SITOGENETIKA DALAM REPRODUKSI

A. Pengertian
Sitogenetika berasal dari kata sitologi dan genetika
Sitologi adalah Ilmu yang mempelajari struktur, fungsi, perkembangan,
reproduksi dan sejarah hidup dari sel
Genetika adalah Ilmu yang mempelajari struktur materi genetik, replikasi dan
transmisi materi genetik, mutasi dan segregasi gen-gen dari tetua (parental)
kepada keturunannya
Sitogenetika adalah ilmu yang berkembang dari ilmu pengetahuan sitologi dan
genetika. Ilmu ini mempelajari perilaku kromosom-kromosom selama mitosis dan
meiosis, hubungan kromosom dengan transmisi dan rekombinasi dari gen-gen,
dan mempelajari penyebab serta akibat dari perubahan struktur dan jumlah
kromosom
B. Sitogenetika
Manusia terdiri dari 23 pasang kromosom pada setiap selnya. Kromosom terdiri
dari lengan pendek (p) dan lengan panjang (q) yang keduanya dihubungkan oleh
centromere.
Kromosom ini diberi nomor 1 s/d 22 dengan ukuran yang semakin kecil
sementara kromosom seks ditempatkan pada urutan setelah kromosom autosom.
Untaian kromosom digambarkan sebagai bentuk kerakteristik yang disebut
dengan karyotipe.
Karyotipe dapat dilihat dari sel darah putih dengan proses tertentu di laboratorium
Karyotipe yang normal ditulis dengan standar penamaan sebagai 46.XY (laki-laki)
dan 46.XX (wanita). Euploid yaitu bila terdapat kromosom haploid (23) atau
kelipatannya didalam germ cell. Kromosom diploid didapatkan pada individu
normal. Walaupun triploidi (3 n) dan tetraploidi (4 n) digolongkan ke dalam
haploid, tapi dapat menghasilkan abnormalitas fenotip yang biasanya
mengakibatkan abortus spontan dan jarang sekali bisa lahir hidup. Penggunaan
utama sitogenetik secara klinis adalah untuk mendiagnosa adanya aneuploidi
(kelainan jumlah kromosom yang bukan kelipatan jumlah haploid) dan
abnormalitas struktur, seperti deletion (hilangnya salah satu bagian kromosom)
translocation. dan inversion. Aneuploidi yang paling sering adalah trisomi dan
monosomi.
Kelainan kromosom harus lebih di waspadai pada keadaan tertentu seperti usia ibu
yang lebih tua. Pada keadaan ini sering ditemui Trisomi 21 (Down Syndrome),
Trisomi 18, Trisomi 13; dan juga Trisomi kromosom seks seperti Klinefelter
syndrome (47 XXY) dan 47 XXX). Kelainan pada kromosom autosom lebih

sering menimbulkan
kelinan fenotip yang berat dan
retardasi mental
dibandingkan dengan kelainan pada kromosom seks.
Sitogenetik sangat membantu dalam memahami kematian janin (reproductive fetal
losse). Lebih dari separuh abortus yang terjadi pada trimester pertama mengalami
kelainan kromosom dan walaupun resikonya berkurang dengan bertambahnya
usia kehamilan namun resiko terulang pada trimester berikutnya masih cukup
berarti. Resiko terulang pada kehamilan berikutnya juga lebih tinggi. Kelainan
yang sering adalah translocation yang terdiri dari 2 tipe yaitu Roberstonian dan
resiprocal. Translokasi bisa berimbang yang menunjukkan seperti fenotip normal
dan tidak ada atau hanya sedikit material kromosom yang hilang. Translokasi
tidak berimbang menimbulkan efek fenotip termasuk retardasi mental dan
beberapa kelainan somatic. Pada Roberstonian translokation terjadi kerusakan
lengan pendek dua kromosom acrocentric dan lengan panjang satu kromosom
bergabung dengan lengan panjang kromosom yang lain. Sedangkan resiprocal
translocation timbul bila dua kromosom rusak dan terjadi pertukaran material
kromosom.
Analisa sitogenetik harus diutamakan pada individu dengan beberapa kelainan
genetik dan retardasi mental. Dalam bidang Obstetri & Ginekologi di.antaranya
adalah hipogonadism. Bila didapatkan pubertas yang terlambat disertai peninggian
kadar gonadotropin harus diperiksa karyotipe untuk menyingkirkan adanya
kelainan kromosom. Wanita dengan amenore primer dan adanya peninggian
kadar gonadotropin bisa saja mempunyai koryotipe 46 XY . Demikian juga bila
didapatkan amenore primer atau sekunder disertai kelainan jantung dan ginjal
dengan koryotipe 45X. Kira-kira separuh dari wanita dengan amenore primer dan
hipergonadotropic hipogonadism mempunyai kelainan pada kromosom X.
Pemeriksaan sitogenetik juga harus dilakukan pada laki-laki dengan
hipergonadotropic hipogonadism. Kelainan. karyotipe mungkin saja ditemukan
pada kasus ini seperti Klinefelter syndrome (47 XXY).

C. Pola Pewarisan Penyakit Genetik

Penyakit genetik klasik
Pola pewarisan genetik klasik meliputi penyakit autosomal dan X-linked. Secara
praktik penurunan penyakit Y-linked tidak penting kecuali gen penentu seks dan
kemungkinan beberapa gen spermatogenesis. Bila dibutuhkan 2 kopi mutan gen
(satu dari ibu dan satu dari bapak) untuk mendapatkan fenotip, maka gangguan ini
disebut resesif . Jika hanya dibutuhkan satu kopi gen mutan. disebut dominant.
Pada penyakit tertentu didapatkan 2 mutasi pada lokus yang berbeda, disebut
compound heterozigot.

Autosomal Resesif, Individu yang di kenai kelainan autosomal - resesif adalah

homozigot (terdapat dua gen yang sifatnya sama) sedangkan orang tuanya
heterozigot (terdapat dua gen yang sifatnya berbeda). Karakteristik penyakit
autosomal-resetif adalah : a). Transmisi horizontal (saudara, kakak - adik), b).
distribusi yang sama untuk laki-laki dan perempuan, c). resiko pewarisan 25 %
untuk setiap kehamilan berikutnya bagi pasangan heterozigot, d). bagi keturunan
(anak-anak) yang tampaknya normal, 2/3 adalah carier dan 1/3 nya adalah
homozigot yang normal. Kelainan autosomal resesif diantaranya adalah
sebahagian besar defekt enzim-enzim, Tay Sach, cystic fibrosis , sickle cell
anemia, thalassemia dan ataxia telangectasia.. Bila terjadi perkawinan sedarah
(consanguinitas) maka terjadi peningkatan resiko penyakit autosomal - resesif
karena terjadinya sharing alele.

Autosomal-dominan, Pada kelainan ini hanya dibutuhkan satu kopi gen mutan
untuk menghasilkan fenotip. Kadang-kadang didapatkan homozigot dan keadaan
ini meningkatkan derajat kesakitan pada individu yang dikenai seperti yang
terlihat pada pasien dengan familial type-2 hyperlipoteinemia, yang mengalami
mutasi pada reseptor LDL. Type heterozigot meningkatkan resiko penyakit
jantung pada usia pertengahan dan menderita lipoma, sedangkan type homozigot
menderita penyakit jantung yang lebih hebat pada usia yang lebih muda ; dan
biasanya merupakan penyakit jantung yang fatal di usia anak-anak. Karakteristik
yang penting dari penyakit autosomal-dominan adalah a). tranmisi vertikal ( dari
orang tua ke anak ), b). seks ratio, 50 : 50 , c). resiko rekuren untuk kehamilan
berikutnya 50%. Contoh penyakit autosomal - dominan antara lain :
neurofibromatosis, miotonic dystrophy, sebagian osteogenesis inperfecta, achodro
plasia, penyakit Hutington, dan sebagian familial cancer syndrome seperti
sindroma Li-Fraumeni, retino blastoma, Ca mamae & Ca ovarium . Mutasi
dominan biasanya menimbulkan penyakit bila protein encoded dari alele mutan
bergabung dengan produk protein encoded dari alele normal. Mekanisme seperti
ini disebut dengan dominant-negative effect.

Gambaran penting penyakit autosomal-dominan adalah penetrance, variable

expressivity dan anticipation. Penetrance adalah all or none phenomenan yang
menunjukkan apakah orang tersebut mendapatkan atau tidak mendapatkan gen
mutan yang memunculkan penyakit . Bila suatu gen mutan tidak selalu
memunculkan penyakit, keadaan ini disebut dengan penetrance inkomplit / parsial
; misalnya penetrance 70%, maksudnya adalah hanya 70% dari mereka yang
mengalami mutasi yang muncul menjadi penyakit. Penetrance inkomplit

misalnya pada retinoblastoma dan split hand deformity. Variable expressivity

menunjukkan variasi manifestasi suatu penyakit, baik dalam beratnya penyakit
maupun bentuk kelainan yang muncul, termasuk yang terjadi dalam satu keluarga
; misalnya pada neurofibromatosis tipe I dan Marfan syndrome. Kadang kala
derajat beratnya penyakit autosomal dominan meningkat dari satu generasi ke
generasi berikutnya misalnya seperti pada myotonic distropy, keadaan seperti ini
disebut anticipation.

X-linked resesif. Terjadi pada laki-laki dimana mutasi terjadi pada kromosom X.
Gambaran klinis adalah a). hampir semuanya terjadi pada laki-laki, b). didapatkan
dari carier wanita oleh separoh anak laki-lakinya, c). separoh anak wanita dari
carier adalah carier yang beresiko tinggi untuk menurunkan kepada separoh anak
laki-lakinya, d). tidak pernah diwariskan oleh laki-laki yang terkena penyakit ini
kepada anak laki-lakinya, e). penyakit diwariskan melalui carier wanita. Laki-laki
yang tekena disebut hemizigous karena mempunyai satu gen kromosom X mutan.
Wanita jarang sekali dikenai penyakit ini, dan bila ada, kromosom X abnormal
harus ada, misalnya wanita dengan karyotip 45 X atau yang mengalami
translokasi X -autosom. Pada kasus ini analisa kromosom perlu dilakukan pada
wanita dengan penyakit X-linked resesif, seperti pada Duchene muscular
distrophy, Kallman syndrome, hemophilia A dan B dan androgen insensitivity
syndrome.

X-linked dominant. Sangat jarang dan sukar dibedakan dengan penyakit turunan
lain kerena memiliki karakteristik autosomal-dominant dan X-linked resesive.
Sama seperti pada autosomal-dominant, gen mutan pada X-linked dominant
terdapat hanya pada satu kromosom dan laki-laki maupun wanita dapat dikenai.
Gambaran yang menonjol adalah : a). laki-laki yang terkena dengan pasangan
normal tak mewariskan penyakit ini kepada anak laki-lakinya, b). laki-laki
maupun wanita yang lahir dari carier wanita mendapat kemungkinan 50% dikenai
pada setiap kehamilan, c). laki-laki dan wanita dapat dikenai, tapi pada kasuskasus yang jarang wanita hampir dikenai 2 kali laki-laki. Penyakit X-linked
dominant misalnya vitamin D resistant (hypophos phatemic) rickets, the urea
cycle defect ornithine transcarbamilase (OTC) deficiency dan Rett syndrome.
Pada Rett syndrome terdapat retardasi mental pada wanita sedangkan pada lakilaki bersifat letal, sehingga seolah-olah hanya mempunyai anak wanita saja. Pada
fragille X syndrome terdapat retardasi mental dan macro-orchidism.

Pola pewarisan non klasik

Disamping pola klasik , terdapat pula pewarisan non klasik seperti pada
mitochondrial inheritance, uniparental disomy, genomic imprinting dan somatic
cell and germline mosaicism.

Mitochondrial inheritance. Wanita mewariskan kelainan ini kepada seluruh

anak-anaknya sedangkan laki-laki tidak demikian. Hal ini disebabkan ovum terdiri
dari beberapa ribu sampai 100 ribu DNA mitochondria, sedangkan spermatozoa
hanya beberapa ratus saja. Secara praktis setelah terjadi fertilisasi boleh dikatakan
bahwa semua DNA mitochondria berasal dari pihak ibu. Penyakit DNA
mitochondria biasanya mengenai organ yang membutuhkan energi tinggi seperti
otot, otak, sistem syaraf pusat, jantung, ginjal dan organ kelenjar terutama
pankreas. Penyakit yang tergolong disini antara lain Leber hereditary optic
neuropathy (LHON), myoclonus epilepsy with ragged red fiber (MERRF) dan
mitochonrial encephalopathy

Uniparental disomy ( UPD) . UPD adalah keadaan dimana kedua kromosom

pada suatu pasangan kromosom berasal dari salah satu orang tua, misalnya pada
Prader Willi syndrome, Angelman syndrom dan cytic fibrosis. Meskipun cytic
fibrosis merupakan penyakit autosomal resesif, tapi dapat ditemukan keadaan
yang membingungkan pada satu keluarga. Salah satu orang tua heterozigot
sedangkan yang lain homozigot normal , mendapatkan anak dengan cytic fibrosis.
Analisa DNA menunjukan bahwa kedua kromosom berasal dari orang tua yang
sama (ibu). Ini memperlihatkan pentingnya pewarisan pasangan kromosom baik
dari bapak maupun ibu .

Genomic imprinting . Dimaksudkan sebagai ketidak seimbangan expreasi alele

dari bapak maupun ibu, misalnya Prader Willi syndrom dan Angelman syndrom
dimana terjadi deletion pada kromosom 15 q11q13. Pada Prader Willi syndrom
deletion terjadi pada kromosom paternal sedangkan pada Angelman terjadi pada
kromosom maternal .

Germline mosaicism . yaitu terdapatnya alele mutan pada gamet tetapi tidak
terdapat pada sel-sel lain . Keadaan ini dapat menerangkan mengapa orang tua
dengan fenotip normal mempunyai anak dengan kelainan autosomal dominan

atau non carier melahirkan anak laki-laki dengan penyakit X-linked, misalnya
achondroplasia dan Duchene muscular distrophy. Pada somatic sel mosaicism
mutasi hanya terjadi pada beberapa sel saja pada satu organ misalnya ; pada
neoplasma jinak dan cancer .

Kelainan kompleks ( poligen / multi faktor ),

Kebanyakan penyakit manusia tidak mengikuti pola pewarisan Mendel dengan
tegas, yang mungkin merupakan pengaruh dari sejumlah faktor-faktor gen dan
lingkungan. Tidak ditemukan riwayat adanya penyakit tersebut atau individu
yang dikenai dalam suatu keluarga, seperti hipertensi, DM, cleft palate,
schizophrenia, manic depressive, neural tube defect, pyloric stenosis dan
congenital heart anomalies. Resiko rekuren berkisar antara 1-4 %, tergantung
kepada tipe penyakit, prevalensi dan banyaknya anggota keluarga yang dikenai .
Pada kelainan tertentu juga di pengaruhi oleh jenis kelamin.