Genetic Diseases

Dr. Ameta Primasari, drg., MDSc., M.Kes, Sp.PMM

 What is Genetics
 Children are resemble with their Parents
 Not only physical but also mental
 Transmitted to the children through gametes
 Inheritance or heredity
 Allel Genes (fundamental units of inheritance)
 Govern the passage of genes from one generation
to next generation.
 Randomly or follow some statistical laws?
 Mendelian or non mendelian
Genetic Diagram
Classification of Genetic Disease
1. Single Gene disorder
 Follow the statistical laws of Mendelian Inheritance
 May be autosomal recessive, autosomal dominant or X-Linked
II. Chromosomal abnormality
 Eq: Trisomy 21 (down syndrome),Turner’s syndrome (XO)
III. Multifactorial disorder
 interaction of gene and enviromental factors
IV. Acquired somatic genetic disease
 Cell division contantly occur during the life time of an individual.
During each cell division there are chances that a change in the
structure of gene (gene mutation), error in replication.
 Seen in adult life
Beberapa Contoh Penyakit Genetik

 HEMOFILIA
 BUTA WARNA
 DIABETES MELITUS type 1
 THALASEMIA
 KEBOTAKAN
 ALERGI
 ALBINO
 ASMA
 DOWN SYNDROME
Down syndrome
 Down syndrome : keterbelakangan perkembangan fisik dan mental anak
 adanya abnormalitas perkembangan kromosom.
 pertama kali dikenal pada tahun 1866 oleh Dr.John Longdon Down.
 ciri-ciri yang tampak aneh seperti tinggi badan yang relative pendek, kepala
mengecil, hidung yang datar menyerupai orang Mongolia maka sering juga
dikenal dengan Mongoloid.

penampilan fisik yang menonjol berupa bentuk kepala yang relative kecil dari
normal (microchephaly) dengan bagian anteroposterior kepala mendatar.
Pada bagian wajah biasanya tampak sela hidung yang datar, mulut yang
mengecil dan lidah yang menonjol keluar (macroglossia).
Seringkali mata menjadi sipit dengan sudut bagian tengan membentuk lipatan
(epicanthal folds).
Tanda klinis pada bagian tubuh lainnya berupa tangan yang pendek termasuk
ruas jari-jarinya serta jarak antara jari pertama dan kedua baik pada tangan
maupun kaki melebar. Lapisan kulit juga biasanya tampak keriput
(dermatoglyphics).
Down Syndrome
 Apa itu sindrom turner ?
Sindrom Turner atau Ullrich-sindrom Turner
(juga dikenal sebagai "disgenesis gonad") meliputi
beberapa kondisi, yang monosomi X (tidak adanya
kromosom seks seluruh) adalah yang paling umum.
Ini adalah kelainan kromosom di mana semua atau
bagian dari salah satu kromosom seks tidak ada
(manusia tidak terpengaruh memiliki 46 kromosom,
dimana 2 adalah kromosom seks). Khas perempuan
memiliki 2 kromosom X, tapi dalam sindrom
Turner, salah satu kromosom seks hilang atau
memiliki kelainan lainnya.
SYNDROME TURNER
Genetic Disease
Estimated to be 670 -1000 natal.
Included in this figure are not only the "classic"
genetic disorders but also cancer and
cardiovascular diseases.
About 1% of all newborn infants possess a gross
chromosomal abnormality, and approximately 5%
of individuals under age 25 develop a serious
disease with a significant genetic component.
How many more mutations remain hidden?
Genetic Disease
Both of these have major genetic
components. Cardiovascular diseases,
such as atherosclerosis and hypertension,
result from complex interactions of genes
and environment.
Most cancers are now known to result
from an accumulation of mutations in
somatic cells.
Genetic Disease
Humans have a mere 30,000 genes can
give rise to greater than 100,000 proteins.
In addition, very recent studies indicate
that fully formed proteins can be sliced
and stitched together to give rise to
peptides that could not have been
predicted from the structure of the gene.
Genomics is the study of all the genes in
the genome and their interactions.
Structure DNA
DNA STRUCTURE
DNA-RNA STRUCTURE
Genetic Disease
 The remarkable diversity of humans is
encoded in about 0.1% of our DNA.
 The secrets to disease predisposition and
response to environmental agents and
drugs must therefore reside within these
variable regions.
 Although small as compared to the total
nucleotide sequences, this 0.1%
represents about 3 million base pairs.
Genetic Disease
The most common form of DNA
variations in the human genome is the
single nucleotide polymorphism (SNP).
Less than 1% of SNPs occur in coding
regions. These could of course alter the
gene product and give rise to a disease.
Genetic Disease
 Computer-based techniques that can
manage vast collections of data. In
response to this, an exciting new
discipline called bioinformatics has
sprouted. This has involved biologists,
computer scientists, physicists, and
mathematicians, a true example of a
multidisciplinary approach in modern
medical practice.[6]
Genetic Disease
 Gen : DNA or Protein
 Spectacular advances in molecular biology,
involving recombinant DNA technology.
 A permanent change in the DNA.
malformations
Mutations
 Mutations affect germ cells are
transmitted to the progeny and may give
rise to inherited diseases.
 Mutations that arise in somatic cells
understandably do not cause hereditary
diseases but are important in the genesis
of cancers and some congenital
Classification of Mutation
MUTASI

Jenis sel Bagian yang bermutasi

Somatik Gametik Point mutation

Frameshift mutation

Triple nucleotide mutation

Genome mutations
 Genome mutations : whole chromosomes,
giving rise to monosomy or trisomy.
Chromosome mutations result from
rearrangement of genetic material and
give rise to visible structural changes in
the chromosome.
 Rare: estimated that 50% of spontaneous
abortuses during the early months of
gestation.
DNA Mutations
 The vast majority of mutations: gene
mutations. A single nucleotide base may
be substituted by a different base, resulting
in a point mutation.
DNA MUTATION
Mutasi
 Perubahan pada DNA

 Mutasi dpt tjd dgn 2 cara :

◦ A. Keturunan
 Dinamakan mutasi Herediter / germ cells
 Mutasi berada pada tiap sel sepanjang hidup

◦ B. Somatik
 Mutasi yg tjd pd sel individu
 Bahan penyebab mutasi disebut Mutagen
 Mutagen dibagi 4 : Mutagen kimia, fisika, biologi dan
DNA gagal menduplikasi dgn akurat.
 Mutasi dapat tjd pd sel selama masa awal embrio
 Sel membelah selama masa pertumbuhan dan
perkembangan, pada masa itu akan terdpt sel yg
terkena dan tdk terkena mutasi. Situasi ini
dinamakan “mosaicism”.
 Perubahan genetik yg tjd pd >1% populasi
dinamakan polymorphisms
 Polymoprhismssgt umumdianggap variasi DNA
normal
 Polymorphismsdiff normalwarna mata, gol drh,
warna rambut.
 Polymorphisms sering tdk memberi efek negatif tetapi
bbrp variasi berperan dlm perkembangan bbrp
kelainan.
 Sel bergantung pada beribu” protein utk dpt
bekerja dgn baik.

 Mutasi gen mengubah susunan nucleotide

menghasilkan protein yang berbeda.

 Mutasimalfungsi / kehilangan protein dgn

cara mengubah instruksi gen dlm
pembuatan protein.

 Bila mutasi berpengaruh pd protein yg

berperan penting dlm tubuhganggu
perkembangan normal dan menyebabkan
sakit.
 Berdrskan tgkt perubahan genetik, mutasi dpt
diklasifikasikan mjd 3 :
◦ 1. Genome mutation+/- kromosom peningkatan
monosomi / trisomi
◦ 2. Mutasi kromosompenyusunan ulang materi
genetikperubahan struktural yg jelas pd kromosom.
Mutasi ini jarang ditransmisikantdk dpt bertahan
hidup.
◦ 3. Mutasi gen secara submikroskopik

 Dapat berakibat pd deletions dan insertions

sebagian / semua drpd gen. Tetapi lebih sering
berpengaruh pada sebuah basa.
 Sbg cth : ada kmgkinan tergantinya basa
Nukleotida dgn basa yg lain yg menyebabkan
“point mutasi”.
Mutasi Titik (Point Mutation)
 Perubahan basa N dari DNA/RNA
 Substitusi basa tunggal
 Disebabkan oleh : bahan kimia/malfungsi dr
replikasi DNA.
 Dibagi 2 : transisi (sering) & transversi (jarang)
 Transisi : penggantian purine dgn purine lain
(A↔G) atau pirimidin dengan pirimidin lain
(C↔V).
 Transversi : penggantian purine dgn pirimidine
atau sebaliknya (C/T ↔ A/G)
 Mutasi titik dpt kembali ke bentuk semula
oleh mutasi lainnyanukleotida kembali ke
tempat asal / dgn second-site reversion.

 Mutasi titik sering tjd, tapi dpt dikurangi

efeknya dgn mekanisme pemulihan gen

 Mutasi titik berakibat : berubah urutan asam

amino pd protein & berkurangnya,
berubahnya atau hilangnya fungsi enzim.
 Pada gambar dapat dilihat perubahan pada
satu dari empat basa nukleotida, yaitu :
basa A diganti basa C
PoInT MuTaTiOn

Point Mutation

Proses terjadinya Pengaruhnya

TRANSISI TRANSVERSI NON SENSE

MISSENSE

SILENT
NONSENSE MUTATION
MISSENSE
SILENT
Asam glutamat

GAA

GAG
Asam Glutamat
 SICKLE CELL ANEMIA

gen beta hemoglobin

(HBB) kromosom
11p15.4.
Point Mutation within Coding Sequences
 3 buah basa akan membentuk 1 tripletcodon
 Mutasi ini akan mengubah bentuk protein pada masa
pembentukan
 Mutasi titik dpt ubah kode pada basa triplet (codon)
substitusi asam amino oleh produk gen lainnya.
 Disebut missense mutation ubah arti dari kode
genetika
 Bila substitusi as.amino menimbulkan perubahan kecil
pd fungsi protein ”conservative” missense mutation
 Sebaliknya “noncenservative” missense mutation
mengganti as.amino normal dgn yg sgt berbeda.
 Cth kasus nonconservative : Sickle cell & β0-
thalassemia.
 Mutasi titik menyebabkan sickle cell
◦ Sickle cellmutasi titik di codon 6 dr β-globin
substitusi as.amino glutamat dgn valin.

◦ Mutasi sickle cell mempengaruhi rantai β-globin

drpd hemoglobin

◦ Substitusi as.amino tunggalubah bentuk

physicochemical hemoglobin sebabkan sickle cell
anemia.

◦ Mutasi titik dpt mengubah asam amino codon

rantai terminator.
 gambar (a) mutasi titik terjadi pada codon 6 dari gen β-globin
menyebabkan substitusi asam amino glutamin dengan valine
dan formasi hemoglobin S (HbS).
 gambar (b) Sel darah merah normal HbA.
 gambar (c) Sel darah merah berbentuk bulan sabit yang
terdapat pada sickle cell anemia.
Mutasi titik pd β-globin berdampak β0-
thalassemia
◦ Mutasi titik mempengaruhi codon krn glutamin
(CAG) membentuk sebuah stop codon (UAG)
apabila U disubtitusi oleh C.

◦ Perubahan ini menyebabkan penghancuran

prematur dr gen β-globin

◦ Individu yg kekurangan rantai β-globin dan

mendapati keadaan parah dari anemia  β0-
thalassemia
 Mutasi titik dari U ke C mempengaruhi stop codon
UAA pada posisi 143, mengakibatkan pertambahan
panjang rantai α-globin.
Mutation within noncoding
sequences (Introns)
 Introns : Susunan nukleotida pada
eukaryotic DNA yg tdk mengkode as.amino
dan menggangu susunan kode daripada gen.
 Efek deleterious merupakan hasil dr mutasi
yg tdk melibatkan exons.
 Transkripsi DNA dimulai dan diatur oleh
promoter dan enhancer sequence yg dpt
ditemukan diujung (atas maupun bawah)
dari gen.
 Mutasi titik / deletions yg melibatkan regulatory
sequences dpt bertentangan dgn pengikatan
faktor transkripsi menyebabkan pengurangan
yg jelas / sama sekali tdk ada
transkripsianemia hemolitik herediter.

 Mutasi titik dlm intron sebabkan cacat pada

sambunganmengganggu pembentukan normal
dr transkrip mRNAkegagalan membentuk
transkrip mRNA dewasatranslasi tdk dpt tjd
dan produk gen tdk tersintesis
Frameshift Mutation
Disebabkan oleh :
 DELESI
Kehilangan satu atau lebih basa nukleotida
 INSERTION
Penambahan satu atau lebih basa nukleotida
DELESI
 Penyakit akibat delesi
◦ Angelman syndrome, disebabkan delesi genetik
pada kromosom 15 dari kromosom Ibu.
◦ Prader-Wili syndrome, disebabkan delesi genetik
pada kromosom 15 dari kromosom Ayah
◦ Marfan syndrome, disebabkan delesi pada gen FBN1
di kromosom 15
◦ Severe type III von Willebrand's disease, disebabkan
oleh delesi ekson 42 dari faktor gen Von Willebrand
INSERSI
 Penyakit akibat insersi
◦ Crohn disease, disebabkan oleh insersi gen NOD2
pada kromosom 16
◦ Menkes disease, disebabkan oleh insersi pada gen
ATP7A
◦ Tay-Sachs disease, akibat dari insersi pada HEXA
(Hexosaminidase A) gen pada kromosom 15
Deletions dan Insertions
 Delesi : kehilangan bagian dr DNA (dibagian
manapun walaupun hanya sebuah nukleotida
sampai bagian besar dari DNA)
 Delesisel gunakan as.amino yg salah utk
bentuk protein
 Delesi memendekkan protein
 Pd bbrp kasus : potongan besar dr protein akan
tertinggal
 Duchenne Muscular Dysthrophy disebabkan pleh
Delesi
 Kehilangan bagian dari DNA
 Insersi : penambahan DNA pd DNA normal.

 Sama spt delesi, penambahan DNA akan

menyebabkan as.amino salah
membangun/memendekkan protein.

 Protein akan memiliki as.amino yg berlebih shg

mempengaruhi fungsi protein.

 Delesi dan insersi sederhana libatkan susunan

kode genetikaperubahan dlm pembacaan
frame DNA stranddelesi & insersi dianggap
“frameshift mutations”

 Bila basa yg terlibat adh kelipatan 3, frameshift

mutations tdk akan tjd.
 Penambahan Nukleotida
Trinucleotide Repeat Mutations
 Dikenal jg sbg mutasi berulang
tripletpengaruhi nukleotida Guanine (G)
dan Cytosine (C).

 Disebabkan oleh kesalahan kecil selama

proses replikasi DNA

 Mutasi ini dibedakan dgn pertambahan jlh

daripada 3 nukleotida.

 Mutasi ini beda pada tiap individu.

 Contoh : - - - CAG CAG CAG CAG CAG - - - -
menunjukkan (CAG)n, dimana “n” adalah jlh
perulangan yg tjd pd tiap individu.

 Jumlah pengulangan biasa stabil dan sama

dr generasi ke generasi

 Trinucleotida repeat dpt ditemukan pada :

exons, introns, susunan promoter / daerah
noncoding.

 Trinucleotida repeatmrpkan hal yg normal

dan tjd pd tiap individu
 Mutasi hanya tjd bila perulangan menjadi
tidak stabil dan mengalami ekspansi
penambahan jlh perulangan dr satu generasi
ke generasi selanjutnya.

 Bila jlh pengulangan melampaui batas

tertentu, gejala klinis akan muncul.

 Cth : Kasus gen Huntingtin dimana tjd

mutasi yg menyebabkan penyakit
Huntington
Trinukleotide repeat mutation
 Penyakityang disebabkan oleh TRM
◦ Sindrom X rapuh (fragile X syndrome)
 FMR1 yang terletak diXq27.3, CGG (Arginin)
◦ Hutington’s disease
 CAG (Glutamin) pada regio ekson

◦ Ataksia Friedrich
 GAA (Asam Glutamat) pada regio intron
◦ Distrofi miotonik
 CTG (Leusin) pada bagian UTR