Tahap Awal Infeksi

Setelah Masuknya Patogen

Anna Ulfa Yana 114119006

Nuke Saswita 114119007
Outline
01 Pertumbuhan pada Sel Epitel

02 Mikroorganisme Intraseluler
dan menyebar keseluruh tubuh

03 Invasi subepitel

Kebutuhan nutrisi mikroba

04 yang meng-invasi
Pertumbuhan pada Sel Epitel
 Mikroorganisme paling sukses memperbanyak diri di permukaan
epitel, menghasilkan penyebaran infeksi hingga pada bagian
eksterior.
 Jika infeksi berkembang dengan cepat dan hingga bisa mencapai
bagian eksterior, sebelum respon imun terbentuk dan mencegah
penyebaran maka akan terjadi infeksi.
 Karena setidaknya diperlukan beberapa hari untuk antibodi atau sel
imun terbentuk dalam jumlah yang cukup besar dan dikirim ke
tempat infeksi.
 Dengan berbagai infeksi virus pernapasan, terutama yang disebabkan
oleh rhinovirus, coronavirus, virus parainfluenza dan virus influenza,
sel-sel epitel dihancurkan, dan menginduksi respon inflamasi
 Interferon merupakan faktor resistensi yang terpenting. Interferon adalah
protein dengan BM yang rendah, dikodekan oleh sel, dan dibentuk oleh sel
yang terinfeksi yang dilepaskan dan dapat bekerja pada sel tetangga untuk
melindunginya terhadap infeksi hampir semua virus.
 Penyebaran infeksi sangat cepat pada permukaan epitel yang ditutupi dengan
lapisan cairan karena kemudahan mikroorganisme dalam film cairan bertemu
sel dan disebarluaskan ke permukaan.
 Hal Ini berlaku untuk infeksi pernapasan yang disebutkan di atas, dan juga
untuk infeksi epitel usus, seperti yang disebabkan oleh virus diare manusia,
mis. rotavirus.
 Hal ini tidak berlaku untuk infeksi kulit lokal, karena mikroorganisme tidak
dibawa melintasi permukaan epitel dalam film cair untuk membangun fokus
infeksi baru, seluruh proses membutuhkan waktu yang jauh lebih lama.
 MIKROORGANISME
INTRASELULER DAN
MENYEBARKAN MELALUI TUBUH
• Beberapa mikroorganisme penting yang secara teratur
membentuk infeksi sistemik setelah melintasi
permukaan epitel.
• Ada satu perbedaan penting antara mikroorganisme
intraseluler dan ekstraseluler.
• Mikroba intraseluler obligat menyebar secara sistematik
dalam tubuh, pertama masuk ke dalam pembuluh darah
lalu leukosit yang akan membawanya ke bagian tubuh
lain.
• Dari tabel tersebut, rotavirus dan rhinovirus bereplikasi di
permukaan epitel tetapi tidak dapat menginfeksi leukosit,
dan dalam setiap kasus tidak mungkin menemukan sel-sel
yang rentan di tempat lain dalam tubuh jika mereka
memasuki darah atau pembuluh limfatik.
• Virus tertentu (demam kuning, polio) menyebar ke
seluruh tubuh untuk mencapai organ target yang rentan
(hati, sistem saraf pusat) setelah partikel virus bebas
memasuki pembuluh di bawah kulit atau epitel usus.
• Virus campak dan basil tuberkel menginfeksi leukosit,
yang membawanya melalui tubuh ke organ-organ seperti
hati, limpa, kulit, dan paru-paru.
• Sifat-sifat sel-sel ini termasuk plastisitas dan migrasi dan
ini memfasilitasi penyebaran M. leprae dalam sel-sel
tersebut dengan diferensiasi dan melalui pelepasan
makrofag.
• Hal ini menunjukkan bagaimana setidaknya satu bakteri
intraseluler dapat membajak pemrograman sel inang
untuk meningkatkan penyebaran bakteri di dalam inang
• Sebaliknya, jika mikroba mampu mereplikasi sel luar dan
tidak harus menemukan sel yang rentan, pada prinsipnya
dapat berkembang biak secara lokal, dalam darah dan
getah bening, dan di bagian mana pun dari tubuh.
• Replikasi ekstraseluler membawa kerugian yang serius, karena
mikroorganisme terpapar pada semua kekuatan antimikroba yang
dapat dipanggil oleh tubuh.
• Bakteri dan mikroorganisme lain yang mampu replikasi
ekstraseluler umumnya ditunjukkan dengan melepaskan berbagai
produk ke dalam cairan di sekitarnya, banyak yang menyebabkan
peradangan dan dengan demikian membawa agen antibakteri
seperti imunoglobulin, komplemen dan leukosit ke lokasiinfeksi.
• Sebaliknya, mikroorganisme intraseluler, walaupun terpapar
dengan mekanisme pertahanan sel yang terinfeksi sendiri, secara
langsung.
• Pertahanan dini atau 'bawaan' ini beroperasi segera setelah
mikroba menembus tubuh, selama periode kritis itu
sebelum respons imun sempat beraksi, terkena
pertahanan tubuh secara umum hanya selama transit dari
satu sel yang terinfeksi ke yang lain.
• Jika sel yang terinfeksi dikenali oleh pertahanan
kekebalan, sel itu dapat dihancurkan.
• Sejumlah bakteri dan protozoa, seperti Mycobacterium
tuberculosis, Legionella pneumophila, Brucella abortus
atau Leishmania donovani, melakukan banyak
penggandaan dalam makrofag yang telah mencernanya.
• Meskipun mereka bukan parasit intraseluler obligat, ini mengubah inang —
medan pertempuran mikroba ke dalam sel.
• Pertempuran kemudian dilangsungkan di makrofag yang terinfeksi, yang
kekuatan antimikroba dan partisipasi dalam pertahanan kekebalan tubuh
menjadi sangat penting.
• Inang yang terinfeksi memiliki berbagai pertahanan yang beroperasi tanpa
penundaan, sebelum respons imun mulai bekerja.
• Pertahanan 'awal' ini disebutkan dalam bab ini dan bab-bab berikutnya, dan
mereka adalah jenis pertahanan yang penting sebelum sistem kekebalan
tubuh berevolusi.
• Banyak mikroba memiliki strategi untuk mengganggu pertahanan ini.
Invasi Subepitel
 Membran basement
berfungsi sebagai filter
 Sistem Pertahan “host” yang penting :

01 Jaringan cairan

02
Sistem limfatik yang mengarah ke
kelenjar getah bening CONTENTS
TITLE
03 Sel fagosit

Tiga mekanisme pertahanan “host” ini sangat penting dan ikut

berperan bagian tubuh apa pun yang terinfeksi, seperti pada
mukosa hidung, meninges, uretra, otot jantung atau lobulus hati.
Respon Inflamasi o Mensuplai jaringan dengan O2 dan material dengan BM rendah dan
mengeluarkan CO2, produk metabolisme atau sekretori
o Terdapat juga protein plasma, dan leukosit dari kapiler ke jaringan normal, dan
dikembalikan ke darah melalui sistem limfatik setelah masuk kapiler limfatik

Limfosit dapat beredar keseluruh tubuh melalui pembuluh darah

Limfosit darah juga memasuki kelenjar getah bening secara langsung dan
dalam jumlah yang lebih besar melalui venula post-kapiler.
Resirkulasi limfosit adalah gerakan konstan limfosit dari darah ke jaringan
atau ke kelenjar getah bening, dan kembali melalui limfatik ke darah lagi.

Sel B dan Sel T adalah jenis utama Limfosit

Limfosit yang banyak bersirkulasi adalah sel T
Ada pemantauan jaringan secara teratur oleh limfosit T, dan ini disebut sebagai
pengawasan kekebalan tubuh (immune surveillance).
Berbagai protein plasma muncul dalam jaringan dengan proporsi yang sama seperti pada
plasma, konsentrasi sebenarnya tergantung pada struktur kapiler.
Seperti yang telah ditentukan konsentrasi dalam limfatik lokal :
• Sinusoid yang bocor dari hati membiarkan 80-90% protein plasma ke jaringan hati
• Kapiler pada intestine menerima 40-60% ke dalam jaringan usus, dan
• Kapiler otot rangka dengan lapisan kontinu hanya 10-30%

Diagram untuk menunjukkan jenis sambungan jaringan darah dalam kapiler, venula, atau
sinusoid.
 Respon Inflamasi

A. Continous endothelium (transportasi nutrisi jaringan dan metabolit) : sistem saraf pusat,
jaringan ikat, skeletal dan otot jantung, kulit, paru-paru.
B. Fenestrated endothelium (pengangkutan bahan yang disekresikan, diekskresikan atau
dicerna): glomerulus ginjal, vili usus, pleksus koroid, pankreas, kelenjar endokrin.
C. Sinusoid (sistem retikuloendotelial) : hati, limpa, sumsum tulang, adrenal, paratiroid
 Ada perubahan yang cepat dan kuat dalam mikrosirkulasi
ketika jaringan rusak atau terinfeksi :
 Kapiler dan pembuluh pasca kapiler melebar, celah muncul di antara sel
endotel, dan permeabilitas pembuluh
1 darah meningkat,
2 memungkinkan
kebocoran darah yang banyak mengandung cairan protein
 Peningkatan jumlah imunoglobulin,
3 komplemen
4 komponen dan protein lain
ada dalam jaringan, dan fibrinogen
 Beredar leukosit (terutama neutrofil dan monosit) melekat pada sel endotel,
dan inilah diikuti oleh active passage (diapedesis) leukosit antara sel endotel
dan keluar ke jaringan
 Bagian yang terkena menunjukkan empat tanda kardinal dari peradangan
 Tahap awal respon inflamasi :
 Dilepaskannya histamin dari sel mast, kinin (polipeptida
yang berasal dari prekursor dalam plasma) dan produk
aktivasi komplemen melalui jalur alternatif yaitu C3a dan
C5a.

 Beberapa kinin sangat aktif dan kallidin, misalnya, terbentuk decapeptide dari kallidinogen (α2
globulin), 15 kali lebih aktif daripada histamin dalam menyebabkan peradangan.
 Kebanyakan bakteri membentuk material inflamasi selama pertumbuhannya dalam jaringan, tetapi ini
tidak terlalu kuat dibandingkan dengan aktivasi C3 dan molekul lain oleh karbohidrat (mis.
polisakarida) yang ada pada permukaan bakteri (lihat pada Gambar 6.6)
 Ketika makrofag distimulasi, melepaskan berbagai mediator inflamasi dan, di
samping itu, peradangan yang dimediasi imun hasil dari interaksi antigen mikroba
dengan antibodi (melalui C3a dan C5a) atau reaksi antigen dengan antibodi IgE
pada sel mast.
 Mediator akhir termasuk molekul seperti TNF (tumor necrosis factor), ICAM-1
(intracelluler adhesion mocule-1) dan ELAM-1 (endothelial cell leucocyteadhesion
molecule-1).
 Pada tahap selanjutnya, prostaglandin dan leukotrien ikut berperan. Mereka
diproduksi dari leukosit, sel endotel dan trombosit, dan keduanya memediasi dan
mengendalikan respons.
 Inflamasi yang disebabkan oleh infeksi salah satu bakteri piogenik dan infeksi yang
terus menerus, menyebabkan suplai produk inflamasi dan kemotaktik terus
menerus dari multiplikasi bakteri yang mempertahankan vasodilatasi dan aliran
neutrofil ke daerah infeksi
 Terjadi peningkatan jumlah neutrofil yang beredar dalam darah, karena
adanya peningkatan pelepasan dari sumsum tulang.
 Sumsum tulang memiliki persediaan cadangan yang sangat besar dengan 20
kali lebih banyak neutrofil yang ada dalam darah.
 Jika permintaan jaringan berlanjut, laju produksi di sumsum tulang
meningkat, dan neutrofil yang beredar meningkat pada infeksi bakteri
persisten seperti endokarditis bakterial subakut.
 Penurunan neutrofil yang bersirkulasi (neutropenia) selama bakteri infeksi
adalah signifikansi yang tidak baik.
 Virus menghasilkan inflamasi dalam jaringan, yaitu berupa necrotic host
cell atau antigen-antibodi yang komplek, tetapi itu semua kurang poten
dibandingkan dengan produk bakteri dan respon akut inflamasinya adalah
durasinya lebih pendek.
 Setelah ekstravasasi dari pembuluh darah, leukosit tidak akan secara
otomatis pindah ke daerah infeksi yang sebenarnya. Neutrofil menunjukkan
pergerakan acak dalam jaringan dan juga arah gerakan (chemotaxis) sebagai
respons terhadap gradien kimia yang dihasilkan oleh zat kemotaktik. Monosit
menunjukkan sedikit atau tidak ada pergerakan acak, tetapi mereka juga merespon
zat kemotaktik. Zat kemotaksis seperti leukotrien, C3a dan C5a dibentuk selama
respon inflamasi itu sendiri. Juga banyak bakteri seperti, Staphylococcus aureus
atau S. typhi, membentuk zat kemotaksis,

Jika peradangan menjadi lebih parah atau menyebar, umumnya dimodulasi oleh
peningkatan produksi hormon kortikosteroid, dan pada saat yang sama didukung oleh
respon metabolik general dalam tubuh. Ini disebut respon fase akut.
Hati melepaskan sekitar 30 protein berbeda, termasuk protein C-reaktif dan protein amiloid
serum,yang mengalami peningkatan konsentrasi 1000 kali lipat, serta protein pengikat
mannose, haptoglobulin (α2-glikoprotein), protease inhibitor, dan fibrinogen. Fungsi
protein fase akut ini tidak jelas, tetapi mereka protektif memperbaiki komplemen, opsonize
dan menghambat protease bakteri.
 Pasien mungkin mengalami sakit kepala, nyeri pada otot, demam dan
anemia, dengan penurunan zat besi dan zinc dan peningkatan tembaga dan
seruloplasmin dalam serum. Protein dalam otot dipecah, sebagian untuk
menyediakan energi yang diperlukan selama demam dan puasa, dan sebagian
untuk menyediakan asam amino yang dibutuhkan oleh proliferasi sel dan untuk
sintesis imunoglobulin dan protein fase akut

Banyak fitur respon fase akut muncul disebabkan oleh aksi Interleukin-1, dan juga
IL-6 dan TNF dilepaskan dari makrofag dan limfosit.
Jaringan Cairan

Cairan jaringan biasanya mengandung jumlah protein plasma yang

bervariasi, termasuk antibodi IgG. Dengan tidak adanya antibodi dan komplemen
spesifik, jaringan cairan membuat media kultur yang baik untuk sebagian besar
bakteri, tetapi penggandaan bakteri hampir terjadi sehingga menyebabkan
beberapa peradangan. Kejadian inflamasi yang kuat terjadi ketika molekul pada
permukaan bakteri (mis. endotoksin) mengaktifkan alternative complement
pathway.
Jumlah IgG yang lebih besar serta komponen komplement yang diaktifkan,
kemudian akan ada dalam cairan jaringan. Pada tahap selanjutnya, produk
sekretori dari fagosit (lysosomal enzim, radikal oksigen, laktoferin, dll.) juga akan
keluar, dan akhirnya produk pemecah jaringan dan zat antimikroba tambahan
dibebaskan dari trombosit yang mati, neutrofil dan makrofag.
Lymphatics &
Lymph Nodes
Partikel asing termasuk mikroorganisme akan masuk denga cepat ke
kapiler limfatik

Jaringan limfatik yang kompleks terletak di bawah epitel di permukaan

tubuh. Mikroorganisme yang masuk ke dalam kulit maka dengan segera akan masuk
ke limfatik.
 Mikroorganisme dalam limfatik perifer
dengan cepat berpindah ke local lymph nodes
ditempatkan secara strategis untuk menangani
aliran getah bening sebelum kembali ke darah.
Laju aliran getah bening sangat meningkat
selama inflamasi, ketika ada peningkatan
eksudasi cairan dari pembuluh darah lokal dan
limfatik melebar.
Efisiensi filtrasi tergantung pada sifat partikel,
pada fisiologis keadaan makrofag, dan juga pada
konsentrasi partikel dan laju aliran, yang
efisiensi menurun pada konsentrasi partikel
tinggi atau laju aliran tinggi (lihat Bab 5).

Mikroorganisme yang dibawa ke kelenjar getah bening terpapar dengan makrofag yang
melapisi sinus marginal, dan sel-sel tersebut mengambil partikel dari semua jenis dari getah
bening dan memfilternya.
 Semua mikroorganisme penginfeksi ditangani dengan cara yang sama yaitu dengan
di lewatkan melalui limfatik ke kelenjar getah bening lokal. Ketika sudah ada
multiplikasi mikroba di tahap infeksi awal, jumlah yang sangat besar dapat dikirim
ke nodus.
 Efisiensi nodus sebagai pos pertahanan tergantung pada kemampuannya untuk
menahan dan menghancurkan mikroorganisme daripada memungkinkan mereka
untuk mereplikasi lebih lanjut dalam simpul dan menyebar ke seluruh tubuh.
 Kekuatan antimikroba adalah makrofag dari nodus, neutrofil dan faktor serum
terakumulasi selama peradangan, dan respon imun yang dimulai di nodus.
 Dalam keadaan normal, ketika mikroorganisme mencapai nodus, peristiwa paling
penting adalah pertemuan dengan makrofag di Sinus marginal. Mikroorganisme
yang keluar dari makrofag memasuki sinus perantara di mana mereka menjalankan
tantangan lebih lanjut dari makrofag sebelum meninggalkan nodus.
 Jika ada reaksi inflamasi pada nodus, migrasi neutrofil ke sinus sangat
meningkatkan kekuatan fagositik dan efisiensi penyaringan. Biasanya ada nodus
lebih lanjut untuk dilalui sebelum getah bening dikeluarkan ke dalam sistem vena.
 Juga berfungsi sebagai filter, kelenjar getah bening, juga
merupakan tahap dimana respon imun ikut berperan. Segera setelah
infeksi, sebagai produk inflamasi dari pertumbuhan mikroba sampai
di nodus, ada beberapa pembengkakan dan peradangan. Antigen
mikroba, beberapa di antaranya sudah dikaitkan dengan sel yang
mempresentasikan antigen di permukaan tubuh, menghasilkan respon
imun, dan ada pembengkakan lebih lanjut pada nodus sebagai sel
membelah dan sel limfoid tambahan direkrut ke dalam nodus dari
darah. Kemampuan virus dan mikroorganisme intraseluler lainnya
untuk memotong pertahanan nodus dan menyebar ke aliran darah
dibahas pada Bab 5.
 Sel Fagosit
Sel-sel fagosititik khusus dibagi menjadi dua jenis utama, yaitu makrofag, tersebar melalui
semua kompartemen utama tubuh (lihat Bab 4) dan sirkulasi neutrofil. Sel-sel fagosit
dimana mikroba terpapar di jaringan subepitel adalah makrofag lokal (histiosit) dan juga sel-
sel yang datang dari pembuluh darah kecil selama inflamasi. Ini terdiri dari monosit darah
yang menjadi makrofag setelah ekstravasasi, dan neutrofil.

Dari zaman ahli zoologi Rusia, Elie Metchnikoff, yang

menggambarkan fagositosis pada tahun 1883, pentingnya
fagosit dalam pertahanan terhadap organisme penyakit telah
diterima, dan anak-anak telah belajar sel darah putih yang
bertindak baik sebagai pemulung dan polisi, menghilangkan
puing-puing, partikel asing dan mikroorganisme. Karena
pentingnya pertahanan fagositik mekanisme, subjek akan
menerima bab untuk dirinya sendiri.
Persyaratan Nutrisi pada
Mikroba yang Menginvasi
 Persyaratan Nutrisi pada Mikroba yang Menginvasi
Selain mampu melawan mekanisme pertahanan inang, organisme patogen baik intraseluler
obligat, intraseluler fakultatif atau patogen ekstraseluler juga harus mendapatkan nutrisi penting.

Sebagian besar zat besi diasingkan dalam inang dan konsentrasi

zat besi bebas dalam cairan tubuh terlalu rendah (sekitar 10-18 M
dalam serum) untuk mendukung pertumbuhan. Pada inang, zat
besi terikat oleh intraseluler (ferritin, hemosiderin dan hem) dan
ekstraselular (transferin dalam serum dan susu, dan laktoferin
dalam susu).

Misalnya, Listeria monocytogenes menghasilkan larutan reduktor yang menghilangkan zat besi dari
transferin. Strategi umum oleh banyak bakteri patogen adalah sintesis senyawa dengan berat molekul rendah
yang disebut siderophores, yang memiliki afinitas yang besar untuk zat besi. Pada saat yang sama bakteri
mengekspresikan bagian luar protein membran yang bertindak sebagai reseptor untuk kompleks Fe-siderophore
sehingga Fe diambil ke dalam sel.
 Telah dipelajari secara luas dari E.coli terdapat tiga kelas siderofor telah diakui yaitu :
a. Ferrichrome
b. Hydroxymates, dan
c. Aerobactin

Salmonella dan Shigella spp. dan P. aeruginosa menghasilkan lebih dari satu
siderofor. Salmonella juga mensintesis reseptor untuk siderofor selain miliknya sendiri,
yang bisa menguntungkan ketika hadir dengan organisme lain, terutama di lingkungan yang
kompetitif pada usus. Siderofor mikobakteri (Mycobactins) larut dalam lemak dan membran
terkait, dan exochelin (exochelin adalah lipid dan siderofor yang larut dalam air),
ekstraseluler dan lebih penting keduanya.
 Strategi bakteri lain yang umum, untuk menangani kekurangan Fe adalah sintesis
protein membran luar baru yang berinteraksi langsung dengan inang protein pengikat
Fe miliknya. Ini adalah metode yang digunakan oleh Neisseria meningitidus dan N.
gonorrhoeae yang mampu mengambil besi langsung dari tuan rumah.

Contoh pengambilan dan penyimpanan Fe yang paling

dramatis ditunjukkan oleh Yersinia. Yersinia pestis adalah agen
dari penyakit pes . Patogen ini bertahan dalam populasi hewan
liar di banyak bagian dunia kecuali Australia, dan ditularkan
ke manusia oleh gigitan kutu
Penyumbatan proventrikula kutu oleh Y. pestis memaksa kutu
yang terinfeksi menggigit dan kemudian memuntahkan darah
yang terinfeksi ke dalam luka gigitan inang baru.
 Yersinia enterocolitica

Ekologi, patogenisitas, dan kisaran inang sangat berbeda dari Y. pestis.

Yersinia pseudotuberculosis
Ini ditularkan secara lisan dari makanan atau air yang terkontaminasi.
Seperti yang dijelaskan dalam Bab 2, mereka menyerang patch Peyer dan
menyebar ke kelenjar getah bening mesenterika (di mana mereka
berkembang biak secara ekstraseluler) dan terkadang juga menyebabkan
septikemia seperti wabah infeksi, secara normal infeksi ini sembuh
dengan sendirinya. Meskipun mereka menyebabkan penyakit, perbedaan
ketiga spesies Yersinia memiliki beberapa strategi patogenik yang umum,
khususnya mekanisme untuk memperoleh besi.
Yersinia memiliki dua set patogenisitas gen penting:
a. Plasmid virulensi 70 kb yang memiliki gen mengkode protein yang
terlibat dalam penghambatan fagositosis dan akan kita bahas kembali
pada Bab 4, dan
b. Gen kromosom pengkodean faktor virulensi termasuk 'invasi' (terlibat
dalam interaksi dengan patch Peyer dan lokus pgm (pigmentasi).

Yersinia pestis
 Nutrisi lain dalam suplai pendek di host mamalia adalah asam
amino aromatik seperti triptofan. Menariknya, ekspresi trp operon (yang
terdiri dari gen bertanggung jawab atas sintesis triptofan) dikendalikan
oleh Fe dan juga level triptofan.
Jalur biosintetik aromatik fungsional sangat penting untuk pertumbuhan in
vivo karena asam amino aromatik dihasilkan melalui asam korionik. Yang
terakhir adalah titik cabang dimana biosintesis asam p-amino benzoat
(PABA) juga dimulai. PABA diperlukan sebagai prekursor asam folat , dan
sebagai pesaing untuk PABA adalah kerja obat sulfonamid. Dengan
memperkenalkan lesi pada satu atau lebih gen dalam sistem ini (aroA dan
aroD), telah dimungkinkan untuk menipiskan strain bakteri patogen seperti
S. typhimurium, E. coli, dan Aeromonas salmonicida, sehingga sifat invasif
awal mereka tidak berubah tetapi kemampuan mereka untuk tumbuh in
vivo sangat terbatas. Dalam beberapa kasus, konstruksi yang lumpuh
seperti itu bisa saja digunakan sebagai vaksin untuk melindungi dari
infeksi berikutnya atau dimanipulasi untuk membawa gen mengkodekan
antigen heterolog yang dapat menawarkan perlindungan kekebalan tubuh
Thank you