Induksi dan Inhibisi

Metabolisme Obat
Pendahuluan
 Interaksi dalam metabolisme obat berupa induksi atau inhibisi
enzim metabolisme, terutama enzim sitokrom P-450.

 Induksi berarti peningkatan sistem enzim metabolisme pada

tingkat transkripsisehingga terjadi peningkatan kecepatan
metabolisme obat yang menjadi substrat enzim yang
bersangkutan.

 Inhibisi enzim metabolisme berarti hambatan yang terjadi secara

langsung dengan akibat peningkatan kadar substrat dari enzim
yang dihambat juga terjadi secara langsung.
Pendahuluan

Inhibitor adalah molekul yang mengikat enzim dan dapat

menurunkan aktivitasnya. Tetapi tidak semua inhibitor
yang mengikat adalah inhibitor enzim; hanya enzim
aktivator mengikat enzim dan meningkatkan aktivitas
enzimatik.

Pengikatan inhibitor dapat menghentikan sebuah substrat

dari enzim memasuki situs aktif dan/atau menghalangi
enzim dari reaksi katalisisnya.
 Berdasarkan enzim yang diinduksi Induktor di bagi
menjadi 2 yaitu:
a. Jenis fenobarbital
Induktor jenis fenobarbital akan menaikkan
proliferasi RE dan dengan demikian bekerja
menaikkan dengan jelas bobot hati. Induksi
terutama pada sitokrom P450, dan juga pada
glukuronil transferase, glutation transferase, dan
epoksida hidrolase. Induksi yang terjadi relatif
cepat dalam waktu beberapa hari.
b. Jenis metilkolantaren
Jenis metilkolantren diantaranya karbohidrat
aromatik (misalnya benzpiren, metilkolatren,
triklordibenodioksin, fenantren) dan beberapa
herbisida, terutama meningkatkan kerja sitokrom
P450 dan sintetis glukuronil transferase.
 Senyawa penghambat enzim juga sangat
berguna dalam menjelaskan mekanisme
metabolisme obat didalam tubuh.
Induksi Metabolisme pada manusia
Beberapa cara untuk mengkaji induksi manusia
diantaranya :
1) Meningkatnya klirens obat
2) Menurunnya waktu paruh obat dalam plasma
3) Peningkatan g-glutamil transferase dalam plasma
4) Peningkatan ekskresi urin dari asam D-glukarat
5) Peningkatan 6ß-hidroksi-kortisol dalam urin
6) Level bilirubin dalam plasma
 Walaupun mekanisme - mekanisme yang terlibat dalam
induksi metabolisme obat pada manusia belum ditentukan
secara jelas, induksi dari enzim-enzim hati yang spesifik
(terutama enzim - enzim oksidase fungsi campur dari
retikulum endoplasma memegang peran penting dan
mempunyai implikasi - implikasi yang besar dalam
farmakologi klinis.

 Lama dan intesitas aksi farmakologis obat ditentukan oleh laju

metabolismenya, penginduksi kimia yang memodifikasi
metabolisme obat akan diharapkan secara radikal mengubah
efek farmakologis dari obat-obat.
 Contohnya : pengaruh fenobarbital dan
benzo alfa piren pada metabolisme dan
lama aksi relaksan otot, zoksazolamin.
Peran Sitokrom P-450 Dalam
Induksi Metabolisme Obat
 Hati bertindak sebagai organ utama yang bertanggung jawab
terhadap metabolisme obat, dan perubahan-perubahan dalam
sistem-sistem enzim yang memetabolisasi obat dicatat dalam
respons untuk zat-zat penginduksi. Sistem enzim yang terpenting
adalah sitokrom P-450.
 Sitokrom P-450 dan asosiasi flavoprotein reduktasenya, NADPH-
sitokrom P-450 reduktase, pada dasarnya diinduksi terhadap
fenobarbital dan disejajarkan dengan induksi metabolisme obat.
 Induksi dari metabolisme obat umumnya disertai dengan
meningkatnya kandungan sitokrom P-450 dalam mikrosom hati.
Induksi dari bentuk-bentuk ganda
(Isoenzim-Isoenzim) Sitokrom P-450
Kriteria yang berbeda untuk tugas heterogenitas sitokrom
P-450 dalam sediaan yang sangat murni yaitu :
 Sifat spektra keadaan feri, fero dan karbonmonoksi-
fero.
 Interaksi spektra dengan substrat obat.
 Kekhasan substrat dalam membentuk sistem enzim
kembali.
 Sifat-sifat imunologis yang meliputi ketiadaan
reaktivitas silang dari antibodi-antibodi ke antigen
heterolog Sitokrom P-450.
Induksi dari bentuk-bentuk ganda
(Isoenzim-Isoenzim) Sitokrom P-450
 Bobot molekul monomerik
 Komposisi asam amino
 Urutan asam amino terminal N- atau C-
 Pola fragmentasi peptida dengan cara kimia atau
enzimatik.
 Kemaknaan Bentuk – Bentuk Ganda
Sitokrom P-450
Beberapa akibat dari heterogenitas sitokrom P-450 yaitu :
1) Adanya isoenzim - isoenzim P-450 sebagian dapat
merasionalisasi perbedaan pokok dalam metabolisme
obat yang diamati sebagai suatu fungsi jenis kelamin,
spesies, umur, keadaan nutrisi dan variabilitas antar
individu
2) Bentuk - bentuk ganda sitokrom P-450 bisa
memberikan suatu penjelasan mengapa hanya
jaringan-jaringan tertentu rentan terhadap tantangan
bahan kimia karsinogenik dari lingkungan.
Kemaknaan Bentuk – Bentuk Ganda
Sitokrom P-450
3) Induksi isoenzim-isoenzim sitokrom P-450 oleh obat-
obat yang biasa digunakan fenobarbital mempunyai
percabangan-percabangan penting dalam farmakologi
klinis.
4) Sitokrom P-450 tidak hanya bertanggung jawab untuk
metabolisme obat-obat dan xenobiotika tetapi secara
aktif berperan dalam oksidasi banyak senyawa-
senyawa endogen seperti steroid, prostaglandin, asam
lemak dan vitamin D3
Induksi Metabolisme Obat Di Luar
Hati
 Walaupun hati merupakan organ utama yang bertanggung
jawab untuk metabolisme obat, aktivitas nyata ada dalam
jaringan-jaringan di luar hati termasuk paru-paru, ginjal, kulit
dan mukosa usus.

 Induksi enzim di luar hati tidak hanya tergantung pada sifat zat
penginduksi dan jaringan di luar hati tetapi juga tergantung
pada substrat obat tertentu. Contohnya : Asap rokok (yang
mengandung zat-zat penginduksi hidrokarbon aromatik
polisiklik) pada dasarnya meningkatkan hidroksilasi benzo alfa
piren dalam paru-paru dan plasenta dan merupakan suatu zat
penginduksi yang kurang efektif di usus halus.
Mekanisme Induksi Sitokrom P-450
Penjelasan :
1) Peningkatan sintesis atau stabilitas
dari prekusor inti 45S rRNA.
2) Penambahan RNA polimerase yang
tergantung pada DNA.
3) Peningkatan transpor
nukleositoplasma dari
ribonukleoprotein.
4) Peningkatan sintesis atau stabilitas
dari pemberian kode mRNA untuk
NADPH-sitokrom P-450 reduktase
atau sitokrom P-450
5) Induksi biosintesis fosfolipid
6) Peningkatan biosintesis haem atau
flavin
7) Pengurangan apoprotein atau
peruraian haem/flavin.
Induksi Enzim Metabolisme

 Fenobarbital, dpr m’induksi enzim mikrosom sehingga

meningkatkan metabolisme warfarin & efek antikoagulannya.

 Rokok berisi polisiklik aromatik hidrokarbon, seperti

benzo(a)piren, yg dapat menginduksi enzim mikrosom, yaitu
sitokrom P-450, sehingga oksidasi dari beberapa obat seperti
teofilin, fenasetin, pentazosin & propoksifen.
Contoh: waktu paruh teofilin pd perokok 4,1 jam; pada tidak
perokok 7,2 jam
 Induksi Enzim Metabolisme
 Fenobarbital, dpt meningkatkan kecepatan metabolime
griseofulvin, kumarin, fenitoin, hidrokortison, testosteron, bilirubin,
asetaminofen & kontrasepsi oral.
 Fenitoin dapat meningkatkan kecepatan metabolisme kortisol,
nortriptilin, & kontrasepsi oral
 Fenilbutazon, dapat meningkatkan kecepatan metabolime
aminopirin & Kortisol.

Induksi enzim juga mempengaruhi toksisitas beberapa obat karena

dapat meningkatkan metabolisme & pembentukan metabolit reaktif.
Contoh : induksi enzim sitokrom P-450 oleh fenobarbital akan
meningkatkan oksidasi asetaminofen, sehingga
pembentukan metabolit reaktif imidokuinon meningkat &
hepatotoksisitasnya menjadi lebih besar.
Induksi yang dibantu reseptor dari
sitokrom P-450 hidrokarbon aromatik
polisiklik
Penjelasan :
1) Penginduksi-penginduksi hidrokarbon
aromatik polisiklik bergabung dengan
suatu reseptor protein sitosolik spesifik
dengan cara yang sama dengan
reseptor-reseptor hormon.
2) Kompleks penginduksi reseptor
kemudian dialokasikan ke inti
hepatosit, lalu induksi RNA spesifik
ditranskripsikan dari DNA
3) Sitokrom P-450 spesifik yang baru
ditranslasikan kemudian digabungkan
ke dalam membran retikulum
endoplasma hati, menghasilkan
metabolisme induksi yang diamati dari
obat-obat dan xenobiotika tertentu
Cara-cara Penghambatan Metabolisme Obat :
a. Dengan cara destruksi dari enzim-enzim yang sudah ada
sebelumnya.
b. Penghambatan sintesis enzim atau dengan pembentukan
kompleks, sehingga membuat tidak aktifnya enzim
pemetabolisasi obat.
Kesimpulan

Induksi dan penghambatan metabolisme obat

dipengaruhi oleh bahan-bahan kimia dimana
potensialnya tidak diketahui sampai derajat
ketelitian apapun terutama karena peranan dari
bahan-bahan kimia lingkungan.
Daftar Pustaka

 Gibson G Gordon.2006.Pengantar Metabolisme Obat.Penerbit

: Universitas Indonesia.