THE ROLE OF GENETIC

FACTORS IN HEALTH AND

DISEASE

Dr. dr. Lydia Pratanu, MS

 Genetics in Medicine

Pendahuluan
- peran faktor genetik dalam proses patologis
- kemajuan ilmiah memungkinkan untuk
mengidentifikasi kelainan genetik
- konseling genetik menjadi lebih baik
- diagnosis prenatal lebih akurat
- pengobatan pada penyakit berlatar belakang
genetik maju dengan pesat
Johann Gregor Mendel (1822 – 1884)
Experimennya pada garden peas yang
disilangkan dalam tamannya di Monastri di
Cekoslovakia pd akhir abad 18, menyimpulkan
bahwa faktor hereditas ditentukan oleh factor
individual. Faktor2 ini diteruskan kegenerasi
berikutnya dengan suatu pola yang dapat
dipastikan (predictable). Faktor inilah yg
disebut sebagai trait. Mis: thalassemia trait.
Trait yg ada pd seseorang dan bisa diobservasi
disebut sebagai fenotip. Sedangkan factor gen
nya atau informasi genetiknya disebut dg
genotip.
Namun demikian apa yg dikerjakan oleh
Mendel baru diterima pd tahun 1900. Istilah
gen baru diperkenalkan pd 1909 oleh Danish
Biologist: Wilhelm Johannsen.
Thomas Hunt Morgan:
Chromosome Theory of
Inheritance

Genetika baru menjadi bidang ilmiah

tersendiri (independent scientific
field) pada 1910, ketika Dr. Morgan
melakukan penelitian thd Drosophila
melanogaster utk systematic genetic
studies di Columbia University di New
York. Dalam riset itu ditemukan bahwa
gen tersusun dalam urutan (sequence
order) dalam kromosom. Beberapa
tahun kemudian (1915) lahirlah
kesimpulannya dalam CTI.
Genetics and DNA:
Watson and Crick
(1953):
Menemukan bhw struktur DNA
adalah double helix atau rantai
ganda. The initials DNA, and
the elegant model of the
double helix, became known
around the world. Their
discovery revolutionized the
study of biology and genetics,
making possible the
recombinant DNA techniques
used by today’s biotechnology
industry.
JV Neel: Father of Modern
Human Genetics (1916 – 2000)
▪ Ada 2 penemuan penting pd tahun
1949 yg berhubungan dg penyakit
pada manusia.
▪ Dr Neel menemukan bhw penyakit
yg disebut sebagai sickle cell
anemia/ anemia sel sabit
merupakan penyakit yang
diturunkan secara resesif otosomal.
▪ Peneliti lainnya Pauling, Itano,
Singer dan Wells menemukan
bahwa penyebabnya adalah
kelainan pada hemoglobin normal.
Ini merupakan contoh pertama dari
suatu Human Molecular Disease.
Jérôme Lejeune (1926 –1994)
• A French pediatrician and geneticist
• Pada 1959, LeJeune dan kedua
rekannya yg lain, menemukan
kelainan kromosom pertama yaitu
Sindrom Down, berupa Trisomi 21.
Disusul dg penemuan Sindrom
Turner dg Monosomi X dan Sindrom
Klinefelter dg 47,XXY.
• He was courageously defended the
unborn lives of people with Down
Syndrome.
• He was known as hero of the pro-
life movements
Joe Hin Tjio (1919–
2001) dan rekannya:
Albert Levan:
• Pada 1956, Tjio dan Levan
menemukan bahwa jumlah
kromosom manusia yang normal
adalah 46, dan bukan 48 seperti
yg selama ini dipercayai.
• Dr Tjio berasal dari Indonesia –
yang kemudian tinggal di
Amerika
A human metaphase
plate, from the
original Tjio and
Levan paper,
showing 46
chromosomes.
 Areas of genetics in medicine
o Medical genetics: adalah suatu cabang ilmu
kedokteran yang mempelajari tentang inheritance,
diagnosis dan tatalaksana penyakit2 yang
disebabkan oleh mutasi gen tunggal, kelainan
kromosom, dan predisposisi kelainan
multifaktorial
o Genetic counseling dan Screening in genetics
merupakan bagian dari Medical Genetics
 Areas of genetics in medicine
▪ Clinical genetics:mempelajari aplikasi genetik pada masalah klinis
pada individu dan pasien
▪ Dysmorphology: mempelajari kelainan dari proses perkembangan
morfologi
▪ Molecular medicine: clinical application of molecular biology pada
diagnosis dan pengobatan penyakit
▪ Genomic medicine:"an emerging medical discipline that involves
using genomic information about an individual as part of their clinical
care (e.g., for diagnostic or therapeutic decision-making) and the
health outcomes and policy implications of that clinical use."
 Penyakit-penyakit genetik
terbanyak
❑Kelainan gen tunggal/ single gene
abnormality
❑Kelainan kromosom/ chromosomal
abnormality
❑Kelainan multifaktorial (multifactorial
traits)
 Kelainan gen tunggal
(single gene abnormalities)
❑adalah suatukeadaan yg diakibatkan oleh satu gen atau
sepasang gen saja.
❑Pewarisan otosomal : diturunkan melalui otosom (pada
semua kromosom selain X dan Y)
o Dominan otosomal :
hanya perlu satu gen mutant utk menyebabkan
kelainan. Contoh: Sindrom Marfan
o Resesif otosomal:
perlu sepasang gen mutant untuk menyebabkan
kelainan. Contoh: Talasemia
 Kelainan gen tunggal (2)

❑Pewarisan Terangkai X (X-linked)

- terangkai X dominan (X-linked dominant)
- terangkai X resesif (X-linked recessive):
Contoh: Hemofilia
❑Terangkai Y (Y-linked):
- penyakit Hurler, hairy ears
- Biasanya tidak fatal
 Kelainan kromosom
• Jumlah kromosom normal adalah 46, termasuk
sepasang kromosom seks (XX & XY)
• Kelainan-kelainannya:
◦Jumlah/numerik: Aneuploidi
◦Kelebihan (2n+1) : Trisomi (13,18,21,XXY)
◦Kekurangan (2n-1) : Monosomi (45, X)
◦Kelainan struktur: inversi, adesi, translokasi,
delesi, kromosom cincin, dsb.
Kromosom dan bagian-bagiannya
Jaringan, sel, kromosom, gen dan rangkaian DNA
 Penyebab kelainan kromosom

• Di ovum atau spermatocyte pada fase

pembelahan (mitosis dan meiosis)
• ‘Kesalahan’/ error pada waktu fertilisasi
• Kromosom sudah mengandung kelainan
struktural dari awal
• Mutasi pada ovum atau spermatocyte
karena faktor tertentu
 Kelainan genetik multifaktorial
• Disebabkan interaksi gen dan faktor lingkungan:
mis. Paparan UV; gaya hidup; stres; infeksi; zat
kimia tertentu)
• Merupakan penyakit genetik terbanyak
• Contoh: Celah bibir/langit2; CHD; NTDs; DM;
cancer; ASHD
• Recurrent risk: severity, degree of relationship,
number affected
 Gene and DNA: The Hereditary
Material
Struktur gen:
▪ Tersusun oleh Deoxyribonucleic acid
(DNA), yang mengkode produksi asam
amino spesifik.
▪ Asam amino ini kemudian bergabung
membentuk protein yang membentuk
mahluk hidup.
 Struktur dan fungsi gen

▪ Human Genome terdiri dari semua DNA

manusia dan seluruh gen yang ada dalam satu
set kromosom. Pada manusia, terdapat 23 set
kromosom, dan masing2 mengandung 3x109
pasangan basa.
▪ Molekul DNA terdiri 2 rantai komplementer
yang terangkai satu dengan lainnya dalam
bentuk double helix, yang disebut sebagai
twisted ladder model.
Struktur DNA
 Molekul DNA
a. Komposisi DNA
Setiap rantai terdiri atas 4 nukleotida, dan tiap
nukleotida mengandung deoxyribose residu, yaitu fosfat
dan piyrimidin atau suatu basa purin. Basa pyrimidin
adalah thymine (T) dan cytosine (C); basa purin adalah
adenine (A) dan guanine (G)
b. Replikasi, transkripsi dan translasi
Replikasi: ketika sel membelah, materi DNA dari parent
cells bereplikasi melalui pemisahan dari 2 rantai double
helix dan sintesa 2 rantai komplementer baru sesuai
dengan sistim base pairing yang mengaturnya.
 Molekul DNA (2)

❑ Transkripsi: DNA berfungsi sebagai template untuk

mRNA. Proses pembentukan mRNA yang
komplementer terhadap DNA dalam satu gene,
disebut sebagai transkripsi.
❑ Translasi: adalah proses yang terjadi pada
ribosome dalam sitoplasma, di mana informasi
yang dikoding oleh mRNA ditranslasi menjadi
rantai dengan asam amino spesifik, membentuk
suatu polipeptida.
Sintesa dan replikasi DNA
 Gametogenesis
Adalah proses pembentukan telur dan sperma. Pada pria disebut
sebagai spermatogenesis; pada wanita disebut dengan oogenesis
Spermatogenesis:
▪Terjadi pada tubulus seminiferous testes pada masa pubertas
sampai seumur hidup.
▪Mitotic germ cell precursors = spermatogonia → primary
spermatocytes → dalam meiosis I menghasilkan 2 secondary
spermatocytes
▪Masing2 spermatocyte dalam meiosis II akan membuat
spermatids, yang jika matang menjadi mature sperm.
▪Untuk menghasilkan mature sperm, dari spermatogonium
dibutuhkan 75 jam.
 Oogenesis

Oogenesis sangat berbeda dengan spermatogenesis

▪ Oogenesis terjadi pada masa fetal (fetal life). Mitotic
division germ cell precursors pada wanita terjadi pada
beberapa bulan sesudah konsepsi
▪ Oogonia akan menghasilkan primary oocytes, yang akan
memulai meiosis I pada usia gestasi 3 bulan. Primary
oocyte akan arrested pada profase I pada tahap
dictyotene sebelum lahir dan stabil pada keadaan tsb
sampai mencapai maturitas seksual.
 Oogenesis (2)

❑Setelah menarche, folikel2 di ovarium matang, melepaskan

primary oocytes dari dictyotene pada masa ovulasi
❑Meiosis I dan II pada wanita baru selesai seluruhnya setelah
terjadi pembuahan, sedangkan pada spermatogenesis seluruh
meiosis terjadi sebelum pembuahan
❑Tahapan arrest pada profase I yang panjang, sejak masa fetal
sampai saat telur mengalami ovulasi, diduga menjadi
penyebab terjadinya non disjunction yang berhubungan
dengan usia maternal yang lanjut.
 Mitosis dan meiosis
Mitosis adalah pembelahan dari sel yang terdiri dari 46
kromosom untuk menghasilkan 2 anak sel, yang juga terdiri
dari 46 kromosom.
❑Sel somatik: ikut dalam proses mitosis untuk
menghasilkan progeny (turunan) yang identik
❑Sel germinal: ikut dalam mitosis untuk memperbanyak
jumlah sel dalam gonad sebelum masuk dalam proses
meiosis.
❑Mitosis merupakan bagian terpendek dalam siklus sel (cell
cycle) dan dapat dibagi menjadi 4 tahap, yaitu profase,
metafase, anafase dan telofase.
 Mitosis
❑Profase: Pada fase ini kromosom mengalami kondensasi
menjadi filamen2 yang menebal dan terlihat di bawah
mikroskop. Setiap kromosom terdiri dari 2 pita paralel yg
disebut dg sister chromatid, yg menyatu pada satu titik yg
disebut centromere
❑Metafase: kromosom contract (memendek) dan
bergerak menuju bidang equatorial di tengah sel. Pada
fase ini kromosom paling mudah diamati dan dianalisis.
 Mitosis
▪ Anafase: pada fase ini centromere dari tiap kromosom
memisahkan diri, sister kromatid terpisah, menjadi 2
sel anak (daughter cells) yang akan bergerak menuju
kutub sel (=pole)
▪ Telofase: daughter cells sudah mencapai kutub sel dan
alami dekondensasi menjadi pita2 kromatin.
Sitoplasma membelah dan nuclear membrane
terbentuk kembali. Pada akhir proses ini, fase interfase
dimulai dari daughter cells. Sel-sel ini memiliki
kromosom dan komposisi genetik yang persis sama
dengan induknya.
Mitosis
 Meiosis
▪ Meiosis adalah jenis pembelahan sel di mana diploid gametic
precursors menghasilkan sel-sel gamet yang haploid. Proses ini
menghasilkan 23 kromosom dan bukan 46 seperti halnya pada sel
somatic (non gonadal)
▪ Meiosis 1: Disebut juga reduction division. Terdiri dari tahapan
yang disebut sebagai:
- Profase I: Leptotene – Zygotene – Pachytene – Diplotene
- Diakinesis
- Metafase I
- Anafase I
- Telofase I
 Meiosis vs Mitosis
❑ Meiosis hanya terjadi pada sel-sel germinal
❑ Meiosis terdiri dari 2 sequential cell divisions
❑ Pairing dari kromosom homolog terjadi pada meiosis,
bukan di mitosis
❑ Rekombinasi antara kromosom homolog hanya terdapat
pada meiosis dan tidak pada mitosis
❑ Meiosis menghasilkan reduksi jumlah kromosom dari 46
menjadi 23. Mitosis menghasilkan 2 daughter cells dengan
kromosom 46, jumlah yang sama persis dengan sel
induknya
 Genetic consequences of meiosis

❑Reduksi jumlah kromosom, dari diploid menjadi haploid

❑Segregasi dari alel (allele), sehingga hanya satu bagian dari
original gene pair yang terdapat pada tiap gamet
❑Independent assortment of homologous chromosomes,
mengakibatkan satu gamet memiliki sebagian kromosom dari
ibu dan komosom lain dari ayahnya.
❑Crossing overantara kromosom homolog menghasilkan
kondisi yang menyebabkan tiap kromosom pada gamet akan
mengandung sebagian gen dari ibu dan sebagian gen dari ayah.
TERIMA KASIH