ANTIKONVULSI-

ANTIEPILEPTIK

Afifah

Laboratorium Farmakologi dan Terapi

Fakultas Kedokteran
Universitas Jenderal Soedirman
 Tujuan Pembelajaran
• Mengetahui Definisi Kejang dan Epilepsi
• Mengetahui Etiologi Kejang dan Epilepsi
• Mengetahui Patofisiologi terjadinya kejang
• Mengetahui obat-obat anti kejang
• Mengetahui Mekanisme aksi obat anti kejang
• Mengetahui Farmakokinetik obat anti kejang
• Mengetahui Farmakodinamik obat anti kejang
 PENDAHULUAN
• manifestasi klinik dari aktivitas neuron
yang berlebihan di dalam korteks
Konvulsi serebral
(kejang) • Manifestasi klinik kejang sangat
bervariasi tergantung dari daerah otak
fungsional yang terlibat

• gangguan SSP yang ditandai dg terjadinya

bangkitan (seizure, fit, attack, spell) yang
Epilepsi
bersifat spontan (unprovoked) dan
berkala dan terjadi berulang (kambuhan)
• mencegah dan mengobati bangkitan
Antikonvulsi
epilepsi (epileptic seizure) dan bangkitan
(antikejang)
non-epilepsi
 Etiologi
• Epilepsi mungkin disebabkan oleh:
– aktivitas saraf abnormal akibat proses patologis yang
mempengaruhi otak
– gangguan biokimia atau metabolik dan lesi mikroskopik di
otak akibat trauma otak pada saat lahir atau cedera lain
– pada bayi  penyebab paling sering adalah asfiksi atau
hipoksia waktu lahir, trauma intrakranial waktu lahir,
gangguan metabolik, malformasi congenital pada otak,
atau infeksi
– pada anak-anak dan remaja  mayoritas adalah epilepsy
idiopatik, pada umur 5-6 tahun  disebabkan karena febril
– pada usia dewasa penyebab lebih bervariasi  idiopatik,
karena birth trauma, cedera kepala, tumor otak (usia 30-50
th), penyakit serebro vaskuler (> 50 th)
 Klasifikasi epilepsi

• Berdasarkan tanda klinik

dan data EEG, kejang
dibagi menjadi :
– kejang umum (generalized
seizure)  jika aktivasi
terjadi pd kedua hemisfere
otak secara bersama-sama
– kejang parsial/focal  jika
dimulai dari daerah
tertentu dari otak
Kejang umum terbagi atas:
• Tonic-clonic convulsion = grand mal
– merupakan bentuk paling banyak terjadi
– pasien tiba-tiba jatuh, kejang, nafas terengah-engah, keluar
air liur
– bisa terjadi sianosis, ngompol, atau menggigit lidah
– terjadi beberapa menit, kemudian diikuti lemah,
kebingungan, sakit kepala atau tidur
• Abscense attacks = petit mal
– jenis yang jarang
– umumnya hanya terjadi pada masa anak-anak atau awal
remaja
– penderita tiba-tiba melotot, atau matanya berkedip-kedip,
dengan kepala terkulai
– kejadiannya cuma beberapa detik, dan bahkan sering tidak
disadari
• Myoclonic seizure
– biasanya tjd pada pagi hari, setelah bangun tidur
– pasien mengalami sentakan yang tiba-tiba
– jenis yang sama (tapi non-epileptik) bisa terjadi pada
pasien normal
• Atonic seizure
– jarang terjadi
– pasien tiba-tiba kehilangan
kekuatan otot  jatuh, tapi bisa Petit mal
segera recovered
Kejang parsial terbagi menjadi :
• Simple partial seizures
– pasien tidak kehilangan kesadaran
– terjadi sentakan-sentakan pada bagian tertentu dari tubuh
• Complex partial seizures
– pasien melakukan gerakan-gerakan tak terkendali: gerakan
mengunyah, meringis, dll tanpa kesadaran

Kejang parsial
 Patogenesis
Kejang disebabkan karena ada
ketidakseimbangan antara
pengaruh inhibisi dan eksitatori
pada otak
Ketidakseimbangan bisa terjadi
karena :
• Kurangnya transmisi inhibitori
– Contoh: setelah pemberian
antagonis GABA, atau selama
penghentian pemberian agonis
GABA (alkohol, benzodiazepin)
• Meningkatnya aksi eksitatori 
meningkatnya aksi glutamat atau
aspartat
 Major inhibitory Such plays a key role in
neurotransmitter in the CNS modulating neuronal activity

GABA

Dysfunction of GABA-
mediated synaptic
Mediates its action via distinct transmission  various
receptor systems nervous system disorder
(hypoactive -> epilepsy, anxiety;
hiperactivity -> schizophrenia)
 Sasaran Terapi
Mengontrol supaya tidak terjadi kejang dan
meminimalisasi adverse effect of drug

Strategi Terapi
 mencegah atau menurunkan lepasnya muatan listrik
syaraf yang berlebihan  melalui perubahan pada
kanal ion atau mengatur ketersediaan
neurotransmitter
Prinsip umum terapi epilepsi:
– monoterapi lebih baik  mengurangi potensi
adverse effect, meningkatkan kepatuhan pasien,
tidak terbukti bahwa politerapi lebih baik dari
monoterapi dan biasanya kurang efektif karena
interaksi antar obat justru akan mengganggu
efektivitasnya dan akumulasi efek samping dg
politerapi
– hindari atau minimalkan penggunaan antiepilepsi
sedatif  toleransi, efek pada intelegensia, memori,
kemampuan motorik bisa menetap selama
pengobatan
– jika mungkin, mulai terapi dgn satu antiepilepsi non-
sedatif, jika gagal baru diberi sedatif atau politerapi
– berikan terapi sesuai dgn jenis epilepsinya
– Memperhatikan risk-benefit ratio terapi
– Penggunaan obat harus sehemat mungkin dan
sedapat mungkin dalam jangka waktu pendek
– mulai dengan dosis terkecil dan dapat ditingkatkan
sesuai dg kondisi klinis pasien  penting :
kepatuhan pasien
– ada variasi individual terhadap respon obat
antiepilepsi  perlu pemantauan ketat dan
penyesuaian dosis
– jika suatu obat gagal mencapai terapi yang
diharapkan  pelan-pelan dihentikan dan diganti
dengan obat lain (jgn politerapi)
– lakukan monitoring kadar obat dalam darah  jika
mungkin, lakukan penyesuaian dosis dgn melihat
juga kondisi klinis pasien
Mekanisme Kerja Obat Anti Epilepsi

Peningkatan inhibisi (GABA-ergik)

Penurunan eksitasi yang

kemudian memodifikasi konduksi
ion : Na+, Ca2+, K+, dan Cl- atau
aktifivitas neurotransmiter
 Obat-obat anti epilepsi
Obat-obat yang meningkatkan inaktivasi kanal Na+:
• Inaktivasi kanal Na  menurunkan kemampuan syaraf
untuk menghantarkan muatan listrik
• Contoh: fenitoin, karbamazepin, lamotrigin, okskarbazepin,
valproat
Obat-obat yang meningkatkan transmisi inhibitori
GABAergik:
• agonis reseptor GABA  meningkatkan transmisi inhibitori
dg mengaktifkan kerja reseptor GABA  contoh:
benzodiazepin, barbiturat
• menghambat GABA transaminase  konsentrasi GABA
meningkat  contoh: Vigabatrin
• menghambat GABA transporter  memperlama aksi GABA
 contoh: Tiagabin
• meningkatkan konsentrasi GABA pada cairan cerebrospinal
pasien  mungkin dg menstimulasi pelepasan GABA dari
non-vesikular pool  contoh: Gabapentin
GABAergic SYNAPSE

Drugs that Act at the

GABAergic Synapse

• GABA agonists
• GABA antagonists
• Barbiturates
• Benzodiazepines
• GABA uptake inhibitors

Goal :  GABA Activity

 Penggolongan Obat Anti Epilepsi
1) Hydantoins: phenytoin,mefenitoin, etotoin
2) Barbiturates: phenobarbital, primidon
3) Oxazolidinediones: trimethadione, Karbamazepin
4) Succinimides: ethosuximide
5) Acetylureas: phenacemide
6) Benzodiazepin : Diazepam, Nitrazepam,
Klonazepam
7) Asam Valproat
8) Penghambat Karbonat Anhidrase : asetazolamid
Lainnya : vigabatrin, gabapentin, lamotrigin
Pharmacokinetic Parameters
 1. Golongan Hidantoin

Ada tiga senyawa : fenitoin, mefinitoin, etotoin

Fenitoin obat utama hampir semua jenis epilepsi kec jenis

Lena
Gugus fenil atau aromatik penting untuk pengendalian
tonik klonik

Gugus alkil berhubungan dengan efek sedasi

efektif mengurangi frekuensi dan keparahan kejang, tanpa

menyebabkan depresi SSP.
 Mekanisme kerja fenitoin

Mempengaruhi memblok kanal Na

perubahan fungsi pada saraf
membran saraf

mengontrol serangan mereduksi perulangan

tonik-klonik potensial aksi
 Actions of Phenytoin on Na+ Channels

Na+
A. Resting State

B. Arrival of Action
Potential causes
Na+
depolarization and
channel opens allowing
sodium to flow in.
Na+
Sustain channel in
C. Refractory State, this conformation
Inactivation
 Farmakokinetika

Absorbsi sangat lambat, terjadi di duodenum

10% dari dosis oral diekskresikan melalui tinja dalam

bentuk utuh

Kadar puncak dalam plasma dicapai dlm 3-12 jam

metabolismenya oleh enzim sitokrom P450

90 %diikat dengan albumin.

± 95% diekskresi lewat urin atau feses dalam bentuk

metabolit.
 Efek Samping

Susunan saraf Saluran cerna Kulit Lain-lain

pusat dan gusi • Ruam • Hepatotoksisitas
• diplopia, ataksia, • Nyeri ulu hati, morbiliform • Anemia
vertigo, anoreksia, mual megaloblastik
nistagmus, sukar dan muntah • teratogenik
bicara, tremor, • Proliferasi
gugup, kantuk, jaringan ikat
rasa lelah, gusi, hiperplasi
gangguan
mental
 2. Golongan Barbiturat
Efek : antikonvulsan, hipnotik-sedatif

Prototipe barbiturat : fenobarbital dan pirimidon

Menekan letupan di fokus epilepsi

Menghambat tahap akhir oksidasi
mitokondriapembentukan fosfat energi tinggi berkurang
Fosfat penting untuk sintesis neurotransmiter misalnya Ach
dan repolarisasi membran
Cukup efektif sebagai anti kejang selain sebagai hipnotik
sedatif
 Mekanisme Kerja

• bekerja
terhadap kanal :
memperpanjang
durasi
pembukaan
kanal Cl
 lanjutan

Fenobarbital
• Anti kejang terkuat, harga murah, cukup
efektif
• Dosis efektif relatif rendah dengan
margin of safety luas
• Indikasi : Grand mal, epilepsi partial dan
fokal
 3. Golongan Oksazolidindion : Trimetadion

Prototipe obat bangkitan lena

Juga bersifat analgetik dan hipnotik

• per oral mudah diabsorbsi di

saluran cerna
Farmakokinetik • Distribusi ke berbagai cairan tubuh
• Biotransformasi fi hati
• Efek antikonvulsi lemah

• menghambat transmisi impuls

Mekanisme
berurutan pada SSP
 4. Golongan Suksinimid
• Senyawa : etosuksimid, metosuksimid,
fensuksimid
• Spektrum antikonvulsinya sama dengan
trimetadion
• Paling efektif untuk bangkitan lena karena
bersifat antipentilentetrazol
 Ethosuximide
Hanya efektif pd pengobatan kejang mioklonik (tanpa
efek kehilangan kesadaran)

• Diabsobsi lengkap di saluran cerna

Farmakokinetik • Kadar puncak tercapai 1-7 jam
• Distribusi merata ke segala jaringan

• Mual, sakit kepala, kantuk dan ruam

ESO kulit
• Berat : agranulositosis, pansitopenia
 Mekanisme Kerja

Menghambat kanal ca2+mengurangi

sentakan pada kejang absen
 5. Golongan Karbamazepin
Merupakan obat pilihan pertama pada epilepsi karena efek
sampingnya rendah dan tidak banyak mempengaruhi fungsi
kognitif dan perilaku (behaviour)

Efektif untuk kejang tonik-klonik

fenitoin dan fenobarbital dapat tingkatkan kadarnya

Efek samping : pusing, vertigo, ataksia, diplopia,

penglihatan kabur
 Mekanisme Kerja

Menghambat kanal Na+

influk/pemasukan Na+ kedalam
membran sel berkurang
hambatan potensial aksi ok depolarisasi terus
menerus pada neuron
 6. Golongan Benzodiazepin

Benzodiazepin • waktu paruh kurang dari 6 jam

: triazolam, zolpidem dan
ultra short-acting zopiclone.

Benzodiazepin • waktu paruh 6 hingga 24 jam :

intermediate- estazolam dan temazepam
acting

• waktu paruh lebih dari 24 jam

Benzodiazepin : flurazepam, diazepam dan
long-acting quazepam.
 Mekanisme kerja BDZ
• Benzodiazepin (BDZ) yang terikat pada reseptor
GABA (gamma-aminobutyric acid) akan
meningkatkan kerja GABA.
• Pengikatan GABA pada reseptornya  pembukaan
kanal Cl-  memungkinkan masuknya ion Cl
melewati membran sel syaraf  meningkatkan
potensial elektrik sepanjang membran sel  sel
sukar tereksitasi (potensial istirahat)
• Aktivitas GABA memberikan efek penenangan
 Obat Golongan Benzodiazepin

1. Diazepam
• Untuk pengobatan kejang yang rekuren
• Bermanfaat untuk bangkitan klonik fokal,
bangkitan lena
• Dosis u/ status epileptikus dan kejang
demam : 5-20 mg iv atau 0,5-1 mg/kgBB,
diulang 15-20 menit
 lanjutan
2. Klonazepam
• Long acting, bisa dipakai tunggal atau
kombinasi
• Indikasi : mioklonik,akinetik, spasme
infantil, alternatif utk bangkitan lena,
pilihan kedua untuk mengatasi status
epileptikus
• Dosis : dws : 1,5 mg/hari dalam dosis
terbagi
anak : 0,01-0,03 mg/kgBB/hari
 lanjutan

3. Nitrazepam
• Indikasi : mioklonik
• Dosis : 1,5 mg/kgBB/hari
 7. Golongan Asam valproat

• Bekerja terhadap kanal Na (memblok

kanal Na) dan berefek terhadap
peningkatan kerja ke reseptor GABA
• Indikasi : bangkitan lena, tonik klonik,
epilepsi partial
• ESO : gangguan pencernaan.,
peningkatan BB, hepatoksik
 Vigabatrin

• Merupakan penghambat ireversibel

GABA-T yang berfungsi menguraikan
GABA menjadi suksinat semialdehid
sehingga terjadi peningkatan kadar GABA
dan GABA ini akan dapat bekerja di
reseptor GABA-A (kanal Cl)
 Gabapentin
obat pilihan kedua untuk penanganan parsial epilepsi walaupun
kegunaan utamanya adalah untuk pengobatan nyeri neuropati

• meningkatkan pelepasan GABA nonvesikel

melalui mekanisme yang belum diketahui.
• mengikat protein pada membran korteks saluran
Ca2+ tipe L.
Mekanisme : • tidak mempengaruhi arus Ca2+ pada saluran Ca2+
tipe T, N, atau L.
• tidak selalu mengurangi perangsangan potensial
aksi berulang terus-menerus

• pusing, kelelahan, mengantuk, dan

ketidakseimbangan tubuh,perilaku
Efek samping
agresif (anak-anak), peningkatan
berat badan
 Lamotrigin

Obat antiepilepsi gol baru, spektrum luas

Dapat digunakan dlm btk tunggal, spt fenitoin
dg ES <
ES : pandangan kabur, bingung, mengantuk
Reaksi kulit serius terutama pd anak kecil
 Mekanisme kerja

Blokade kanal Na+

Menghambat aktivasi arus Ca2+

Memblok pelepasan eksitasi

neurotransmiter : glutamat dan aspartat
 Obat yang digunakan pada serangan
grand/petit mal
• Fenitoin
• Karbamazepin
• Asam valproat
• Benzodiazepin
• Fenobarbital
• Obat alternatif : vigabatrin, gabapentin,
lamotrigin (bila obat-obat di atas tidak
dapat mengatasi masalah)
 Obat khusus untuk petit mal

• Etosuksimid : efektif untuk absence dan

kejang mioklonik (kedutan satu tungkai atau
semua tungkai setelah bangun tidur atau
sebelum tidur)

• Obat-obat seperti fenitoin, valproat, BDZ

juga dapat dipakai pada serangan petit mal
ini tetapi dengan dosis yang lebih rendah
 Pemilihan obat : Tergantung pada jenis epilepsinya

Kejang Umum (generalized seizures)

Kejang
parsial Tonic-clonic Abscense Myoclonic,
atonic

Drug of Karbamazepin Valproat Etosuksimid Valproat

choice Fenitoin Karbamazepin Valproat
Valproat Fenitoin

Alternatives Lamotrigin Lamotrigin Clonazepam Klonazepam

Gabapentin Topiramat Lamotrigin Lamotrigin
Topiramat Primidon Topiramat
Tiagabin Fenobarbital Felbamat
Primidon
Fenobarbital
 Interaksi antar obat-obat antiepilepsi
Obat antiepilepsi Obat yang Efek
ditambahkan
Fenitoin Karbamazepin << Fenitoin
Asam valproat << fenitoin total
Fenobarbital << or >> fenitoin
Karbamazepin Fenobarbital << Karbamazepin
Fenitoin << karbamazepin

Asam valproat Karbamazepin << asam valproat

Fenobarbital << asam valproat
Fenitoin << asam valproat
 Pertimb pemakaian pd wanita

Estrogen menghambat reseptor GABA, berpotensi inisiasi

aktivitas glutaminergik

Progesteron efeknya berlawanan dg estrogen dan mempotensiasi

aktivitas reseptor GABA & mengurangi kec neuronal discharge

Obat2 antiepilepsi terutama induser enzim metab hepatik juga

pengaruhi hormon dg peningkatan metab hormon steroid &
menginduksi produksi hormon seks terikat globulin shg menyebabkan
penurunan fraksi hormon steroid yg tak terikat (unbond) 
mengurangi efikasi hormon
valproat, BZD dan sebag besar antiepilepsi baru yg non
enzyme – inducer tidak punya efek tsb

Pd sebag besar wanita epilepsi kecenderungan kejang

meningkat pd masa menstruasi (catamenial seizures)
dan saat ovulasi  berhub dg progesteron withdrawl &
perub rasio estrogen – progesteron, pada kondisi ini
lebih baik dg obat antiepilepsi konvensional
 Status epileptikus

• = kejang umum yang terjadi selama 5 menit

atau lebih atau kejadian kejang 2 kali atau
lebih tanpa pemulihan kesadaran di antara
dua kejadian tersebut
• Merupakan kondisi darurat yg memerlukan
pengobatan yang tepat untuk meminimalkan
kerusakan neurologik permanen maupun
kematian
Treatment of Status Epilepticus in Adults
Initial
• Diazepam, i.v. 5-10 mg (1-2 mg/min)
repeat dose (5-10 mg) every 20-30 min.
• Lorazepam, i.v. 2-6 mg (1 mg/min)
repeat dose (2-6 mg) every 20-30 min.
Follow-up
• Phenytoin, i.v. 15-20 mg/Kg (30-50 mg/min).
repeat dose (100-150 mg) every 30 min.
• Phenobarbital, i.v. 10-20 mg/Kg (25-30mg/min).
repeat dose (120-240 mg) every 20 min.
TERIMAKASIH