Pengaruh asam traneksamat terhadap

mortalitas pada pasien dengan

perdarahan traumatik: analisis
prespecified data dari
uji acak terkontrol
 Identitas Jurnal
• Effect of tranexamic acid on mortality in patients with traumatic
bleeding: prespecified analysis of data from randomised controlled
Title trial

• Ian Roberts, professor1, Pablo Perel, senior clinical lecturer1, David Prieto-Merino,
lecturer, medical statistics1, Haleema Shakur, senior lecturer in clinical trials1, Tim
Coats, professor2, Beverley J Hunt, professor3, Fiona Lecky, professor4, Karim Brohi,
Author professor5, Keith Willett, professor6 on behalf of the CRASH-2 collaborators

Publisher
• BMJ 2012;345:e5839 doi: 10.1136/bmj.e5839

Date
• 11 September 2012
 PENDAHULUAN

• Asam traneksamat telah terbukti dalam percobaan CRASH-2 dapat

mengurangi semua penyebab mortalitas dengan tidak ada peningkatan jelas
dalam risiko efek samping kejadian trombotik secara signifikan.
Latar • Asam traneksamat saat ini dimasukkan ke dalam protokol trauma di seluruh
Belakang dunia.
• Protokol ini umumnya berfokus pada perawatan luka paling parah

• Mengkaji bagaimana efek pengobatan dengan asam traneksamat bervariasi

sesuai dengan risiko dasar mortalitas pada pasien dengan perdarahan
traumatik
Tujuan
 Metode
• Sumber data:
–data percobaan CRASH-2
• Variabel penelitian
–umur,
–Skor GCS,
–tekanan darah sistolik,
–denyut jantung,
–laju pernapasan,
–jam sejak cedera, dan
–jenis cedera
Metode

• Sampel
– Pasien trauma dari UK Trauma and Audit Research Network antara
tahun 2000 dan 2008 dengan kehilangan darah diperkirakan setidaknya
20% atas dasar bahwa pasien ini dapat dianggap memiliki perdarahan
yang parah
• Kriteria inklusi
– Mortalitas akibat cedera pada setiap saat selama admisi,
– Tinggal di rumah sakit lebih dari tiga hari,
– Persyaratan untuk perawatan intensif atau ketergantungan tinggi,
– Persyaratan untuk transfer antar rumah sakit guna perawatan spesialis
• Analisis Hasil
–Digunakan model prognostik  stratifikasi pasien dimulai dalam
waktu 3 jam setelah cedera menjadi 4 strata risiko mortalitas
(<6%, 6 - 20%, 21-50%,> 50%).
–Uji pengaruh asam traneksamat (1 g lebih dr 10 mnt diikuti oleh
1 g lebih dr 8 jam)  semua penyebab mortalitas χ2 (chi
square).
–Pengujian efek asam traneksamat pada arteri (IM dan stroke) dan
vena (DVT dan pulmonary embolism) kejadian trombotik
digabungkan dan secara terpisah.
–Model prognostik  memperkirakan jumlah dan proporsi
mortalitas pada berbagai tingkat risiko awal pada pasien trauma
 HASIL
• Tabel 1.
– Karakteristik pasien dalam
percobaan CRASH-2 dan UK
Trauma and Audit Research
Network sesuai dengan risiko
mortalitas pada awal.

Pasien dengan risiko awal yang

lebih tinggi adalah yang lebih tua,
memiliki tekanan darah sistolik
rendah, skor GCS lebih rendah,
detak jantung dan laju
pernapasan lebih tinggi, dan lebih
mungkin mengalami trauma
akibat cedera tumpul
dibandingkan pasien dengan
risiko rendah
Gambar 1 Mortalitas dari semua penyebab pada
pasien dengan perdarahan traumatik sesuai dengan
pengobatan dengan asam traneksamat (P = 0,96
untuk heterogenitas).

Dalam setiap strata risiko

awal, ada sedikit
mortalitas di antara
pasien yang diobati
dengan asam
traneksamat, namun
dalam strata risiko
terendah, efeknya tidak
signifikan
 Gambar 2 dan 3  pengaruh asam traneksamat pada mortalitas akibat
pendarahan dan kejadian trombotik fatal dan non-fatal oleh resiko dasar
mortalitas

Gambar 2. Mortalitas dari perdarahan pada pasien dengan

perdarahan traumatik menurut pengobatan dengan asam
traneksamat (P = 0,98 untuk heterogenitas)
Gambar 3 Kejadian trombotik fatal dan non-fatal
pada pasien dengan perdarahan traumatik menurut
pengobatan dengan asam traneksamat (P = 0,74
untuk heterogenitas)
Tabel 2. Pengaruh asam traneksamat pada kejadian trombotik fatal dan
non-fatal pada pasien dengan perdarahan traumatik. Disajikan dalam
jumlah (persentase) dari pasien yang mengalami setiap kejadian

Pada pasien yang diobati dengan asam traneksamat ada

penurunan yang signifikan dalam risiko kejadian trombotik
fatal dan non-fatal dan penurunan yang signifikan dalam
kejadian trombotik arteri
Gambar 4. Distribusi pasien dengan perdarahan traumatik di Trauma and
Audit Research Network Inggris menurut resiko mortalitas baseline

Jika diasumsikan bahwa efek asam

traneksamat adalah sama di semua strata
risiko (odds ratio konstan), perkiraan
persentase keseluruhan mortalitas yang bisa
dihindari dengan pemberian asam
traneksamat, menurut strata risiko (<6%, 6 -
20%, 21-50%,> 50%) masing-masing adalah
17%, 36%, 30%, dan 17%
Gambar 5. Distribusi perkiraan mortalitas prematur pada pasien dengan
perdarahan traumatis yang berpotensi dapat dihindari dengan pemberian
asam traneksamat

Jumlah mortalitas yang

berpotensi dapat dicegah
melalui penggunaan asam
traneksamat lebih tinggi pada
pasien dengan risiko kematian
baseline yang lebih rendah
Pembahasan
Efek dari asam traneksamat  mengurangi semua
penyebab mortalitas akibat perdarahan pada
pasien dengan perdarahan traumatik tidak berbeda
menurut risiko kematian baseline.
Asam traneksamat mengurangi kemungkinan
mortalitas akibat perdarahan sekitar 30% di setiap
strata risiko dasar yang diteliti dan mengurangi
kemungkinan kejadian trombotik sekitar 30%.
Asam traneksamat dapat diberikan dengan aman
utk pasien dgn perdarahan traumatis dan
penggunaannya tidak terbatas hanya utk pasien
dengan perdarahan yang paling parah.
 KEKUATAN DAN KELEMAHAN STUDI
• Kekuatan
– Data yang diteliti adalah dari uji coba secara acak besar plasebo
terkontrol dengan alokasi tersembunyi, penilaian hasil blind,
dengan tingkat kehilangan dari tindak lanjut minimal.
– Analisis dilakukan secara prespecified
– Analisis subkelompok dilakukan menurut risiko kematian baseline
• Kelemahan
– Kurangnya kekuatan statistik untuk tes interaksi
– Menggunakan model prognostik yang berasal dari percobaan
yang sama
– Revisi skor trauma yang digunakan memiliki beberapa
keterbatasan metodologis, dan menunjukkan kalibrasi yang lemah
– Ketidaktepatan diagnostikmengaburkan efek pengobatan .
Potensi Mekanisme Biologis

• Asam traneksamat mengurangi risiko mortalitas akibat

perdarahan dan kejadian trombotik arteri.
• Mengurangi pendarahan mengurangi kebutuhan oksigen
miokard dan meningkatkan suplai oksigen.
• Penurunan kejadian trombotik arteri dapat dimediasi melalui
efek anti-inflamasi dari asam traneksamat.
 Implikasi Untuk Pasien

• Asam traneksamat dapat digunakan dengan aman.

• Manfaat mutlak pada pasien trauma yang lebih tua.
• Peningkatan risiko kejadian penyakit jantung iskemik menjadi
alasan untuk memberikan asam traneksamat daripada menunda
pemberiannya.
• Dokter perlu menggunakan informasi fisiologis dan pengukuran
laboratorium serta respon pasien ketika akan memutuskan
apakah akan menggunakan asam traneksamat atau tidak.
• Dalam situasi yang tidak pasti, dokter harus mempertimbangkan
pemberian asam traneksamat pada pasien dengan risiko
mortalitas yang lebih tinggi dari 5%.
KESIMPULAN
Asam traneksamat yang diberikan kepada pasien dengan
perdarahan traumatik dalam waktu 3 jam dari cedera
secara signifikan mengurangi mortalitas tanpa peningkatan
efek samping kejadian trombotik.

Efek menguntungkan dari asam traneksamat pada semua

penyebab mortalitas akibat pendarahan tidak terpengaruh
oleh resiko dasar mortalitas.

Penggunaan asam traneksamat tidak harus dibatasi untuk

pasien berisiko tinggi.
CRITICAL APPRAISAL
• Judul
• Effect of tranexamic acid on mortality in
patients with traumatic bleeding: prespecified
analysis of data from randomised controlled
trial
– Positif:
• Jelas menunjukkan variabel yang diteliti
• Ditulis cetak tebal
• Tidak ada singkatan
– Negatif:
• Lebih dari 12 kata
CRITICAL APPRAISAL
• Penulis
– Ian Roberts, professor1, Pablo Perel, senior clinical lecturer1, David Prieto-Merino, lecturer,
medical statistics1, Haleema Shakur, senior lecturer in clinical trials1, Tim Coats, professor2,
Beverley J Hunt, professor3, Fiona Lecky, professor4, Karim Brohi, professor5, Keith Willett,
professor6 on behalf of the CRASH-2 collaborators

–Positif:
• Penulis adalah para pelaku percobaan CRASH-2,
diperjelas dengan kedudukan masing-masing penulis
• Publicator:
• Dipublikasi oleh BMJ 2012;345:e5839 doi:
10.1136/bmj.e5839 (Published 11 September 2012)
• Metode
–Positif:
• Sampel penelitian jelas, berikut kriteria inklusinya
• Intervensi antar kelompok jelas
• Alat analisis jelas disebutkan
• Outcome yang diukur jelas
–Negatif:
•-
• Hasil
–Positif
• Disertai tabel yang disajikan sesuai dengan
format penulisan jurnal internasional (tanpa garis
vertikal dan horisontal dalam) dengan no urut
dan judul tabel dan penjelasan isi tabel
• Nilai-nilai hasil statistik dituliskan
–Negatif : -
• Pembahasan
–Positif
• Ada uji pembanding dari penelitian sebelumnya dan juga
dari teori
• Ada disebutkan kelemahan dan keunggulan dari hasil
penelitian yang telah dicapai
• Ada penekanan jika hasil penelitian akan diaplikasikan
• Ada saran untuk penelitian mendatang
–Negatif
•-
ANALISIS PICO
• PATIENT
– 13.273 pasien trauma dalam percobaan CRASH-2 dan
pasien trauma yang terdaftar di UK Trauma and Audit
Research Network, yang diobati dengan asam
traneksamat atau plasebo dalam waktu tiga jam dari
cedera.

• INTERVENTION
– Asam traneksamat (1 g lebih dari 10 menit diikuti oleh 1 g
lebih dari 8 jam) atau plasebo
ANALISIS PICO
• COMPARATION
– mortalitas di rumah sakit dalam waktu empat minggu
cedera, mortalitas akibat pendarahan, dan kejadian
trombotik fatal dan non-fatal terkait dengan penggunaan
asam traneksamat menurut risiko kematian baseline antara
kelompok plasebo dan kelompok intervensi
• OUTCOME
– Asam traneksamat dapat diberikan dengan aman untuk
spektrum luas pada pasien dengan perdarahan traumatis
dan tidak boleh dibatasi pada pasien dengan luka paling
parah
 Validitas Uji

Bukti Valid
Pertanyaan

Apakah alokasi pasien pada penelitian ini dilakukan secara Ya

acak?
Apakah pengamatan pasien dilakukan secara cukup Ya.
panjang dan lengkap?
Apakah semua pasien dalam kelompok yang diacak, Ya
dianalisis?
Apakah pasien dan dokter tetap blind dalam melakukan Tidak
terapi, selain dari terapi yang diuji?
Apakah kelompok terapi dan kontrol sama? Tidak.
 Kemampuan terapan uji

APLIKASI
Dapat Diterapkan
Apakah pada pasien kita terdapat TIDAK
perbedaan bila dibandingkan dengan
yang terdapat pada penelitian sblmnya
sehingga hasil tersebut tidak dapat
diterapkan pada pasien kita?
Apakah terapi tersebut mungkin dapat Ya
diterapkan pada pasien kita?
Apakah pasien memiliki potensi yang Menguntungkan. Asam traneksamat
menguntungkan atau merugikan bila dikaitkan dengan penurunan yang
terapi atau program tersebut signifikan dalam semua penyebab
diterapkan? mortalitas dan mortalitas akibat
pendarahan.
 Tingkat Kepentingan Studi

Risiko kematian di keseluruhan strata akibat

semua penyebab pada pasien dengan
trauma perdarahan

Risiko kematian pd
semua tingkatan
(+) (-) Total
Intervensi 929 5755 6684
Placebo 1053 5536 6589
Total 1982 11291 13273
 • RRR = 0,13(IK 95%: 0,057 s/d 0,198)
EBM for RCT – Penurunan risiko kematian di semua
strata akibat semua penyebab pada
pasien dengan trauma perdarahan
yang diberi pengobatan asam
traneksamat adalah 13% lebih rendah
daripada kelompok plasebo
– ARR = 0,021 (IK 95%: 0,009 s/d 0,033)
– ARR = 0,021 artinya keuntungan
absolut yang diperoleh dari intervensi
pemberian asam traneksamat pada
pasien dengan trauma perdarahan
adalah sebesar 2,1% dalam
menurunkan risiko kematian di semua
strata akibat semua penyebab
kematian.
• NNT = 48 (115 s/d 30)
– Jumlah pasien yang harus diobati
(selama masa penelitian) agar dapat
menurunkan risiko kematian di semua
strata pada pasien dengan trauma
perdarahan akibat semua penyebab
adalah 48 orang/pasien
• Semua IK95% tidak mencakup
angka 1, menunjukkan bahwa RRR,
ARR, dan NNT bermakna.
 Tingkat Kepentingan Studi

Risiko kematian di keseluruhan strata akibat

perdarahan pada pasien dengan trauma
perdarahan

Risiko kematian pd
semua tingkatan
(+) (-) Total
Intervensi 314 6370 6684
Placebo 429 6160 6589
Total 743 12530 13273
 • RRR = 0,278(IK 95%: 0,169 s/d 0,374)
EBM for RCT – Penurunan risiko kematian di semua
strata akibat perdarahan pada pasien
dengan trauma perdarahan yang
diberi pengobatan asam traneksamat
adalah 27,8% lebih rendah daripada
kelompok plasebo
– ARR = 0,018 (IK 95%: 0,01 s/d 0,026)
– ARR = 0,018 artinya keuntungan
absolut yang diperoleh dari intervensi
pemberian asam traneksamat pada
pasien dengan trauma perdarahan
adalah sebesar 1,8% dalam
menurunkan risiko kematian di semua
strata akibat perdarahan.
• NNT = 55 (97 s/d 38)
– Jumlah pasien yang harus diobati
(selama masa penelitian) agar dapat
menurunkan risiko kematian di semua
strata pada pasien dengan trauma
perdarahan akibat perdarahan
adalah 55 orang/pasien
• Semua IK95% tidak mencakup
angka 1, menunjukkan bahwa RRR,
ARR, dan NNT bermakna.
 Tingkat Kepentingan Studi

Risiko kematian di keseluruhan strata akibat

kejadian trombotik fatal dan non-fatal pada
pasien dengan trauma perdarahan

Risiko kematian pd
semua tingkatan
(+) (-) Total
Intervensi 98 6586 6684
Placebo 140 6449 6589
Total 238 13035 13273
 • RRR = 0,31(IK 95%: 0,109 s/d 0,466)
EBM for RCT – Penurunan risiko kematian di semua
strata akibat kejadian trombotik fatal dan
non-fatal pada pasien dengan trauma
perdarahan yang diberi pengobatan
asam traneksamat adalah 31% lebih
rendah daripada kelompok plasebo
– ARR = 0,007 (IK 95%: 0,002 s/d 0,011)
– ARR = 0,007 artinya keuntungan absolut
yang diperoleh dari intervensi pemberian
asam traneksamat pada pasien dengan
trauma perdarahan adalah sebesar 0,7%
dalam menurunkan risiko kematian di
semua strata akibat kejadian trombotik
fatal dan non fatal.
• NNT = 151 (483 s/d 89)
– Jumlah pasien yang harus diobati
(selama masa penelitian) agar dapat
menurunkan risiko kematian di semua
strata pada pasien dengan trauma
perdarahan akibat kejadian trombotik
fatal dan non fatal adalah
151orang/pasien
• Semua IK95% tidak mencakup angka
1, menunjukkan bahwa RRR, ARR, dan
NNT bermakna.
KESIMPULAN

1 •Uji klinis valid

2 •Uji klinis penting

3 •Uji klinis applicable