KONSEP KUNCI

 Faktor intrinsik (di dalam individu) dan faktor ekstrinsik (lingkungan) saja tidak
dapat menjelaskan penyakit. Penyakit hampir selalu terjadi karena interaksi antara
hereditas dan lingkungan.
 Spektrum penyakit atau gangguan terletak di sepanjang suatu kontinum yang
mencerminkan interaksi antara hereditas dan lingkungan. Di titik-titik ekstrim
terletak penyakit yang terutama ditentukan oleh faktor genetik (misalnya, sindrom
Down) atau oleh faktor lingkungan (misalnya, tertabrak truk).
 DNA, bahan genetik utama, ditemukan di nukleus semua sel; DNA terdiri dari
subunit-sub- unit yang disebut nukleotida yang menyatu membentuk suatu heliks
ganda (tangga berbentuk spiral).
 Nukleotida terdiri dari tiga molekul dasar: deoksiribosa, fosfat, dan basa
nitrogenosa. Dua basa purin mencakup adenin dan guanin. Dua basa pirimidin
adalah timin dan sitosin.
 Struktur DNA serupa dengan tangga berbentuk spiral, dengan ikatan kimiawi
sebagai anak tangganya. Sepasang tiang tangga terdiri dari molekul deoksiribosa
dan fosfat. Setiap anak tangga terdiri dari dua paruhan yang terdiri dari salah satu
dari empat basa yang disatukan dengan ikatan hidrogen; A selalu berpasangan
dengan T dan G dengan C. Struktur ini adalah rahasia dari keakuratan replikasi
DNA. Saat sebuah sel membelah, untai ganda DNA-nya membuka dan terbagi di
tengah masing-masing anak tangga. Dari dua paruhan ini, sel menghasilkan dua
tangga yang lengkap yang identik dengan yang asli. Pembentukan pasangan basa
kemudian diperiksa dan dikoreksi sesuai kebu- tuhan. Replikasi berlangsung di
dalam nukleus sel.
 DNA polimerase adalah enzim penting yang berperan dalam replikasi DNA;
enzim ini berjalan di sepanjang untai DNA, menambahkan nukleotida yang tepat
ke ujung bebas untal baru dan memeriksanya.
 Gen adalah unit dasar hereditas yang terdapat di kromosom. Gen terdiri dari
sekuensi (rangkaian) DNA yang mengandung informasi yang diperlukan untuk
mengendalikan produk fungsional, seperti RNA atau polipeptida (protein).
 Gen mengontrol tidak saja pewarisan, tetapi juga fungsi sehari-hari sel. Setiap gen
memberi instruksi mengenai sintesis suatu protein: enzim, hormon, antigen, dan
reseptor di membran sel. Melalui pengendalian terhadap sintesis protein, gen
mengatur aktivitas sel tubuh.
 Dogma sentral pada genetika molekular adalah bahwa DNA membuat RNA dan
RNA membuat protein.
 Pada dasarnya, sintesis protein adalah proses sekuensi basa di DNA menghasilkan
sekuensi asam amino yang sesuai di rantai polipeptida yang dihasilkan. Sekuensi
tiga basa di DNA, atau kodon menentukan satu asam amino.
 Sintesis protein yang diarahkan oleh DNA berlangsung melalui dua proses:
transkripsi di nukleus dan translasi di sitoplasma.
 Transkripsi adalah proses sintesis mRNA komplementer dari cetakan DNA
sehingga kode genetik untuk sintesis protein dipindahkan dari DNA ke mRNA,
dibantu oleh RNA polimerase.
 RNA secara kimiawi serupa dengan DNA kecuali bahwa struktur ini memiliki
untai tunggal (dan bukan untai-ganda), molekul gula ribosa (bukan deoksiribosa),
dan urasil (bukan timin) sebagai salah satu dari empat basanya.
 Translasi adalah proses sintesis asam amino pada polipeptida tertentu dari cetakan
mRNA, asam-asam amino diletakkan dalam suatu sekuensi berurutan seperti yang
ditentukan oleh sekuensi basa mRNA. Penyusunan polipeptida (protein)
berlangsung di ribosom dengan bantuan RNA ribosomal (rRNA) dan RNA
transfer (tRNA).
 Walaupun semua nukleus sel memiliki kode genetik yang sama, namun hanya
sebagian dari gen ini yang diekspresikan pada suatu saat. Gen-gen regulatorik
menentukan gen-gen mana yang di-aktifkan (diekspresikan) dan yang mana yang
di-inaktifkan. Dengan demikian, sebuah sel otot dapat mensintesis protein aktin
tetapi tidak insulin.
 Di dalam nukleus sel, DNA melekat erat mengelilingi suatu protein berbentuk
batang (histon) untuk membentuk kromosom.
 Gamet (ovum atau sperma) memiliki 23 kromosom, yaitu jumlah haploid (N=23)
yang dihasilkan oleh suatu jenis pembelahan sel yang disebut meiosis. Penyatuan
 ovum dan sperma dalam reproduksi akan menghasilkan jumlah diploid (2N=46)
kromosom.
 Manusia memiliki 46 kromosom (23 pasang) di semua sel tubuh somatik. Salah
satu anggota dari masing-masing pasangan berasal dari ibu dan yang lain dari
ayah. Dua puluh dua pasang adalah otosom dan pasangan sisanya adalah
kromosom seks yang menentukan sifat perempuan (XX) atau laki-laki (XY).
 Lokus menunjukkan tempat suatu gen (satuan transkripsional DNA) berada di
sebuah kromosom. Sebuah gen dalam keadaan normal terletak di lokus yang sama
pada sebuah kromosom.
 Alel adalah salah satu dari dua atau lebih bentuk alternatif gen yang terletak di
lokus yang sama. Satu alel untuk setiap lokus diwarisi dari masing- masing orang
tua.
 Homozigot adalah individu yang memiliki dua alel Identik pada suatu lokus
tertentu pada sepasang kromosom homolog.
 Heterozigot adalah individu yang memiliki dua alel berbeda pada suatu lokus
tertentu pada sepasang kromosom homolog.
 Genotipe adalah representasi alelik yang sebenarnya dari seseorang, baik untuk
lokus tertentu maupun untuk genom keseluruhan.
 Fenotipe adalah karakteristik seseorang yang dapat terlihat, yaitu ekspresi
genotipe.
 Kromosom terdiri dari dua kromatid (untai DNA identik) yang disatukan di
tengah-tengah oleh sentromer, yang memisahkan lengan pendek (p) dari lengan
panjangnya (q).
 Kariotipe adalah fotomikrograf susunan pasangan kromosom seseorang
berdasarkan posisi sentromer dan panjang (dari terbesar sampai terkecil).
Kariotipe perempuan normal ditulis 46,XX dan laki-laki normal 46,XY. Kariotipe
bermanfaat untuk mengungkapkan kelainan kromosom yang menyebabkan
berbagai penyakit.
 Mutasi dapat didefinisikan sebagai perubahan permanen pada DNA. Mutasi yang
terjadi di gamet diwariskan ke keturunan dan dapat menyebabkan penyakit
 herediter; mutasi yang timbul di sel somatik penting dalam pembentukan kanker
dan sebagian malformasi kongenital.
 Mutasi dapat diklasifikasikan ke dalam tiga kategori, didasarkan pada luasnya
perubahan genetik: (1) mutasi genom, berupa pengurangan atau penambahan
kromosom keseluruhan sehingga terjadi monosomi atau trisomi; (2) mutasi
kromosom, terjadi akibat penyusunan ulang bahan genetik sehingga terjadi
perubahan struktur kromosom yang dapat dilihat: dan (3) mutasi gen, mutasi titik
(substitusi satu basa), dan mutasi frameshift akibat delesi atau insersi kecil yang
mengenai sekuensi pengkode.
 Penyakit genetik biasanya diklasifikasikan ke dalam tiga kelompok: penyakit gen
tunggal yang diwariskan secara Mendelian, penyakit multifaktor, dan kelainan
kromosom.
 Bagan silsilah atau bagan Punnett adalah alat analisis genetik yang digunakan
untuk membuktikan atau memperkirakan pola pewarisan dalam keluarga.
 Penyakit gen tunggal memiliki pola pewarisan Mendelian yang berlainan dan
dapat diklasifikasikan berdasarkan apakah gen abnormal terletak di salah satu dari
22 autosomal atau di kromosom seks (terkait-seks).
 Penyakit resesif autosomal hanya diekspresikan pada homozigot (dua salinan dari
gen abnormal [aa], satu di masing-masing pasangan kromosom). Heterozigot yang
memiliki hanya satu salinan gen abnormal disebut pembawa sifat (carrier, Aa) dan
dapat mewariskan penyakit kepada keturunan tetapi tidak mengekspresikan
penyakit.
 Penyakit dominan autosomal dapat timbul pada heterozigot (satu salinan gen
abnormal [Aa] di pasangan kromosom, sedangkan gen yang lain normal) atau
pada homozigot (dua salinan dari gen abnormal [AA], satu di masing-masing
kromosom)
 Penetransi mengacu kepada proporsi orang dengan genotipe penyakit tertentu
yang benar- benar mengekspresikan fenotipe penyakit. Penurunan penetransi
berarti bahwa individu yang memiliki mutasi tersebut tidak selalu meng-
ekspresikan fenotipe mutan.
 Ekspresivitas adalah tingkat penampakan karakteristik suatu gen yang terdapat
pada seseorang. Apabila suatu gen memiliki eks-presivitas yang bervariasi, maka
sifat yang timbul dapat bervariasi dari ringan sampai parah.
 Karakteristik penyakit dominan autosomal adalah sebagai berikut: (1)
diekspresikan pada heterozigot (sering) atau homozigot (jarang); (2) laki-laki dan
perempuan sama seringnya terkena; (3) sering dijumpai riwayat keluarga vertikal
pada bagan silsilah (penyakit tampak di setiap generasi); (4) setiap anak dari satu
orang tua normal dan satu heterozigot memiliki kemungkinan 50% terkena; (5)
usia awitan penyakit sering tertunda; (6) ekspresi klinis biasanya sangat
bervariasi; (7) penetransi mungkin inkomplit; (8) sering terjadi defek protein
struktural (misal, reseptor membran, protein struktural kunci seperti kolagen); (9)
sering terjadi mutasi gen baru; dan (10) kecenderungan lebih ningan dibandingkan
dengan penyakit resesif.
 Contoh gangguan dominan autosomal antara lain adalah hiperkolesterolemia
familial, penyakit ginjal polikistik dewasa, penyakit von Willebrand,
neurofibromatosis, retinoblastoma, dan sindrom Marfan.
 Karakteristik gangguan resesif autosomal adalah sebagai berikut: (1)
diekspresikan hanya pada homozigot (aa); (2) heterozigot (Aa) secara fenotipe
adalah normal (pembawa sifat); (3) laki- laki dan perempuan sama seringnya
terkena; (4) tampak pola pewarisan horizontal (terdapat pada saudara kandung
tetapi biasanya tidak pada orang tua); (5) sering terjadi konsanguinitas (per-
kawinan sedarah) orang tua yang keduanya merupakan pembawa sifat; (6) apabila
kedua orang tua adalah pembawa sifat, maka setiap anak memiliki probabilitas
50% menjadi pembawa sifat, probabilitas 25% mengidap penyakit, dan
probabilitas 25% tidak terkena; (7) awitan penyakit sering pada usia muda; (8)
gen mutan sering menyebabkan defisiensi enzim (kelainan metabolisme
herediter); dan (9) mutasi gen baru jarang terjadi.
 Contoh gangguan resesif autosomal adalah albinisme, fibrosis kistik,
fenilketonuria, penyakit sel sabit, penyakit Tay-Sachs, penyakit penimbunan
glikogen, dan buta warna.
 Karakteristik penyakit resesif terkait-X adalah sebagai berikut: (1) gen mutan
terletak di kromosom X; (2) laki-laki lebih sering terkena daripada perempuan; (3)
diperlukan hanya satu salinan gen mutan untuk ekspresi pada laki-laki.
(hemizigot); (4) untuk ekspresi pada perempuan biasanya dibutuhkan dua salinan
gen mutan; (5) inaktivasi-X yang tidak seimbang menyebabkan ekspresi penyakit
pada perempuan pembawa sifat; (6) ibu pembawa sifat dan ayah normal akan
menghasilkan putra dengan probabilitas 50% terkena dan putri dengan
probabilitas 50% menjadi pembawa sifat; (7) semua putri dari ayah yang
mengidap penyakit dan ibu normal akan menjadi pembawa sifat; dan (8) tidak
terjadi pewarisan dari ayah ke putranya.
 Contoh gangguan resesif terkait-seks adalah distrofi otot Duchenne, hemofilia A
dan B, defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD), dan
hipogamaglobulinemia Bruton
 Beberapa gangguan gen tunggal memiliki pola pewarisan nonMendelian yang
tidak lazim, termasuk mutasi mtDNA, genomic imprinting, dan ekspansi triplet
nukleotida.
 Walaupun sebagian besar bahan genetik terdapat di nukleus sel, namun DNA juga
ditemukan di mitokondria. DNA mitokondria (mtDNA) diwariskan ke keturunan
laki-laki dan perempuan hanya melalui pewarisan maternal (karena mitokondria
pada mudigah berasal dari ovum). Penyakit Leberdan sindrom Keams-Sayre, yang
menyebabkan gangguan penglihatan, adalah penyakit mitokondria yang diwarisi
dari ibu.
 Genomic imprinting adalah perbedaan ekspresi sebuah gen pada seorang anak,
bergantung pada orang tua dari mana alel tersebut berasal. Sindrom Prader-Willi
dan sindrom Angelman keduanya disebabkan oleh delesi di kromosom 15.
Penyakit pertama diekspresikan apabila diwarisi dari ayah; penyakit yang terakhir
apabila diwarisi dari ibu.
 Penyakit Huntington adalah suatu contoh penyakit genetik yang diketahui terjadi
akibat terbentuknya banyak pengulangan triplet dan diwariskan secara dominan
autosomal.
 Dua tipe utama kelainan kromosom berdasarkan analisis sitogenetik adalah
aneuploidi atau kelainan jumlah kromosom individual dan kelainan struktural
pada masing-masing kromosom.
 Sebuah gamet haploid normal (ovum atau sperma) memiliki 22 otosom dan satu
kromosom seks. Namun, pemisahan kromosom yang abnormal sewaktu meiosis
dapat menyebabkan delesi, nondisjunction, atau translokasi bahan kromosom baik
di autosomal maupun kromosom seks.
 Kelainan terpenting pada jumlah kromosom adalah trisomi. Pada sindrom Down
(trisomi 21), tambahan kromosom 21 biasanya terjadi akibat nondisjunction
sewaktu pembentukan ovum ibu haploid.
 Gangguan jumlah kromosom seks terjadi akibat nondisjunction. Sindrom-sindrom
penting adalah sindrom Turner (46,XO) dan sindrom Klinefelter (47,XXY).
 Pemutusan dan penyambungan kembali bahan kromosom (delesi, translokasi,
inversi) menyebabkan kelainan struktur kromosom. Cri du chat adalah salah satu
sindrom delesi yang paling sering dijumpai dan disebabkan oleh delesi sebagian
dari kromosom 5.
 Penyakit multifaktor sering dijumpai dan diperkirakan melibatkan dua atau lebih
gen mutan, serta pemicu dari lingkungan; contohnya adalah hipertensi, diabetes,
kanker, dan penyakit Alzheimer.
 Faktor-faktor yang memicu kelainan perkembangan mudigah dikenal sebagai
teratogen. Faktor teratogenik terpenting adalah obat dan bahan kimia (misal,
talidomid, alkohol), radiasi pengion (misal, pajanan sinar-X), dan infeksi pada ibu
(misal rubela).
 Ultrasonografi, amniosentesis, dan pengambilan sampel vilus korion adalah
metode-metode utama pada penilaian pranatal penyakit-penyakit genetik.
 Penyakit genetik sekarang dapat diidentifikasi dengan teknik-teknik genetik
molekular, termasuk reaksi rantai polimerase (PCR), restriksi polimorfisme
panjang fragmen (RFLP) polimorfisme nukleotida tunggal (SNP).
 Terapi gen adalah terapi penyakit genetik yaitu, gen yang cacat diganti oleh gen
normal.
 Proyek Genom Manusia, yaitu pemetaan dan penentuan sekuensi genom manusia
keseluruhan, memberikan harapan bagi kemajuan terapi sulih gen untuk beragam
penyakit, kemajuan di bidang farmakogenetika, dan peningkatan pemahaman
dasar-dasar genetik berbaga penyakit.