Pengubahan Dimensi dan Kelenturan

• Penutupan dan pembukaan cincin

• Pembentukan seri homolog
• Pemasukan ikatan rangkap
• Pemasukan pusat kiral
• Pemasukan, penghilangan atau penggantian
gugus meruah
 Penutupan dan pembukaan cincin
• Penggantian N-metil pd klorpromazin dgn cincin
tertutup piperazin proklorperazin meningkatkan
efek antimuntah dan menurunkan efek neurolepatik
S S

N Cl N Cl

CH 2
CH 2

CH 2
CH 2

CH 2
CH 2

K lo rp ro m a z in N P ro k lo rp e ra z in
N

H 3C CH 3

CH 3
Penutupan dan pembukaan cincin
• Pembukaan cincin dikumarol  Warfarin
meningkatkan aktivitas antikoagulen

OH OH OH

O O O CH 3
O O O O
D ik u m a ro l W a rfa rin
 Pembentukan Seri Homolog
H
O R R = CH3, C2H5, n-C3H7, dst

• Aktivitas akan meningkat secara teratur sampai maksimum, dan bila

atom C ditambah lagi akan turun drastis. Cth: aktivitas antibakteri 4-
alkil fenol terhadap Bacillus typosus.
• Aktivitas meningkat tdk teratur, mencapai maksimal, kemudian turun jg
secara tdk teratur. Cth: aktivitas atroponik dari turunan ester benzilik.
• Aktivitas meningkat (menurun) kemudian tetap sampai beberapa
anggota seri homolog. Cth: aktivitas pemblok ganglionik dari turunan
R3N+(CH2)nN+R3 mencapai maksimal bila n = 4, 5 atau 6.
• Aktivitas bergantian: anggota seri dgn jumlah atom C genap lebih aktif
dari seri atom C ganjil. Cth: aktivitas antimalaria dari turunan 6-
metoksi-8-aminoquinolin.
• Aktivitas berubah. Cth: N-alkil norefinerfin, gugus alkil yg lebih besar
akan menurunkan aktivitas hipertensi dgn urutan –NH2, NHCH3,
NHCH2CH3, NHCH2CH2CH3. Efek hipotensi terjadi bila gugus alkilnya
isopropil atau butil.
 Pemasukan Ikatan Rangkap
• Dpt menyebabkan:
1. Mengubah stereokimia obat
2. Mengubah sifat fisika-kimia obat
3. Meningkatkan reaktivitas senyawa
• Prinsi vinilogi: memasukan gugus vinil (-CH2=CH2-)
atau propil [-(CH=CH)n-]. Kadang2 juga dilakukan
dalam modifikasi molekul.
• Adanya ikatan rangkap 2, rangkap 3, keton,
lakton, ester, dan karboamida dpt meningkatkan
aktivitas biologis senyawa.
 Pemasukan Pusat Kiral
• Modifikasi dgn memasukan pusat kiral dpt
menyebabkan stereokimia obat, sehingga
kadang2 merubah aktivitas farmakologis.
• Kloromfenikol, dari 4 isomer optis hanya bentuk
D-(-)-treo yg aktif sbg antibakteri
• (+)-Muskarin mempunyai aktivitas antimuskarinik
700 kali lebih kuat dibandung bentuk (-).
• (+)-Kortison aktif sbg antiradang, bentuk (-) tdk
aktif.
 Penggantian, Penghilangan atau
Penggantian Gugus Meruah
• Perubahan senyawa agonis menjadi antagonis
dgn adanya gugus meruah yg bersifat non polar.
Cth: asetilkolin (adregenik) dan propantelin
(antikolinergik). Juga: 4-antihistamin (agonis H2)
dan Simetidin (antagonis H2).
• Benzilpenisilin tdk tahan terhadap enzim β-
laktamase (penisilinase). Pemasukan gugus
meruah pd cincin aromataik seperti pd metisilin
dan nafsilin mencegah serangan β-laktamase
karena adanya pengaruh halangan ruang.
Pengubahan Sifat Fisika Kimia Obat
• Subtitusi Isosterik: subtitusi isosterik dan bioisosterik telah digunakan secara luas
dlm modifikasi molekul obat tdk hanya pada molekul yg sdh diketahui aktivitasnya
tetapi senyawa antagonis, seperti antimetabolit, antihormon, antivitamin.
• Mengubah posisi atau orientasi gugus tertentu.
• Pemasukan gugus pengalkilasi. Gugus pengalkilasi dpt membentuk ikatan kovalen
dgn tempat kerja obat dan menyebabkan masa kerja obat menjadi lebih panjang.
• Perubahan sifat elektronik. Bbrp gugus kimia tertentu memiliki sifat elektronik
penting: efek induksi, efek konjugatif, efek obstruktif.
• Efek induksi (elektrostatik) dihasilkan dr perpindahan elektron di sekitar ikatan
sederhana krn pengaruh gugus elektronegatif. Keelektronegatifan bbrp unsur: F=4,
O=3,5, N=Cl=3, Br = 2,8, C=S=I=2,5, Se=2,4, dll.
• Efek konjugasi (resonansi) dihasilkan dr delokalisasi dan mobilitas tinggi π elektron
dan terdapat pd ikatan rangkap terkonjugasi.
• Efek obstruktif diakibatkan oleh pemasukan gugus kimia tertentu pd struktur
molekul obat reaksi dpt mencegah reaksi metabolisme pd bagian tersebut
sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang. Cth halogenasi.