atau
mentransfer gen terapeutik pada pasien
sedemikian yang dapat berpengaruh pada sperma
dan telur
 Menimbulkan banyak sekali problema etik
dibandingkan somatic gene therapy
 Belum dikerjakan pada manusia