a::'

Kelainan Cenetik

Kelainan genetik sangat sering dijumpai dengan frekuensi sepanjang-

hidup yang diperkirakan sekitar 670 per 1000; jumlah tersebut tidak hanya
meliputi kelainan genetik yang "klasik" dengan pewarisan mendelian, tetapi
d.iperkirakan bahwa penyakit kanker dan kardiovaskular yang insidensinya
sernakin meningkat juga memiliki komponen genetik yang menonjol (sekalipun
bersifat kompleks dan multifaktor). Kelainan genetik dapat diklasifikasikan
sebagai berikut.
. Kelainan mendelian
. Kelainan multifaktorial
. Kelainan gen-tunggal dengan pewarisan nonklasik
. Kelainan kromosomal (sitogenetik).
Lebih lanjut, penyakit genetik yang ditemukan dalam praktik klinis sangat
mirip dengan ujung gunung es karena mayoritas terbesar kelainan genetik tidak
menghasilkan konseptus yang dapat terus hidup. walaupun demikian, terdapat
lebih-kurang 7o/o dari semua bayi baru lahir yang menderita kelainan kromosom
yang nyata, dan dari orang-orang berusia d.i bawah 25 tahun yang menderita
'Vo
penyakit serius dengan komponen genetik yang signifikan.
Perangkaian genom manusia telah memberikan wawasan yang mengejutkan
mengenai dasar genetik penyakit. Terdapat lebih dari 50% genom yang mere-
presentasikan sekat-sekat pada nukleotida repetitif dengan makna yang tidak

99
100 O Kelainan Genetik

jelas, dan hanya terdapat kurang dali 2% genom yang sungguh-sungguh

memberikan kode untuk protein; secara mencolok ditemukan pengodean yang
secara kasar hanya bagi 30.000 gen (kendati dengan perangkaian alternatif
dapat disintesis lebih dari 100.000 protein). Dengan diselesaikannya draft
rangkaian genom manusia, kini ilmu pengetahuan tentang genorn diperkirakan
memungkinkan penelitian terhadap semua gen yang relevan dalam suatu
kesatuan patologik tertentu serta interaksinya. Meskipun analisis susunan
mikro genomik tumor sudah diaplikasikan @ab 7), tetapi ilmu pengetahuan
tentang genom akan lebih penting lagi untuk memungkinkan pengungkapan
penyakit-penyakit multifaktorial yang kompleks.
Secara rata-rata setiap dua orang akan memiliki 99,9% rangkaian DNA yang
sama sehingga keragaman humanitas (dan dasar penyakit genetik) yang luar
biasa itu terletak pada kurang clari 0,1% DNA (atau secara kasar 3 juta pasangan
basa). Benthk variasi yang paling sering adalah polimorfisme nukleotida tunggal
(SNP; sizgle nucleotide polymorphisrn); hal yang menarik adalah bahwa hanya
terdapat kurang l% dan semua SNP ini terjadi dalam regio-regio pengode. Jelas
hal ini memiliki makna yang penting dalam menyebabkan penyakit; sebagian
besar SNP hanya merepresentasikan sebuah penanda yang diturunkan secara
bersamaan dengan lokus penyakit genetik yang sebenarnya.

MUTASI
Mutasi merupakan perubahan permanen pada DNA; mutasi dalam sel-
sel benih akan ditransmisikan menjadi progeni (dan meny,ebab\an penyakit
herediter) sementara mutasi dalam sel-sel somatik tidak dapat ditransmisikan
tetapi dapat turut menimbulkan perubahan (misalnya transformasi keganasan).
Ada tiga kategori mutasi:
c Mutasi genom: yang melibatkan kehilangan atau penambahan kromosom-
utuh (misalnya monosomi atau trisomi)
. Mutasi kromosorn: material genetik yang disusun kembali menimbulkan
perubahan yang nyata pada struktur kromosom
c Mutasi gen'. perubahan genetik submikroskopik yang meliputi:
Mutasi titik: akibat substitusi nukleotida tunggal
Frameshift mutations (perubahan pada kerangka-baca DNA): akibat insersi
atau delesi nukleotida.
Mutasi gen dapat meliputi perubahan pada regio genom pengode atau bukan-
pengode.

Mutasi pada Regio Pengode (Ekson)

. Missense mutations; Mutasi titik pada ranghaian pengode berpotensi untuk
mengubah kode basa triplet dan dengan demikian menggantikan asam amino
yang berbeda dalam produk protein yang ditranslasikan terakhir (missense
mutations). Jika asam amino yang digantikan tidak berbed.a secara nyata de-
ngan aslinya, hasilnya adalah conservatiue missense mutallozs dan terjadi kon-
sekuensi yang minimal (jika ada). Bila asam amino yang digantikan itu cukup
berbeda (ukuran, muatan dll.), hasilnya adalah nonconseruatiue missense
 Kelainan Genetik O 101

mutations yang berpotensi untuk menimbulkan kehilangan fungsi, pelipatan-

salalt (misfolding) dan penguraian protein, atau perolehan fungsi.
c Nonsense mutations: Mutasi titih pada ranghaian pengode berpotensi untuk
menimbulkan pembentukan kodon "penghentl' yang tidak tepat (nonsense
mutations).Pada kasus tersebut, protein yang dihasilkan mungkin diperpendek
dengan kehilangan aktivitas yang normal.
. Fram.eshift mutations.. insersi atau delesi beberapa dari ketiga nukleotida
mungkin tidak menimbulkan efek apapun selain penambahan atau peng-
hapusan asam amino yang baru; frameshift pada sejumlah nukleotida yang
lain dengan cepat akan menimbulkan produk protein yang cacat (missense
atau nonsense).

Mutasi di dalam Regio Bukan-Pengode (lntron)

. Mutasi titih atau delesi
pada regio peningkat atau promotor dapat memberikan
pengaruh yang signi-fikan pada regulasi atau tingkat transkripsi gen'
o Mutasi tltik dapat menimbulkan perangkaian yang cacat dan dengan demikian
tidak berhasil membentuk spesies mRNA yang matur.

Mutasi-Ulang Trinukleotida
Mutasi-ulang trinukleotida adalah kategori mutasi yang spesial karena
mutasi ini ditandai oleh amplifikasi tiga rangkaian nukleotida. Pengulangan
trinukleotida merupakan gambaran umum pada banyak rangkaian genetik
vang normal; keadaan yang membuat mutasi trinukleotida tidak lazim adalah
ampli-fikasi sebesar 10 kali hingga 200 kali lipat seperti yang terjadi pada
penyakit tertentu (misalnya, sindromfragileXatat penyakit Huntington), yang
menyebabkan ekspresi gen abnormal. Tipe mutasi ini juga bersifat dinamis
dengan panjang rangkaian pengulangan trinukleotida yang acapkali bertambah
selama gametogenesis.

KETAINAN MENDEI-IAN
Kelainan mendelian terjadi karena mutasi pada gen tunggal dengan efek
yang besar. Apakah suatu mutasi tertentu akan memberikan hasil-alhir
yang merugikan juga dipengaruhi oleh faktor-faktor tambahan (misalnya gen
kompensatori dan faktor-faktor lingkungan yang dapat memengaruhi apakah
suatu mutasi tertentu akan bermanifestasi sebagai sebuah fenotipe yang dapat
dibedakan).
102 O Kelainan Genetik

Definisi
Kodominans (cod.ominance) mengacu kelada ekspresi penuh kedua alel
dari sepasang gen pada suatu heterozigot.
Heterogeneitas genetik (genetic heterogeneity) berarti produksi sebuah
sifat tertentu oleh berbagai mutasi yang berbeda pada lebih dari satu lokus
Penetrans Qtenetrance) adalah persentase orang-orang yang membawa
sebuah gen autosomal-dominan dan mengekspresikan sifat tersebut.
Pleiotropisme Qtleiotropism) mengacu kepada efek akhir yang muitipei dari
sebuah gen mutan yang tunggal.
Polimorfisme Qtolymorphisrn) berarti bentuk alel yang multipel pada sebuah
gen tunggal.
Ekspresivitas yang bervariasi (uariable expressioity) mengacu kepada
ekspresi yang bervariasi dari sebuah sifat autosomal-dominan pada orang-
orang yang terkena.

Pola T*ansmisi Kelainan Gen-Tunggal

Kel ai n an Autosom al-Dom i n an

Kelainan autosomal-dominan memiliki ciri umum berikut ini:
. Mutasi memengaruhi protdin struktural (misalnya kolagen) atau protein
regulasi (misalnya reseptor). Pada sebagian kasus (misalnya kolagen), produk
alel yang mutan akan memengaruhi fungsi protein yang normal. Alel mutan
tersebut yang disebut dominan negatif, dapat mengakibatkan defisiensi pro-
tein yang berat seperti pada osteogenesis imperfekta (Bab 26).
o Terdapat penurunan penetrans dan ekspresivitas yangbervariasi.
. Onset gambaran klinisnya dapat terjadi lebih belakangan dibandingkan pada
kelainan autosomal-resesif.

Kel ai nan Autosom al-Resesif

Kelainan autosomal-resesif meliputi sebagian besar kelainan metabolisme
yang dibawa sejak lahir. Berbeda dengan kelainan autosomal-dominan, pada ke-
lainan ini umumnya terdapat ciri-ciri berikut:
. Usia pasien saat onset kerapkali pada awal kehidupan.
. Gambaran klinisnya cenderung lebih seragam.
r Pada banyak pasien, kelainannya terdapat pada protein enzim dan bukan
pada protein struktural.
 Kelainan Genetik O 103

Kelainan Terkait Kelainan Kromosom X (X-linked)

Semua kelainan yang berkaitan dengan jenis kelamin merupakan kelainan X-
linked, dan hampir semua kelainatX-linhed bersifat resesif. Kelainan tersebut
diekspresikan sepenuhnya pada laki-laki karena gen mutan pada kromosom X
tidak memiliki counterpart kromosom Y. Sebaliknya, wanita yang heterozigot
biasanya mengekspresikan penyakit secara parsial karena alel normal yang
berpasangan tidak diaktifkan secara acak pada sebagian, tetapi tidak semuanya
sel (misalnya defi siensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase [G6PD]).

Dasar Biokimiawi dan Molekuler pada Kelainan Gen-Tunggal

(Mendelian)
Pada hakekatnya, setiap tipe protein dapat terkena kelainan-kelainan ini.
Beberapa contoh diberikan dalam Tabel 5-1.

Defek Enzim dan Konsekuensinya

Mutasi dapat mengakibatkan sintesis enzim yang cacat (pengurangan akti-
vitasnya), atau penurunan sintesis enzim normal. Akibat yang terjadi pada
kedua kejadian ini adalah blokade metabolisme dengan:
. Akumulasi substrat (yang mungkin secara langsung bersifat toksik misalnya,
fenilalanin p ada f enilheto nur ia)
. Penurunan jumlah produk-akhir (yang mungkin diperlukan bagi fungsi yang
normal seperti melanin pad.a albinisme)
o Tidak adanya komponen regulasi yang penting (yang diperlukan untuk me-
ngendalikan keadaan inflamasi, misalnya crr-antitripsin)

Defek pada Reseptor dan Sistem Transportasi

Defek ini dapat memengaruhi akumulasi. prekursor penting dalam sel
(misalnya lipoprotein densitas-rendah [LDL] pada hiperkolesterolemia fatnilial)
atau ekspor metabolit yang diperlukan untuk homeostasis jaringan normal
(misalnya klorida pada fib.rosis kistik).

Peruhahan pada Struktur, Fungsi atau Kuantitas Protein Nonenzim

Hemoglobinopati (misalnya penyakit sickle celllmerupakan contoh yang baik
bagi sejumlah penyakit di mana hemoglobin yang abnormal atau tidak cukup
dapat membawa konsekuensi yang serius.

Reaksi Merugikan yang Ditentukan secara Genetik Terhadap Obat'

Ohatan
Mutasi yang secara klinis bersifat silent (dram'dtam) ini akan "terungkap"
ketika diberikan substrat/senyawa tertentu yang tidak bisa dikatabolis dengan
tepat atau yang menimbulkan senyawa-antara yang toksik.
104 O Kelainan Genetik

cc
::::::]:.::d:..::::::::::.:::::.:::.:
::
:: ::: : :::::::::6
::::::E , ,: ..j: :,:: ::.:::: :: :: :: :. :: : ::: : :: ::::: :::: :: :G :6 :: :

:::.:
', o ' : , : : ,..b,
)
t :a :,,::::r ::::::,r:,1 sb
=F
C ,fr:
::::.c ::1 :a I : -::j :.. :. : :::::.: :: : ::: :.- .: :.:: ::. .:: . :-r:,!}, g, I ,:
:= :: :c o o tr!
c.)
-o
ft-vlllll!:
E:a- ! +=
g:
C
AJ
uq =
E
]E A JCE
r :lrF E
q'- 7E
c -9 FEb =^ P+
c(!
c
'.g
+€
FT:il
F]G i
5:EtF
= I
E E;5:-;6
Eg
=P
,==E
5;
-*E
g:
a gE E Ji E *.
N'*;fi
5 En g g.Es.i
-a !*1P jE
*F i:*: Pcc *g
:Z trEil r
Y ai! E6= €_9
o-
;E Fgg rE€ 5;
.E

*siE
E
rd-

0)
ti tE3 t+-ee
aiQ 2
H*
+€9 t
-a
a) Esz -iH n3F sL* = H
m €-d:
: €E3S
i *Etr ta=: '-'2
= *
EES}'
q60
o
-o PEts P ry{:*
(U
o- o
Eq+
Ctra
= =jl
+ SrE=.
E gq+E i;i;
s.3=€ :*:A
*il:
o
gT;1 $#EE
O
$

;e s E ; E6; d I=Eg
f,
-Y
O
o J
5 5-
2e 6 56 i E

r, ,.1,r , ;r r:r:,r .,.,

#
c
CU
s :s c
c!
-o {ii a
-!
';, O-
d.=
t
.!
*o
ddJL Co
60
as!
c'- t
c
i

E --
.gE
Jg .: o-d s c
'; !!lc c
d
! iE 6 =s€-
.a
s nO
'; : o90 i= jlu -=
co -
E- =
odo
OO
F =:
ADc : t; =:
'd:
ji
rg
U .ir T&.Jiio
o
o N 'ao
& s>:
i-{;i
t;
J
u
@
c

=o F&
E* : Er
Eg +
s
FL tsU:6dZ
F
Kelainan Genetik O 105
105 O Kelainan Genetik

Keiainan yang Berkaitan dengan Defek pada Protein Struktural.

Sindrom Marfan
Sindrom Marfan terjadi karena mutasi pada genfi.brilin-I(yang dipetakan pada
15q21.1). Fibrilin-glikoprotein yang disekresikan oleh fibroblas-merupakan
komponen mikrofibril yang memberikan kerangka bagi pengendapan elastin;
fibrilin abnormal akan merusak rakitan mikrofibril melalui efek dominan-negatif.
Pada jaringan ikat akan terjadi kelemahan sekunder, khususnya di daerah
aorta, katup mitral dan zonula siliaris. Hasil-akhirnya berupa kelainan jaringan
ikat yang terutama mengenai sistem sheletal, okular dan kardiouashular, dengan
sebagian besar pasien yang akhirnya meninggal karena ruptur dissecting
aneurysm atau kartjna gagal jantung.

Perubahan skeletal
. Bentuk tubuh yang tinggi dengan ekstremitas yang sangat panjang
. Jari-jari tangan dan kaki yang runcing dan panjang (araknodaktili)
. Kendurnya ligamen persendian yang mengakibatkan hiperekstensibilitas
o Deformitas spinal,(misalnya kifosis dan skoliosis).
Perubahan okular
. Dislokasi lensa bilateral (ektopia Ientis)
. Peningkatan panjang aksial bola mata sehingga terjadi pelepasan retina
(ablasio retina)

Lesi kardiovaskular
. Prolaps katup mitral merupakan keadaan yang paling sering ditemukan, ken-
dati tidak mengancam jiwa pasiennya; katup yang terkena akan menjadi ken-
dur disertai regurgitasi mitral.
. Degenerasi kistik tunika media aorta lebih jarang terjadi dibandingkan lesi
katup mitral, tetapi secara klinis kelainan ini lebih penting. Tunika media
pada pemeriksaan histologi memperlihatkan fragmentasi elastin dengan
pengendapan glikosaminoglikan yang berlebihan sehingga terjadi pelebaran
cincin aorta dan inkompetensi katup. Yang lebih penting, degenerasi kistik
tersebut merupakan predisposisi terjadinya diseksi tunika media (dissecting
aneurysm); terbelahnya dinding aorta yang dapat meluas ke arah proksimal
atau distal dan acapkali menyebabkan ruptur aorta.

Sindrom Ehlers-Danlos
Sindrom Ehlers-Danlos merupakan kelompok penyakit yang secara klinis
serta genetik bersifat heterogen dan terjadi karena defek pada sintesis kolagen;
manifestasi utamanya meliputi berbagai sistem berikut ini:
. Kulit: Kulit memperlihatkan hiperekstensibilitas, bersifat sangat rapuh dan
rentan terhadap trauma; tindakan bedah untuk memperbaiki luka akan
sangat terganggu karena sintesis kolagen yang cacat.
. Sendi: Sendi memperlihatkan hipermobilitas dan cenderung mengalami
dislokasi.
 Kelainan Genetik O 107

. Komplikasi internal: Manifestasi meliputi ruptur kolon dan arteri besar;

kerapuhan okular dengan ruptur kornea serta ablasio retina; dan hernia
diafragmatika.
Sindrom Ehlers-Danlos dibagi menjadi enam varian berdasarkan manifestasi
klinis yang dominan dan pola pewarisannya (Tabel 5-2). Beberapa defek dengan
ciri vang lebih khas adalah sebagai berikut:
. Berkurangnya aktivitas enzim lisil-hidroksilase-yaitu enzim yang esensial
bagi pengikatan-silang kolagen
. Abnormalitas pada kolagen tipe III yang disebabkan oleh mutasi gen struktural
yang nyata. Karena protein yang terkena adalah protein struktural dan bukan
protein enzim, pola pewarisannya bersifat autosomal-dominan.
. Defek pada konversi prokolagen tipe I menjadi kolagen matur yang disebabkan
oleh rantai prokolagen mutan yang menahan pembelahan peptida terminal-N
yang merupakan bagian penting dalam pembentukan kolagen normal. Bahkan
jika hanya terdapat satu dari dua buah alel yang mutan sekalipun, produk
abnormal ini akan mengganggu pembentukan heliks kolagen yang normal dan
dengan demikian anak-anak yang heterozigot akan menderita penyakit yang
berat (efek dominan-negatifl .
. Defek metabolisme tembaga secara sekunder akan mengurangi aktivitas en-
zim iisil oksidase yang esensial bagi pengikatan-silang kolagen dan elastin.
Keadaan ini diturunkan sebagai citiX'Iinhed resesif.

TABEL5-2 Klasifikasi Sindrom Ehlers-Danlos (EDS)

Tipe EDS* Gambaran Klinis Pewarisan Defek Cen
'.:::,eaLs*ti,::
,:::, ',. {(}l$aZ:;:
:rr.:rTidakdike&F,
rrr :', hUi,:'rir l

',,,':€Q!3A}::::
Va$!$.la:..,fi!) ,: ;-
'

,Ki{qskolicsis:{V$, : :,':,,ils*l'hidleksi-
'
r lase

Artrokalasia ffua,ti) r':-C{}L:IA].

COL1A2

Derrma-tospar.aks'is, (erentaaan,kulit berat, kuJit Autssomal-resesif ProkolagenN-

::t:{Vlk}: : :::r::r :: gelambir;rnemar : r , ,, peptidase

*EDS sebelumnya diklasifikasikan dengan angka Romawi. Angka Romawi dalam tanda kurung me
nunjukkan ekuivalen numerik yang sebelumnya.
108 O Kelainan Genetik

Kelainan yang Berkaitan dengan Defek pada Protein Reseptor

H i perkoleste rol emia Fami Ii al

Hiperkolesterolemia familial terjadi karena mutasi pada gen yang mengode
reseptor untuk lipoprotein densitas rendah (LDL). Adg sedikitnya 900 mutasi
yang telah teridentifikasi dan mengenai berbagai aspek pada ambilan, metabo-
lisme, serta regulasi LDL.

Transportasi dan Metabolisme Kolesterol yang Normal

Gambar 5-1 melukiskan metabolisme LDL. Hanya beberapa ciri penting yang
akan ditegaskan di sini:
o LDL merupakan bentuk transportasi utama kolesterol dalam plasma
. Meskipun banvak sel dalam tubuh rnemiliki reseptor berafinitas-ting$ yang
mengenali apoprotein 8-100 pada molekul LDL, sekitar 70% LDL plasma akan
dibersihkan oleh hati. Tiga puluh persen sisanya akan diangkut ke dalam
sel-sel lair, khususnya sel-sel fagosit mononuklear melalui pengikatan pada
reseptor scouenger yangberl:eda bagi LDL yang sudah berubah secara kimiawi
(misalnya terasetilasi).
o Transportasi dan metabolisme LDL dalam hati terjadi lewat beberapa tahap:
Pengikatan pada reseptor permukaan yang spesifik
Internalisasi yang diikuti oleh transportasi dan fusi dengan lisosom
Pemrosesan lisosom yang menimbulkan pelepasan kolesterol bebas ke dalam
sitoplasma
Kolesterol bebas memengaruhi tiga proses ini:
1. Supresi sintesis kolesterol dengan menghambat kerja enzim yang
membatasi kecepatan reaksinya-yaitu hidroksimetilglutaril koenzim A
reduktase.
2. Aktivasi enzim-enzim untuk esterifikasi kolesterol
3. Supresi sintesis reseptor LDL, dan dengan demikian transportasi
kolesterol selanjutnya akan dibatasi.

Mutasi pada Hiperkolesterolemia Familial

Berdasarkan lfurtasan metabolik vang normal pada ambilan dan metabolisme
LDL, berbagai mutasi dapat dikelompokkan menjadi lima kelas yang umum:
. Mutasi kelas I yang mengganggu transkripsi sehingga terjadi defek pada
sintesis protein reseptor LDL.
. Mutasi ftelos 11yang mencegah transportasi reseptor LDL yang baru disiltesis
dari retikulum endoplasma ke kompleks Golgi untuk mengekspornya ke
permukaan sel.
. Mutasi kelas III yang berkaitan dengan produksi protein reseptor LDL yang
mengurangi kapasitas pengikatannya.
. Mutasi kelas IV yang menghasilkan protein yang dapat mengikat LDL tetapi
tidak dapat menginternalisasikannya.
. Mutasi kelas V yang menghasilkan protein reseptor LDL yang diekspresikan
dan diinternalisasikan tetapi tidak dapat didaur ulang.
 Kelainan Genetik O 109

O Ester kolesterol
@ Trigliserida

ApoC

Sel

Pembersihan LDL yang I

dimediasi-re't'
' fJ l;Th"J'"i"o, ro'
B-'100
Pembersihan yang lain LDL
GAMBAR 5-1 llustrasi skematik yang melukiskan metabolisme lipoprotein densitas+endah (LDL)
(VLDL)
dan peranan hati dalam sintesis serta klirensnya. Lipolisis lipoprotein densitas-sangat rendah
oleh enzim lipoprotein Iipase dalam pembuluh darah kapiler akan melepaskan triSliserida yang ke-
mudian disimpan di dalam sel-sel lemak dan digunakan sebagai sumber energi di dalam otot skeletal.
lDL, intermediate density lipoprotein; ApoE, Apoprotein E

Cambaran K[jnis
Hiperkolesterolemia familial merupakan kelainan yang sangat sering
clitemukan dengan frekuensi gen 1 dari 500. Orang-orang yang heterozigot
memiliki ciri-ciri berikut ini:
o sel-sel tubuh memiliki 50% dari jumlah normal reseptor LDL berafinitas-
tinggi. Kadar LDL kolesterol plasma meningkat dua hingga tiga kali lehih
tinggi aari kadar normal sehingga terjadi gangguan pada klirens LDL plasma
dan peni ngkatan sintesisnYa.
. Hiperkolesterolemia menimbulkan aterosklerosis prematur dan penumpukan
koiesterol di dalam jaringan lunak serta kulit sehingga terjadi xanthoma.
110 O Kelainan Genetik

Orang-orang yang homozigot memiliki kenaikan LDL koiesterol plasma yang

lebih besar dan.menghadapi risiko yang jauh lebih besar untuk mengalami
aterosklerosis yang luas. Penyakit jantung iskemik kerapkali terjadi sebelum
usia 20 tahun. Xanthoma pada kulit juga lebih menonjol.

Kelainan yang Berkaitan dengan Defek pada Enzim

Penyakit Penyimpanan Lisosom

Sintesis, transportasi dan berbagai fungsi enzim-enzim lisosom harus ditinjau
kembali (lihat Gambar 5-11 dalam buku Robbins and Cotran Pathologic Basis of
Disease, edisi ke-7). Kelainan pada penyimpanan lisosom terjadi karena defisiensi
enzim lisosom fungsional herediter atau protein lainnya yang esensial bagi
fungsi tersebut. Tanpa adanya pemrosesan lisosom yang normal, katabolisme
substrat yang kompleks akan terganggu sehingga terjadi akumulasi metabolit
yang tidak larut dan terurai sebagian di dalam lisosom. Lisosom yang penuh
dengan makromolekul yang tidak tercerna, akan membesar dan mengganggu
fungsi sel yang normal.
Penyakit penyimpanan lisosom diklasiflasikan berdasarkan sifat biokimiawi
metabolit yang menumpuk (Tabel 5-3). Distribusi material yang tersimpan dan
gambaran klinis yang diakibatkannya bergantung pada:
r Tempat yang dalam keadaan normal ditemukan sebagian besar material yang
akan diuraikan
. Tempat yang dalam keadaan normal terjadi sebagian besar proses peng-
uraian.
Karena sel-sel pada sistem fagositik mononuklear sangat kaya akan lisosom
dan bertanggung jawab atas penguraian beberapa substrat, organ-organ yang
banyak mengandung sel-sel fagositil< tersebut (misalnya hati dan lien) sering
terkena.

Penyakit Tay-Sachs (Gangl iosidosis-GMr)

Penyakit Tay-Sachs terjadi karena mutasi yarg mengenai subunit-a dari
kompleks enzim heksoaminidase; defisiensi enzim heksosaminidase yang
diakibatkannya mencegah penguraian gangliosida-GMr. Penyakit Tay-Sachs
paling sering ditemukan di antara orang-orang Yahudi keturunan Eropa Timur.
Gambaran klinisnya terutama akibat akumulasi gangliosida-GM, di dalam
neuron pada sistem saraf pusat dan autonom serta retina:
. Gangglan motorik dan mental yang dimulai pada usia sekitar 6 bulan.
. Kebutaan
. Bintik berwarna merah-ceri pada retina
r Kematian pada usia 2 atau 3 tahul.
Diagnosis antenatal dan deteksi karier mungkin dilakukan lewat pemeriksaan
analisis probe DNA dan penetapan enzim pada sel-sel yang diperoleh dari
amniosentesis.
 Kelainan Genetik O 111

:c
6o
!
E

F
Q

6
E

f
=
6
o

E
o

=
C
o
E
'=
cq)
o-
.=
-v
C
c)
o-

h
J
:6
--
u
o o
L
F
f2 A Kelainan Genetik

o
F
s
6
6
E
G
l

!
6
o
z

f,3
J

.s
E
.F
I

E g

= o
G

o-
E
'=
q.)
o-
.=

c)

m
h
J
u
o
F
 Kelainan Genetik O 113

Morfologi
. Penggelembungan neuron dengan pewannaan vakuola sistoplasmik yang
positif untuk lipid.
. Konfigurasi dengan lingkaran berlapis dalam vakuola sitoplasmik yang
terlihat dengan mikroskop elektron.
. Destruksi progresil neuron dengan proliferasi mikroglia'
. Akumulasi lipiil dalam sel-sel ganglion retina yang membuatnya berwarna
pucat, dengan demikian mempertajam warna merah yang normal pada koroid
makula (bintik merah-ceri).
Penyakit Niemann-Pick Tipe A dan B
Penyakit Niemann-Pick Tipe A dan B merupakan dua kelainan yang saling ber-
hubungan dan disertai defisiensi sfingomielinase yang mengakibatkan akumulasi
sfingomielin dalam fagosit mononuklear serta berbagai tipe sel lainnya'
v-arian defi.siensi sfingomielinase tipe A merupakan bentuk yang paling sering
ditemukan:
e Keteriibatan neuronal yang difus, akhirnya menyebabkan kematian sel serta
pen''usutan otak; terlihat bintik merah-ceri pada retina yang serupa dengan
yang terlihat pad.a penyakit Tay-Sachs.
. Akumulasi lipid yang ekstrim dalam sel-sel fagosit mononuklear yang me-
nyebabkan splenomegali masil, pembesaran hati serta limfonodi, dan infiltrasi
pada sumsum tulang.
. terhbatnva organ viseral yang mengenai traktus gastrointestinal dan paru-
paru.
di bagian manapun akan membesar dan terisi oleh
Sel-sel yang terkena
sejumlahvakuolakecilyang memberikankesanbuih pada sitoplasma. Manifestasi
Hlnisnya segera terlihat setelah lahir dan terdiri atas hepatosplenomegali,
kegagian tutbuh-kembang, dan kemunduran fungsi psikomotor. Kelangsungan
hidup pasien penyakit ini hanya terbatas hingga usia 1 atau 2 tahun'
Penyakit Caucher
Penyakit Gaucher mengacu kepada sekelompok kelainan autosomal-resesif
dengan mutasi yang mengenai lokus enzim-glukoserebrosidase sehingga
akibatnya, pembelahan seramida
-eol,,r.roku' kadar enzim tersebut. Sebagai
(yangberasal dari membran sel leukosit dan sel darah merah yang sudah tua serta
iari penggantian gangliosida otak) akan terganggu. Akumulasi glukoserebrosida
terjaii dalam sel-se1 fagosit mononuklear dan (pada beberapa bentuk) dalam
sisiem sarafpusat. Terdapat dua varian penting penyakit Gaucher yang sudah
teridentifikasi:
. Tipe l,bentuk yang paling sering ditemukan, terjadi pada orang dewasa. Ben-
tuk non-neuronopatik yang kronik ini berkaitan dengan simpanan glukosere-
brosida di dalamfagqsit mononuklear; pada kelainan ini'ticlak terdapat keter-
Libatan otak tetapi ditemukan splenomegali yang masif; terkenanya sumsum
tulang menimbulkan daerah erosi tulang yang kecil atau lebar dan dapat
pansitopenia atau trombositopenia terjadi
-".ry"bubkutt foaktur patologik; tidak terpengaruh'
kare'na hipersplenisme. Rentang usiapada tipe ini
o Tipe II, fiketral juga sebagai bentuk neuronopatih akut, dikaitkan dengan
hepatosplenomegali serta keterlibatan gangguan sistem saraf pusat; gejala
114 O Kelainan Genetik

seperti komrrlsi dan kemunduran mental mendominasi gambaran klinisnya,

dan kematian terjadi pada usia muda.

Morfologi
Secara histologis terlihat distensi sel yang terkena (sel-sel Gaucher) dengan
material PAS Qteriodic acid-Schffi-positif yang memberikan gambaran fibriler
seperti kertas tisu yang diremas.

Cambaran klinis
PoIa yang terjadi karena mutasi alel yang berbeda dalam gen struktural untuk
enzim ini terdapat dalam keluarga. Penegakan diagnosis prenatal dimungkinkan
melalui penetapan enzim dalam cairan amnion atau melalui analisis pro6e
DNA.

Mukopolisakaridosis
Mukopolisakaridosis (lt{PS) merupakan kelompok kelainan yang terjadi karena
defisiensi-bawaan enzim yang terlibat dalam penguraian mukopolisakarida.
Mukopolisakarida yang bertumpuk dalam sel meliputi heparan sulfat, dermatan
sulfatl keratan sulfat dan kondroitin sulfat.
Terdapat beberapa varian klinis MPS yang sudah dikemukakan, dan masing-
masing varian terjadi karena defisiensi salah satu enzim yang spesifik. Beberapa
contoh yang sudah dikenal dengan baik adalah penyakit Hurler autosomal-
resesif (MPS I) dan penyakit Hunter resesif X-Iinhed (MPS ID. IJmumnya, semua
bentuk ini bersifat progresif dan ditandai oleh:
. Gambaran wajah yang kasar
. Hepatosplenomegali
. Kekeruhan pada kornea
. Lesi pada katup jantung
. Penyempitan arteri koroner
. Kekakuan sendi
. Retardasi mental.
Morfologi
Secara histologis terlihat distensi sel yang terkena dengan sitoplasma
jernih (sel-sel balon) yang berisi material PAS-positif. Mukopolisakarida
yang bertumpuk itu ditemukan dalam banyak tipe sel yang meliputi fagosit
mononuklear (sehingga terjadi hepatosplenomegali), fibroblas di seluruh tubuh,
sel-sel endotel serta sel otot polos tunika intima (sehingga terjadi penyempitan
arteri koroner), dan neuron.
Kelainan Penyimpanan Glikogen (Glikogenosis)
Kelainan penyimpanan glikogen merupakan sekelompok kelainan autosomal-
resesif yang terjadi karena defek pada sintesis atau katabolisme glikogen.
Berdasarkan defisiensi enzim yang spesifik dan gambaran klinis yang ditim-
bulkan, penyakit furi dapat dibagi menjadi tiga kelompok utama (Tabel 5-4):
 Kelainan Genetik O 115

Ees*i+:EiE= ;Ei6j: ;i:

i;$t.E+:r;+ :{€iFi e; *=
g€E f='Ea; Fi ;i q€: F !; Ea
+tE*+tEE:;= i:t!
i;isE iils!c =t=*i=-
ilEli= i=C;
=t
ii:;iil=;::t ::ii:+
E-yFHiia! F
r= n=; -
;*E+
v
6
gH:E=iHJE $ r€iE* r- iftr:
+;:
E
=
;€E*t"-=€:c ist=sts €€ r{
dtlz
reP a a&
50 -,9
E

;- c f dx
4 -=
: 6;r
Iq cooa@o cE:o(;
6 0 @= It
tsr 9p.= E! x^E 6
t€ E
66 @J o -E
oq qcP
2 F Sq u6- =E@
+s- cE-9
I h
@
- O OJ
L u'i r
O
? c; c- -o^: !"
*i
o0 obci J-'a"
'E-c .= o! ME o2 ^^
! c i dE ci- ts4c lo:
9"Fb !-= *.1, I =
2
E$:]
OJido
E c Y-N
=d.=c:=d=.:
il; E E iFss a
=

:6! ; I a-6 E p*EF*-9*

*c:
.G * o* F a F j*; I
# F.:tJ6
!
$E-mE-; & a6;
C :E
CJ
bo u
o 9H o €s$
Eo-^9=
g6 -g
=
U
3 3E E
f+
E uo fr
E
o
o+
f rO
E il38.
*l c
-:Z
g .!1*:
c>: 2^ A? i
o_
:,i-=
o h!{ trar
E S=e* c
o o g >ii -'F
O o >.=
d--. c =
c, F I U
-o
f
\f) so
se
<f .g
h
J €l
t
tu
* 5
u
6
o
c_
'x
:ZY L F
F
115 O Kelainan Genetik

Bentuk Hepatik
Prototipenya adalah penyakit von Gierke (glikogenosis tipe I). Penyakit ini
terjadi karena defisiensi enzim hepatik glukosa-6-fosfatase yang esensial untuk
mengubah glukosa-6-fosfat menjafi glukosa. Efek utama yang ditimbulkan oleh
defisiensi enzim tersebut adalah:
. Akumulasi gtikogen karena glikogen tidak dapat dipecah menjadi glukosa
bebas.
r Kadar glukosa yang rendah (hipoglikemia).

Bentuk Miopatik
Kelainan ini terjadi karena defisiensi enzim yang menggerakkan glikolisis
di dalam otot lurik. Penyakit McArdle (glikogenosis tipe V) disebabkan oleh
defisiensi enzim fosforilase otot. Defisiensi enzim ini menimbulkan:
. Penyrmpanan glikogen di dalam otot-otot lurik.
. Kelemahan otot
. Kram otot sesudah olah raga
. Tidak terdapatnya kenaikan kadar laktat darah yang diinduksi olah raga.

Bentuk Lain
Terdapat beberapa bentuk lain dan bentuk yang paling penting adalah
glikogenolisis tipe II atau penyakit Pompe, yang terjadi karena defisiensi enzim
maltase asam (cr-glukosidase) di lisosom. Sebagaimana penyakit penyimpanan
lisosom yang lain, ada banyak organ yang turut terkena, tetapi penyimpanan
glikogen yang paling menonjol terdapat dalam jantung. Neonatus yang terkena
kelainan ini akan menderita kardiomegali yang berat dan kematian terjadi
karena gagal jantung pada usia 2 tahun.

AI kaptonu ri a (Okronosi s)
Kekurangan enzim homogentisat oksidase akan menyekat metabolisme
fenilalanin dan menimbulkan timbunan asam homogentisat. Asam homogentisat
yang berlebihan akan disertai dengan keadaan berikut ini:
. Ekskresi ke dalam urine yang membuat urine berwarna hitam jika
didiamkan.
. Okronosis-yaitu pigmentasi berwarna biru-hitam pada telinga, hidung dan
pipi sebagai akibat dari pengikatan asam homogentisat pada jaringan ikat dan
kartilago.
. Artropati yang berkaitan dengan penimbunan pigmen pada kartilago sendi.
Kartilago yang tertimbun pigmen tersebut akan kehilangan kelenturannya
dan begera mengalami erosi; bagian sendi yang biasanya terkena adalah
kolumna vertebra, sendi lutut, sendi bahu dan sendi pangkal paha.
 Kelainan Genetik A f7
Kelainan yang Berkaitan dengan'Defek pada Protein Pengatur
Pertumbuhan Sel

Neurofibromafosis: Tipe t dan 2

Neurofibromatosis tipe 1 dan 2 (NF-1 dan -2) merupakan dpa kelainan
autosomal-dominan yang secara genetik berbeda dan keduanya ditandai oleh
tumor pada saraf.

Neurofibromatosis tipe 1

Neurofibromatosis tipe 1yang dahulunya disebutpenyakit uon Rechlinghausen

ini ditandai oleh tiga ciri utama:
. Tumor neuron multipel yang melibatkan jaras saraf dalam kulit di samping
organ-organ i.nternal. Ada tiga tipe lesi yang ditemukan: kutaneus, subkuta-
neus, dan pleksiformis. Tipe yang disebutkan terakhir ini merupakan tumor
subkutaneus yang mengandung banyak serabut saraf yang menebal dan
berkelok-kelok. Terkadang tumor tersebut menyebabkan pembesaran masif
tungkai atau bagian tubuh lainnya. Pada pemeriksaan histologis, neurofibroma
memperlihatkan proliferasi neurit, sel-sel Schwann, dan fibroblas yang
semuanya terbenam di dalam stroma miksoid yang longgar.
. Pigmentasi hutaneus yang terdapat pada lebih dari 90% pasien dan berbentuk
makula berwarna cokelat cerah yang terletak di sepanjang jaras saraf (bercak-
bercak caf'! au lait).
. Nodulus Lisch atau hamartoma iris berpigmen yang terdapat pada hampir
semua kasus.
Terdapat pula beberdpa kelainan yang menyertai:
. Lesi skeletal (kista tulang, skoliosis dan erosi permukaan tulang) pada 30%
hingga 50% pasien.
. Peningkatan risiko terjadinya tumor lain, khususnya meningioma, glioma
optikum, dan feokromositoma'
. Terdapat kecenderungan ke arah penurunan inteligensi.

Neurofibromatosis ti pe 2
Neurofibromatosis tipe 2 yang dahulunya disebut neurofibromatosis akustihus
ini ditandai oleh:
. Tumor bilateral nervus akustikus pada semua kasus
. Glioma, khususnya ependimoma
. Bercak-bercak caf6 au lait
o Tidak adanya nodulus Lisch
Patogenesis
. Lokus gen NF-7 pada kromosom 17 mengode neurofi.bromin-yaitt protein
yang melakukan regulasi-menurun fungsi onkoprotein p21R'"' Karena itu,
futr'-l ,".u.u formal dianggap sebagai gen penekan tumor dan kalau tidak
d.iekspresikan secara adekuat, akan terjadi berbagai pertumbuhan jaringan
yang berlebih dari neurofibromatosis tipe 1.
118 O Kelainan Genetik

. Lokus Ntr'-2 berada pada kromosom 22 dan juga mengode gen penekan
tumor yang mengode protein merlin; merlin berhomologi dengan famili ezrin,
radiksin, dan moesin (ERM) dari protein sitoskeletal. Merlin dianggap sebagai
protein yang mengatur inhibisi kontak dan proliferasi sel Schwann.

KETAINAN DENCAN PEWARISAN MULTIFAKTORIAL

Kelainan dengan pewarisan multifaktorial merupakan konsekuensi interaksi
antara dua atau lebih gen mutan yang bergabung dengan faktor-faktor ling-
kungan. Pewarisan muitifaktorial melandasi banyak malformasi kongenital
dan kelainan yang lazim terjadi seperti diabetes melitus, gout, hipertensi
serta penyakit jantung koroner. Kelainan dengan pewarisan multifaktorial
memperlihatkan ciri-ciri berikut ini:
. Meskipun risiko ekspresi dikondisikan oleh sejumlah gen mutan yang
diwariskan, pengaruh lingkungan secara signifikan akan mengubah risiko
ekspresi; karena itu, angka indeks-sekalipun pada kembar identik-hanya
sebesar 20%hingga 40%.
. Risiko rekurensi kelainan pada saudara derajat-satu adalah 2%o }ringga 7%.
. Jika dua anak dalam satu keluarga menderita kelainan tersebut, risiko
rekurensi pada anak berikutnya akan meningkathingga g%0.

KELAINAN SITOGENETIK
Kelainan sitogenetik dapat disebabkan oleh perubahan pada junrlah atau
struktur kromosom.

Kelainan Numerik
Tipe-tipe kelainan numerik yang sering ditemukan meliputi:
. Monosomi yang berkaitan dengan kurangnya satu kromosom dari kromosom
normal (2n - 1)
o Trisomi yang berkaitan dengan adanya satu kromosom ekstra (2n + 1)
c Mosaihisme yang berkaitan dengan satu atau lebih populasi sel, yang sebagian
dengan komplemen kromosom normal dan sebagian lainnya dengan kromosom
ekstra atau kehilangan kromosom.
Kelainan numerik kromosom terjadi karena kesalahan selama pembelahan
sel. Biasanya monosomi dan trisomi terjadi karena kegagalan pembelahan
kromosom selama gametogenesis (rembelahan meiosis yang pertama) sementara
mosaik timbul ketika kesalahan mitosis terjadi dalam zigot. Monosomi atau
trisomi autosom biasanya mengirkibatkan kematian dini pada janin dan abortus
spontan, sementara gangguan keseimbangan yang serupa pada kromosom seks
secara khas lebih dapat ditoleransi.

Aberasi Struktural
Aberasi struktural kromosom meliputi (Gambar 5-2):
. Delesi: Hilangnya segmen termilal atau segmen interstisial (segmen tengah)
pada sebuah kromosom.
. Translohasi: Meliputi pemindahan suatu segmen dari kromosom yang satu
kepada kromosom lainnya:
 Kelainan Genetik O 119

TRANSLOKASI
r r Balanced
:-
-- reciProcal ---=l-E
r r Fusi sentrik
a@'-ffit.-z-.,
r

Kehilangan

ISOKROMOSOM DELESI

&+@la
&x* Fragmen

INVERSI KROMOSOM CINCIN

r*ffir,E er-*ff.frt"
&G#@re
GAMBAR 5-2 TipeJipe penyusunan-kembali kromosom.

Timbat balik yang seitnbang (balanced reciprocal), yang meliputi pertukaran

material kromosom antara dua buah kromosom tanpa pertambahan atau
kehilangan netto material genetik.
Fusi Robertsonian (sentrik), atau translokasi resiprokal antara dua buah
kromosom akrosentrik yang meliputi lengan pendek pada kromosom yang
satu dan lengan panjang pada kromosom lainnya; pemindahan segmen
menyebabkanpembentukan satukromosom yang secara abnormalberukuran
'besar dan satu kromosom yang berukuran sangat kecil. Kromosom yang
disebutkan terakhir ini biasanya akan hilang' Translokasi ini merupakan
predisposisi terbentuknya gamet yang abnormal (tidak seimbang).
. Isokrornosotn: Terbentuk ketika satu lengan kromosom (yang pendek atau
panjang) hilang dan lengan lainnya digandakan sehingga terbentuk sebuah
kromosom dengan dua lengan pendek saja atau dengan dua lengan panjang
saja. Pada kelahiran hidup, bentuk isokromosom yang paling sering terjadi
adalah i(Xq), yaitu kelainan kromosom dengan penggandaan lengan yang
panjang dan penghapusan lengan yang pendek pada kromosom X.
120 O Kelainan Genetik

c Inuersi'. PenJrusunan kembali kromosom yang berkaitan dengan dua buah

pemutusan pada satu kromosom dan diikuti oleh inversi serta penyatuan
kembali segmen yang putus.
. Kromosom cincin: Petghapusan yang mengenai kedua ujung kromosom
dengan diikuti oleh fusi ujung-ujung kromosom yang rusak.

Kelainan Sitogenetik yang Melibatkan Autosom

Trisomi 21 (Sindrom Down)
Sindrom Down merupakan kelainan kromosom yang paling sering ditemukan
(1 dari 700 kelahiran).

Patogenesis
Ciri-ciri kariotipenya adalah sebagai berikut.
. Sekitar 95% pasien sindrom Down memiliki kromosom 21 ekstra yang lengkap
(47,KY,+21).Insidensi bentuk ini sangat dipengaruhi oleh usia maternal (1 dari
1550 kelahiran pada ibu yang berusia kurang dari 20 tahun dan meningkat
menjadi 1 dari 25 kelahiran pada ibu yang berusia lebih dari 45 tahun.) Pada
95% kasus-kasus ini, kromosom ekstra berasal dari ibu.
. Varian translokasi yang menyebabkan 4o/o dari semua kasus memiliki mate-
rial kromosom ekstra dari pewarisan kromosom parental yang membawa
translokasi lengan-panjang kromosom 21 ke kromosom 22 atau 14 (misalnya
46,XX,der(14;21) (q10;q10),+21). Karena ovum yang sudah dibuahi telah
memiliki dua autosom 2l yang normal, fragmen kromosom yang mengalami
translokasi akan memberikan jumlah gen-tripel yang sama sebagai trisomi
21. Kasus-kasus semacam ini kerapkali (tidak selalu) bersifat familial
karena orangtua merupakan karier yang membawa translokasi robertsonian.
Pen)'usunan kembali semacam itu dapat pula terjadi selama gametogenesis.
. Varian mosaik menyebabkan sekitar !%o dari semua kasus; varian ini memiliki
campuran sel dengan jumlah kromosom yang normal dan sel-sel dengan
kromosom 21 ekstra .

Gambaran klinis (Cambar 5-3)

. Wajah yang rata dengan fisura palpebra yang miring dan lipatan epikantus
. Retardasi mental yang berat
. Penyakit jantung kongenital, khususnya defek septum yang menjadi penyebab
sebagian besar kematian pada usia bayi dan anak-anak.
. Peningkatan risiko terjadinya leukemia akut sebesar 10 hingga 20 kali lipat.
. Infeksi serius yang terjadi karena respons imun yang abnormal.
. Penyakit Alzheimer prematur sesudah usia 35 tahun pada pasien-pasien yang
hidup.

Trisomi Lainnya
Trisomi 18 (sindrom Edwards) dan trisomi 13 (sindrom Patau) jauh lebih
jarang dijumpai dibandingkan trisomi 21.;bay yang terkena sindrom ini akan
menderita malformasi yang berat dan biasanya meninggal dalam usia satu
tahun pertama (Iihat Gambar 5-3).
 Kelainan Genetik O 121

Retardasi
mental
Kulit leher
yang berlebihan
Garis
alur Simian

Defek
kongenital
jantung

Hernia umbilikalis
intestinal

Hipotonia

Celah antara ibu jari

dan jari kaki kedua

TRISOMI 2'l: SINDROM DOWN

lnsidensi: 1 dari 700 kelahiran

KaryotiPe:
Trisomi 21liPe 47
'XX'+21
Tipetranslokasi: 46,XX,de(14;21)(q10;q10)'+21
TiPe mosaik: OU,YY147,YX,+21
-A
GAMBAR 5-3 Gambaran klinis dan kariotipe trisomi autosomal tertentu (berlanlut...)

Sindrom Delesi Kromosom 22q11.2

Pada sindrom delesi kromosom 22q1I.2, terdapat delesi kecil pita 11.2 pada
lengan-panjang kromosom 22; delesi ini terlihat paling jelas dengan fluoresensi
hibridasi in situ.

Gambaran klinis
. Defek jantung kongenital
o Abnormalitas palatum
. Dismorfisme fasial
. Kelambatan tumbuh-kembang
122 O Kelainan Genetik

Mikrognathia
Telinga yang
letaknya rendah
Leher yang pendek
Jari-jari
yang saling

Defek kongenital
jantung

Malformasi

Abduksi sendi paha

yang terbatas

Rocker-bottom feet

TRISOMI 18: SINDROM EDWARDS

lnsidensi: 1 dari 8000 kelahiran

Karyotipe:
Trisomi 18 tipe: 47,XX,+18
Tipe mosaik: 46,XXl47,XX,+l8

GAMBAR 5-3 Lanjutan

. Defisiensi sel-T yang bervariasi

. Hipoparatiroidisme.
Gambaran klinis ini juga dimiliki oleh sindrom DiGeorge (Bab 6) dan sindrom
uelohardiofasial yang telah dikenalkan sebelumnya. Imunodefisiensi sel-T dan
hipokalsemia lebih menonjol pada sebagian kasus (sindrom DiGeorge), sementara
dismorfologi fasial dan malformasi jantung lebih menonjol pada kasus-kasus
lainnya (sindrom velokardiofasial).
 Kelainan Genetik O 123

Mikroftalmia Mikrosefalus dan

retardasi mental
Polidaktili

Defek
pada jantung

Hernia Defek pada ginjal

umbilikalis
;,;,;:,i:
,i;:1,,;1;!;f::::,,:

Rocker-bottom feet

TRISOMI 13: SINDROM PATAU

lnsidensi: 1 dari 15.000 kelahiran

Karyotipe:
Trisomi 13 tipe: 47,xX,+13
Tipe translokasi: 46,XX,+1 3,der(1 3;1a)(q1 0;q1 0)
Tipe mosaik: 46,XX47,XX,+13
c
GAMBAR 5-3 Laniutan

Ketainan Sitogenetik yang Melibatkan Kromosom Seks

Ketidakseimbangan kromosom seks lebih bisa d.itolerir daripada ketidakseim-
bangan yang serupa pada autosom. Dengan demikian, kelainan pada kromosom
seks jauh lebih sering ditemukan dibandingkan kelainan autosom. Sifat yang
lebih ringan pada aberasi yang berkaitan dengan kromosom-X memiiiki korelasi,
pada satu bagian, dengan kenyataan adanya inaktivasi normal secara acak pada
satu kromosom X (hipotesis Lyon):
. Hanya satu dari semua kromosom X secara genetik tidak aktif (kendati
beberapa gen hingga 20% pada lengan-pendek dari setiap kromosom X yang
"inaktif '-terhindar dari "pemadaman".
n4 A Kelainan Genetik

o Inaktivasi secara acak kromosom X paternal atau maternal terjadi secara dini
dalam embriogenesis dan menyebabkan pembentukan Barr body.
. Wanita yang normal merupakan mosaik fungsional dengan dua populasi
sel-yang satu dengan kromosom X paternal yang inaktif dan lainnya dengan
kromosom X maternal yang inaktif.
Karena aberasi numerik kromosom X (adanya kromosom ekstra atau kehi-
langan kromosom) berkaitan dengan kelainan somatik dan gonad, hipotesis
Lyon harus fimodifikasi sebagai berikut:
. Kedua kromosom X diperlukan untuk gametogenesis yang normal; kromosom
X yang inaktif secara selektif mengalami reaktivasi di dalam sel-sel benih
selama pembentukan gamet.
. Inaktivasi X menyelamatkan regio tertentu pada kromosom yang diperlukan
bagi tumbuh-kembang yang normal.
Kromosom Y diperlukan dan cukup untuk tumbuh-kembang jenis kelamin laki-
laki. Terlepas dari jumlah kromosom X, keberadaan kromosom Y yang tunggal
akan menggerakkan perkembangan embrio ke arah jenis kelamin laki-Iaki.

Sindrom Klinefelter
Sindrom Klinefelter mengacu kepada hipogonadisme pria yang berkaitan
dengan dua kromosom X atau lebih dan sedikitnya dengan satu kromosom Y;
47,XXY merupakan bentuk yang paling sering ditemukan (80% kasus) sementara
sisanya merupakan mosaik (misalnya, 46,XY/47,XX9.

Cambaran klinis
. Penyebab utama infertilitas pada laki-laki
. Habitus tubuh eunukoid
o Retardasi mental minimal atau tidak ada
. Kegagalan karakteristik seksual sekunder pria
. Ginekomastia dengan penilgkatan risiko kanker payudara sebesar 20 kali
Iipat dibandingkan pria normal; distribusi rambut seperti pada wanita
. Atrofi testis
. Kad.ar follicle-stimulating hormone dan estrogen yang tinggi; kadar testosteron
rendah.

Sindrom Turner
Sindrom Turner mengaiu kepada hipogonadisme pada wanita fenotipik yang
terjadi karena monosomi total atau parsial pada kromosom X' Sitogenetika
tradisional mengungkapkan bahwa 45,X terjadi pada sekitar 57% kasus kendati
mosaik (misalnya, 45,)V46,XX) juga sering terdapat; dengan menggunakan
teknik yang lebih sensitif, mosaikisme terungkap hingga 75% kasus, dan
mayoritas pasien sindrom Turner sebenarnya merupakan mosaik. Tipe 6,X,ifiq)
(isokromosom lengan-panjang dengan delesi lengan-pendek) juga menghasilkan
fenotipe Turner.
 Kelainan Genetik O 125

Gambaran Klinis
Pada sindrom Turner terdapat abnormalitas dengan derajat yang kisarannya
luas dan terutama bergantung pada kariotipenya; tipe 45,X menunjukkan
kelainan yang paling berat. Ciri-ciri khasnya meliputi:
. Limfedema leher, tangan dan kaki
. Leher yang bersirip
. Bentuk tubuh yang pendek
. Dada yang lebar dan kedua puting susu yang terpisah jauh
. Amenore primer
. Kegagalan perkembangan palrrdara
. Genitalia eksterna infantil
. Ovarium yang mengalami atrofi berat dan fibrosis (streah ouaries)
. Penyakit jantung kongenital, khususnya koarktasio aorta'
Hermafroditisme dan Pseudohermafroditisme
Hermafrodit sejati sangat jarang dijumpai. Pasien kelainan ini memiliki
ovarium maupun testis yang ked.uanya bisa bergabung sebagai ovotestis atau
dengan satu gonad pada setiap sisi. Lima puluh persen pasien memperlihatkan
kariotipe 46,XX; sisanya menunjukkan kariotipe 46,XY dan 45,)V46,XY dengan
jumlah yang lebih-kurang sama.
Pseudohermafrodit memiliki karakteristik seksual gonad dan fenotipik yang
berbeda.
. Pseudohermafrod.it wanitamempunyai kariotipe 46,XX. Ovarium dan genitalia,
internanya normal, tetapi genitaiia eksternanya meragukan atau mengalami
virilisasi. Penyebab yang paling sering ditemukan adalah pajanan yang ti-
dak tepat dengan steroid androgen selama gestasi. Keadaan tersebut dapat
terjadi pada hiperplasia adrenal kongenital atau pada keadaan adanya tumor
maternal yang mensekr.esikan hormon androgen.
. pseudoheimafrod,it pria memiliki kromosom Y; dengan demikian, kedua
gonad semata-mata hanya testis tetapi genitalia eksternanya meragukan atau
sepenuhnya wanita. Keailaan ini terjacli karena gangguan virilisasi embrio
berjenis kelamin lelaki yang disebabkan oleh penurunan sintesis androgen
atau resistensi terhadap kerja androgen. Bentuk yang paling sering ditemukan
adalah fentinisasi testihuler total yang menyertai mutasi pada gen struktural
untuk reseptor androgen yang terletak pada Xql1-Xq12'

KELAINAN GEN-TUNCGAL DENGAN PEWARISAN NONKTASIK

Kelainan ini diklasifikasikan menjadi empat kategori:
e Mutasi pengulangan triplet (misalnya sindrom fragile X)
. Mutasi puda gu" mitokondria (misalnya neuropati optik herediter Leber)
. Defek pencetakan genom (misalnya siirdrom Prader-willi dan Angelman)
. Mosaikisme gonad.
Mutasi Pengulangan Triplet-Sindrom Fragile X
Beberapa kelainan seperti penyakit Huntington, distrofi miotonik dan sindrom
fragile X ditandai oleh mutasi pengulangan triplet. Pada mutasi ini terjadi
pengulangan-panjang rangkaian tiga nukleotida, dan rangkaian yang paling
125 O Kelainan Genetik

banyak terkena sama-sama memiliki guanin (G) serta sitosin (C). Lebih-kurang
10 kelainan yang diketahui berkaitan dengan tlpe mutasi yang serupa; pada
hakekatnya perubahan neurodegeneratii mendominasi gambaran klinis semua
kasus sindrom tersebut (Tabel 5-5).
Sindrom fragileXmerupakan kelainan yang menjadi prototipe kategori ini dan
penyebab retardasi mental familial yang sering ditemukan. Sindrom tersebut
ditandai secara sitogenetik oleh lokasi fragii pada Xq27.3 yang terlihat sebagai
diskontinuitas pada pewarnaan kromosom. Di lokasi ini terdapat pengulangan
tandem yang multipel pada rangkaian nukieotida CGG di reglo S'-untranslated
dari gen FMR-1. Pada orang-orarg yang normal, jumlah rata-rata pengulangan
adalah 29 (berkisar dari 10 hingga 55) sementara pada pasien sindrom fragile
X terjadi pengulangan hingga 200 sampai 4000 kali; pasien-pasien dengan
premutasi ditandai oleh pengulangan CGG sebanyak 55 hingga 200 kali. Pada
wanita yang menjadi karier, premutasi tersebut mengalami amplifikasi selama
oogenesis sehingga terjadi mutasi penuh yang kemudian diteruskan pada
keturunannya.
Karena mutasi tersebut dibawa pada kromosom X, kelainan ini bersifat
terkait-X yang resesif. Akan tetapi, mengingat premutasi merupakan silenl
ntutation dan hanya mengalami amplifikasi selama oogenesis pada wanita yang
menjadi karier, pola transmisinya berbeda dengan kelainan terkait-X yang
klas.ik. Sebagai konsekuensinya. pria yang menjadi karier dengan premutasi
tidak memperlihatkan gejala apapun; Iebih-kurang 50% dari wanita yang
menjadi karier akan terkena kelainan ini. Sindrom fragile X memiliki dasar
molekuler yang tidak jelas. Adanya pengulangan CGG yang melebihi 230 kali
menyebabkan supresi transkripsi gen FMR- 1.

Gamharan Klinis
Pasien laki-laki yang terkena akan mengalami retardasi mental yang berat
dan 80% di antaranya memiliki testis yang membesar. Gambaran fisik lainnya,
seperti wajah yang panjang dan mandibula yang besar, tidak selalu ditemukan.
Gambaran klinis sindrom fragile X ini akan bertambah parah pada setiap
generasi berikutnya karena terjadi amplifikasi pengulangan nukleotida selama
oogenesis. Fenomena ini disebut antisipasi.

Mutasi pada Gen Mitokondria-Neuropati Optik Herediter Leber

SeI telur (ouum) mengandung mitokondria yang multipel sementara sperma'
tozoa hanya memiliki beberapa mitokondria; karena itu, kandungan mitokondria
dalam zigot hampir seluruhnya berasal dari or,'um (mitokondria sperma juga
cenderung terurai secara selektif setelah terbentuknya zigot yang dibuahi). Jadi,
selirruh DNA mitokondria ditransmisikan oleh wanita, dan penyakit yang terjadi
karena mutasi pada gen mitokondria diwariskan secara maternal.
Wanita yang terkena kelainan ini akan meneruskan penyakitnya kepada
semua anaknya-anak lakilaki maupun perempuan; akan tetapi, hanya anak
perempuan yang akan meneruskan penyakit itu lebih lanjut pada keturunan.
Jika sebuah sei yang membawa DNA mitokondria yang normal dan mutan
mengadakan pembelahan, proporsi DNA yang normal dan mutan dalam sel-
sel anak (daughter cells) bersifat acak dan cukup bervariasi. Dengan demikian,
 Kelainan Genetik A P7

&
.:
o
& C
4 Lo
d
E
? l. :::F::.i3:::: :i::::::::
E 'i ls , ,rr.r{1, l+:i.:ait::.i+::,:i:::<d,
o
z -',3 +E $nff,'i
GFF: t

&

€
4o

U
'F
o

=C=
'-
F
6
oo
.!
=
00
c
CJ
G
C
c
'6
a)
\Z

bo

/..0
h
h
J
u
6
F
128 O Kelainan Genetik

ekspresi kelainan yang terjadi karena mutasi pada gen mitokondria tidak dapat
diramalkan.
Gen yang terdapat di dalam mitokondria akan mengode enzim-enzim
yang terlibat dalam fosforilasi oksidatif. Sebagai akibatnya, penyakit dalam
kategori ini terutama menyerang organ-organ tubuh yang sangat bergantung
pada metabolisme energi dalam mitokondria. Organ-organ ini meliputi sistem
neuromuskuler, hati, jantung dan ginjal. Sebagai contoh, neuropati optik here-
diter Leber menyebabkan kebutaan, disfungsi neurologi dan defek hantaran
jantung.

Defek pada Pencetakan Genomik

Pencetakan genomik merupakan proses epigenetik yang mengakibatkan
inaktivasi diferensial alel paternal atau maternal pada gen-gen tertentu. Proses
tersebut meliputi metilasi diferensial DNA atau deasetilasi H4 histon sehingga
terjadi inaktivasi gen yang selektif. Pencetahan maternal mengacu kepada
peredaman transkripsional alel maternal, sedangkanpencetahan paternal meng-
acu kepada inaktivasi alel paternal. Dua buah sindrom yang terjadi karena pen-
cetakan genomik disampaikan di bawah ini.

Sindrom Prader-Wiili dan Angelman

. Sindrom Prader-Wiili ditandai oleh retardasi mental, bentuk tubuh yang
pendek, hipotonia, obesitas, dan hipogonadisme; sindrom ini terjadi karena
delesilpenghapusan gen yang terletak pada 15q12 dalam kromosom 15 yang
berasal dari bapak. Pada sebagian kasus, tidak terdapat seluruh kromosom
paternal 15 dan sebaliknya digantikan oleh dua kromosom 15 yang berasal
dari ibu (disomi uniparental). Pada kasus yang terakhir ini, pasien tidak
memperlihatkan kelainan sitogenetik struktural atau pun numerik.
. Pasien sindrom Angelman dilahirkan dengan delesi regio kromosom yang
sama yang berasal dari ibunya atau dengan disomi uniparental kromosom 15
dari bapak. Di samping retardasi mental, pasien ini juga menderita ataksia,
kejang, dan tertawa yang tidak tepat.
Pengetahuan untuk menjelaskan mekanisme molekuler yang melandasi
sindrom ini berkembang sangat lambat. Gen yang terkena pada sindrom
Angelman adalah UBE3A yang mengode protein ubikuitin-ligase dengan
peranan mengarahkan penguraian proteasomal sejumlah protein intrasel. Gen
yang selamat pada sindrom Prader-Willi belum diketahui.

Mosaikisme Gonad
Mosaikisme gonad terjadi karena mutasi yang secara selektif mengenai sel-
sel untuk membentuk gonad selama embriogenesis awal. Karena semua sel
somatiknya normal, orang yang terkena keadaan ini memiliki fenotipe yang
normal. Akan tetapi, karena sel-sel benih terkena, satu atau lebih anak dari
orang tersebut dapat menderita kelainan sebagai manifestasinya.

DIAGNOSIS PENYAKIT GEN ETI K

Diagnosis penyakit genetik meliputi pemeriksaan analisis sitogenetik dan
molekular. Evaluasi semacam ini'diperlukan untuk sejumlah alasan klinis:
 Kelainan Genetik A Q9
. Evaluasi prenatal yang dilakukan pada sel-sel janin yang didapat dari
amniosentesis atau biopsi vili korialis karena:
Usia ibu yang lanjut (> 34 tahun)
Salah satu orangtua menderita kelainan struktural kromosom (misalnya trans-
lokasi Robertsonian)
Anak yang sebelumnya menderita kelainan kromosom
Salah satu orangtua merupakan karier penyakit terkait-X (untuk menentukan
jenis kelamin janin)
. Evaluasi pascanatal yang dilakukan pada sel-sel limfosit darah tepi karena:
Anomali kongenital yang multiPel
Retardasi mental yang tidak clapat dijelaskan
Suspek kelainan kromosom
Suspek sindrom fragile X
Infertilitas untuk menyingkirkan kelainan kromosom seks
Abortus rekuren (kedua orangtua harus dievaluasi untuk menyingkirkan
karier translokasi yang seimbang)
Ada dua cara pendekatan yang berbeda dalam penegakan diagnosis penyakit
genetik melalui teknologi DNA rekombinan:
. Diagnosis gen langsung yang meliputi deteksi gen yang mutan'
. Diagnosis gen tah-langsung yarrg meliputi deteksi korelasi gen penyakit
dengan gen penanda yang tidak berbahaya.

Diagnosis Gen Langsung

Diagrrosis gen langsung didasarkan pada identifikasi perbedaan kualitatif
antara rangkaian DNA dalam gen yang normalversus dalam gen yang abnormal
Ada tiga metode yang digunakan:
. sebagian mutasi mengubah atau menghancurkan tempat restriksi DNA yang
normal. sebagai contoh, genfaktorv yang normal memiliki dua tempat restriksi
untuk enzim Mn11 yang salah satu fiantaranya akan hilang jika terjadi
mutasi faktor V. Keadaan ini menyebabkan clihasilkannya produk dengan
ukuran-berbeda ketika DNA dari orang yang normal atau terkena mengalami
amplifikasi oleh reaksi rantai polimerase (PCR) dan kemudian dipotong de-
ngan Mn11. Produk yang berbeda tersebut dilihat patla elektroforesis gel'
. Analisis pelacak oligonukleotida digunakan ketika mutasi titik menghasilkan
gen abnormal yang tidak mengubah setiap tempat restriksi yang diketahui.
Di di"ittt"sis dua buah oligonukleotida dengan panjang 18 hingga 20 basa
dan"i.ri
pada bagian tengahnya terdapat basa tunggal yang gen mutannya berbeda
de.rgan gen normal. setiap oligonukleotida melakukan hibridisasi yang kuat
untuk menjadi gen yang sesuai (normal) tetapi juga melakukan hibridisasi
lemah untuk menjadi gen yang tidak memiliki rangkaian yang sebenarnya'
Karena itu, sesudah amplifikasi PCR pacla DNA sasaran, gen normal dan
mutan dapat dibedakan berdasarkan hehuatan hibridisasi dengan dua probe
oligonukleotida.
. Mutasi yang mengenai panjang DNA (misalnya penghapusan atau peman-
jangan DNA) dapat pula dideteksi lewat analisis PCR. Sebagai contoh, pada
sindrom fragile X, amplifikasi DNA oleh zat-zat primer yang mendampingi
regio yang dipengaruhi oleh pengulangan trinukleotida akan menghasilkan
130 O Kelainan Genetik

produk dengan ukuran yang berbeda jika DNA dari laki-Iaki normal karier
dibandingkan dengan DNA orang yang terkena sindrom ini.

Diagnosis DNA tak-langsung: Analisis Korelasi

Pada banyak penyakit genetik belum dapat dilakukan identifikasi atau pe-
rangkaian gen yang mutan serta counterpart-nya, dan karena itu, diagnosis gen
Iangsung tidak dapat digunakan. Dengan demikian, diperlukan analisis horelasi
yang menentukan apakah anggota keluarga ataujanin mewarisi regio kromosom
relevan yang sama seperti anggota keluarga terdahulu yang terkena penyakit ge-
netik tersebut. Teknik ini mengharuskan kromosom yang membawa gen normal
dan gen mutan dalam heterozigot dapat dibedakan.
Agar pemeriksaan analisis ini berhasil dengan baik,.dimanJaatkan variasi
yang terjadi secara alami pada rangkaian DNA di sekitar (dan yang berkaitan
dengan) gen yang mutan. Variasi tersebut dapat terjadi karena perbedaan pada
nukleotida tertentu fuolimorfisme tempat) atau karena perbedaan pada jumlah
pengulangan nukleotida (polimorfisme panjang). Polimorfisme tempat yang
disebut pula p olirnorfisme panjang fragmen restrihsi terjadi karena polimorfisme
DNA yang menimbulkan fragmen dengan panjang berbeda melalui analisis
Southern blof. Polimorfisme panjang terjadi karena perbedaan antara jumlah
pengulangan rangkaian-pendek DNA bukan-pengode. Keadaan ini dapat dide-
teksi lewat analisis PCR pada DNA karena ukuran produk bergantung pada
jumiah pengulangan nukleotida. Polimorfisme nukleotida yang tunggal (SNP)
juga merupakan salah satu bentuk polimorfisme tempat yang semakin sering
digunakan untuk mengidentiikasi korelasi dengan penyakit tertentu.
Analisis korelasi terbukti bermanfaat dalam deteksi antenatal pada beberapa
kelainan genetik, seperti fibrosis kistik, penyakit Huntington, penyakit ginjal
polikistik, sindrom fragile X, dan distrofi muskular Duchenne. Pemeriksaan
analisis ini memiliki beberapa keterbatasan:
. Pada diagnosis prenatal, harus ada beberapa anggota keluarga yang terkena
dan tidak terkena untuk menjalani pemeriksaan.
. Anggota keluarga yang utama (misalnya orangtua, saudara kandung) harus
bersifat heterozigot untuk polimorfisme (yaitu, kromosom normal dan kromo-
som yang membawa gen mutan harus dapat dibedakan). Karena polimorfisme
panjang memiliki alel yang multipel, peluang terdapatnya heterozigositas
menjadi jauh lebih besar. Karenanya, polimorfisme panjang lebih berguna
daripada polimorfisme tempat restriksi.
o Rekombinasi antara kromosom yang homolog selama gametogenesis dapat
menyebabkan hilangrrya korelasi antara setiap polimorfisme DNA tertentu
dan gen yang mutan.