ANTIKONVULSAN

Kelompok 1 :
MEXSI MUTIA RISSA 1905001
RINA ARLINA 1905002
LINDA YARSI 1905003
ANISA NURUL FITRIA 1905004
YESSY MARSONI 1905005
 ANTOKONVULSAN
1. PHENYTOIN

2. CARBAMAZEPINE

3. VALPROIC ACID

4. PHENOBARBITAL / PRIMIDONE

5. ETHOSUXIMIDE

Bouer, 2008 : 501

 1. PHENYTOIN
• Phenytoin merupakan senyawa hidantoin.
• Digunakan untuk pengobatan kejang.
Tejadinya kejang:
• Depolarisasi yang berkepanjangan dari
nuronmenghambat potensial aksi yang berulang.
• Menghentikan penyebaran kejang yang abnormal dari
epilepsi mengurangi penyebaran aktivitas kejang
diseluruh otak.

Bauer, 2008 : 501

 PHENYTOIN ACTIVITY
Mekanisme kerja pada sel
 Phenytoin berhubungan dengan kemampuannya
memperpanjang inaktivitas tegangan ion natrium
dan penurunan kemampuan neuron untuk
penghantarkan tegangan pada frekuensi tinggi.

Bauer, 2008 : 501

 Konsentrasi terapeutik dan
konsentrasi toksis
 Biasanya range terapeutik (terikat + tidak terikat)
konsentrasi phenytoin serum 10-20 µg/ml
 Phenytoin berikatan kuat dengan albumin (±90%) 
konsentrasi phenytoin tinggi.
 Range terapeutik untuk konsentrasi phenytoin tidak
terikat 1-2 μg/ml
 Farmakokinetik non linear

Bauer, 2008 : 501

 EFFECT OF PHENYTOIN
 >15 μg/ml  minor efek samping depresi pada SSP
(mengantuk dankelelahan).
 >20 μg/ml  nystagmus.
 >30 μg/ml  ataksia, bicara cadel, inkoordinasi.
 >40 mcg/ml  perubahan status mental: menurun
pemikiran, confussion parah atau letargy, koma.

Bauer, 2008 : 503

Parameter Farmakokinetik Klinis
phenytoin
• Fenitoin terutama dimetabolisme dihati (> 95%).
• Metabolisme hati ini terutama melalui sistem enzim
CYP2C9.
• Sekitar 5% dari dosis fenitoin berada dalam urin.
• Volume distribusi penitoin yaitu (V = 0,7 L / kg)
(terpengaruh oleh metabolisme , ditentukan oleh
volume fisiologis darah dan jaringan & pekat obat
dalam darah dan jaringan)

Bauer, 2008 : 507

 BASIC CLINICAL MONITORING
RECOMENDED DOSE:
PARAMETERS
•Loading Dose (LD) = 15 – 20 mg/kg
•Maintanance Dose (MD):
Anak-anak :5 – 10 mg/kg/d
dewasa : 4 – 6 mg/kg/d

Bauer, 2008 : 511

 Pengaruh penyakit pada
farmakokinetika phenytoin
Gangguan hati menyebabkan :
• Ikatan obat dengan protein berkurang
• Fraksi Obat bebas meningkat,sehingga vd besar, dan
kliren obat menjadi lambat
Luka bakar
• Hipermetabolik sehingga V max meningkat,tujuannya
untuk memperbaiki jaringan yang rusak,apabila tidak
terpenuhi maka akan terjadi hipoalbuminemia

Bauer, 2008 : 513-514

Kehamilan
• malabsorpsi obat yang mengakibatkan penurunan
bioavailabilitas, meningkatkan metabolisme fenitoin, dan
ikatan protein menurun karena konsentrasi albumin
rendah. Pemantauan konsentrasi serum obat agresif,
termasuk pengukuran terikat konsentrasi fenitoin jika
pasien hipoalbuminemia, diperlukan untuk menghindari
kejang dan membahayakan setelah janin yang belum lahir.
Sebuah keprihatinan tambahan saat pemberian fenitoin
untuk pasien hamil adalah pengembangan sindrom
hydantoin janin oleh bayi.
Bauer, 2008 :514
GANGGUAN GINJAL

●
Fraksi obat bebas meningkat
●
Hypoalbuminemia  ikatan protein menurun
●
Dialysis tidak dapat membersihkan phenytoin
●
Hyperbilirubinemia  fraksi obat bebas meningkat

Bauer, 2008 :515

 CARBAMAZEPINE
Karbamazepine merupakan turunan iminostilbene terkait dengan
antidepresan trisiklik yang digunakan dalam pengobatan kejang
tonik klonik (grand mal).

Jadi Karbamazepin digunakan untuk:

1. Profilaksis dalam terapi kronis epilepsi.
2. Kemudian untuk mengobati neuralgia.

Aktivitas anti kejang karbamazepin berhubungan dengan

kemampuannya untuk mengurangi transmisi dalam inti Ventralis
bagian dari thalamus, daerah otak. Selain itu, carbamazepine
menekan posttetanic potentia tion dan dapat mencegah
peningkatan adenosin monofosfat siklik (cAMP).
Bauer, 2008 :564
 KONSENTRASI TERAPEUTIK
KARBAMAZEPIN

 Kisaran terapeutik untuk Karbamazepine adalah 4-12 mg/ml

ketika obat digunakan untuk pengobatan kejang.
 Dalam penggunaan karbamazepin antara individu, pengikatan
protein plasmanya cukup barvariasi karena obat terikat
dengan albumin dan α1-asam glikoprotein (AGP).
Pada pasien dengan konsentrasi normal pengikatan protein
plasma sebesar75-80% menghasilkan fraksi bebas dari obat
20-25%.

Bauer, 2008 :564

 Parameter Farmakokinetik Klinis
karbamazepin
 Karbamazepine dimetabolisme dihati (> 99%) terutama
melalui sistem enzim CYP3A4 .
 Konsentrasi serum karbamazepin dan adanya efek samping
obat harus sering dipantau terutama untuk pasien dengan
sirosis hati.
 Rata-rata bioavailabilitas 85-90%
• MAINTANANCE DOSE
– Anak <6 years : 10-20 mg/kg/d
– Anak <6-12 years : 200 mg/d
– Dewasa : 400 mg/d
• Dosis meningkat setiap 2- 3 minggu, tergantung pada efek
yang ditimbulkan
Bauer, 2008 :567 & 569
 FARMAKOKINETIKA PADA KEADAAN
TERTENTU
• SINGLE DOSE  Oral clearance (Cl/F) = 11 – 26 ml/h/kg
• MULTIPLE DOSE (autoinduction has take place) 
 Pemberian oral 50 – 100 mg/h/kg
 Waktu paruh = 5 -27 jam
• Anak 6 – 12 years
 Pemberian oral 50 – 200 mg/h/kg
 Waktu paruh 3 – 15 jam
• Volime distribusi = 1 – 2L/kg

Bauer, 2008 :569

 EFFECTS OF DISEASE STATES
Gagal ginjal
• Kerusakan ginjal >> mengurangi jumlah CYP3A4 >> klirens
menurun
AND CONDITIONS
• Vd lebih besar
• Ikatan protein menurun
• Fraksi obat bebas meningkat

Penyakit lain dengan kondisi tertentu

• lansia >> klirens menurun>> gunakan dosis awal rendah
• Semester 3 kehamilan >> klirens menurun
• Pada gangguan ginjal jangan menyesuaikan dosis karena
tidak dapat di dialisis
Bauer, 2008 :569
 Asam valporat
 Asam valproat adalah agen yang secara kimia berhubungan dengan asam
lemak bebas dan digunakan dalam pengobatan parsial umum dan tidak
adanya kejang.
 Dengan demikian, asam valproat memiliki spektrum luas dibandingkan
dengan obat antiepilepsi lain yang tersedia.
 Asam valproik juga berguna sebagai agen untuk pengobatan dan
pencegahan migren.
 Mekanisme kerja
meningkatkan konsentrasi neuroinhibitor GABA
• Kisaran terapeutik 50-100 mg / Ml.
Asam valproat sangat terikat dengan protein albumin sebesar 90-95%.

Bauer, 2008 :579

 Parameter Farmakokinetik
Klinis
• Asam valproik terutama dimetabolisme di hati (> 95%). Metabolisme di
hati ini melalui enzim glucuronidation, β-oksidasi, dan α-hidroksilasi
• Volume distribusi asam valproat (V = 0,15-0,2 L / kg) juga dipengaruhi
konsentrasi obat yang mengikat protein plasma dan ditentukan oleh
fisiologis, volume darah dan jaringan . Konsentrasi asam valproat
meningkat sehingga obat dalam darah meningkat menyebabkan
peningkatan volume distribusi obat
• Waktu paruh asam valproik selama 12-18 jam pada orang dewasa.
• Pada Pasien dengan sirosis hati atau hepatitis dapat mengurangi klirens
asam karena kerusakanparenkim hati.
• Rata-rata waktu paruh untuk asam valproik pada pasien dengan penyakit
hati adalah 25 jam.

Bauer, 2008 :579

 Penyesuain dosis
Dosis yang direkomendasikan dokter pemberian 7,5 mg / kg /
hari untuk orang dewasa atau 10 mg / kg / hari untuk anak di
bawah usia 12 tahun.
Dosis monoterapi nya 15 mg / kg / hari untuk orang dewasa
atau 20 mg / kg / hari untuk anak di bawah 12 tahun
menerima obat lain yang induser enzim. induser, izin asam
valproik untuk orang dewasa adalah 15-18 mL / jam / kg dan
rentang waktu paruh dari 4 sampai 12 jam.
Demikian pula, jika anak-anak menerima terapi dengan obat
antiepilepsi lain yang induser enzim, clearance 20-30 mL / jam
/ kg dan waktu paruh adalah 4-6 jam.

Bauer, 2008 :585-586

 Farmakokinetik pada keadaan
tertentu

Gangguan Fungsi Hati

●
Terganggunya fungsi hati  menurun jumlah CYP2C9 & CYP2C19  klirens menurun
●
Vd besar
●
Ikatan protein berkurang
●
Fraksi obat bebas meningkat

TRAUMA/BURNS

●
Injury  hypermetabolic  meningkatkan Vmax
Bauer, 2008 :586
lansia

●
Kerusakan hati menurut usia menurun jumlah CYP2C9 & CYP2C19 
metabolisme berkurang  ikatan protein berkurang, fraksi obat bebas meningkat

kehamilan

●
Malabsorpsi obat  bioavaibilitas bekurang  metabolism
meningkat ikatan protein berkurang

Bauer, 2008 :586

 PHENOBARBITAL / PRIMIDONE
• Fenobarbital adalah barbiturat dan primidone
adalah deoxybarbiturate yang efektif dalam
pengobatan kejang tonik klonik dan parsial
umum.
• Mekanisme kerja
elevasi ambang kejang dengan berinteraksi
dengan γ-aminobutyric ACIDA (GABAA)
reseptor postsynaptic yang mempotensiasi
inhibisi sinaptik.
Bauer, 2008 :615
 PARAMETER KLINIK
 Fenobarbital dieliminasi terutama oleh metabolisme
hati (65-70%) ke metabolit tidak aktif.
 Sekitar 30-35% dari dosis fenobarbital berada dalam
bentuk yang tidak berubah dalam urin.
 Ekskresi ginjal tidak berubah. Jika pH urin basa
meningkat klirens ginjal.
 Fenobarbital terikat sekitar 50% pada protein
plasma.
 Ketersediaan hayati fenobarbital oral pada manusia
mendekati 100%.
Bauer, 2008 :617
 PENYESUAIAN DOSIS
• Penobarbital tersedia dalam tablet (15, 16, 30, 60, 100 mg), kapsul (16
mg) dan injeksi (30 mg / mL, 60 mg / mL, 65 mg / mL, dan 130 mg / mL
untuk penggunaan intravena atau intramuskular.
• Dosis pemeliharaan khas untuk phenobar- bital adalah 2,5-5 mg / kg / d
untuk neonatus, 3-4,5 mg / kg / hari untuk pasien anak-anak (umur <10
tahun), dan 1,5-2 mg / kg / hari untuk lansia.
• Untuk pengobatan akut status epileptikus,
dosis fenobarbital intravena 15-20 mg / kg digunakan.

• Primidone tersedia dengan dosis tablet 250 mg. Dosis pemeliharaan biasa
untuk primidone adalah 12-20 mg / kg / d untuk neonatus, 12-23 mg / kg /
hari untuk pasien anak-anak (berusia <15 tahun), dan 10-25 mg / kg / d
untuk pasien lansia.

Bauer, 2008 :618

 FARMAKOKINATIKA PADA KEADAAN
TERTENTU
Laju klirens phenobarbital (Cl)
Anak-anak(≥12 years old) dan dewasa  4 mL/h/kg.
younger children  8 mL/h/kg.
Vd = 0.7 L/kg
T 1/2
 120 jam untuk neonatus (0–4 minggu)
 60 jam untuk children (≥2 bulan)
 100 jam untuk dewasa

Bauer, 2008 :618

 BASIC
• Sirosis CLINICAL
hati atau hepatitis MONITORING
akut mengurangi kliren
PARAMETERS
obat karena penurunan parenkim hati
• Indeks disfungsi hati dapat diperoleh dengan
menerapkan Child-Pugh sistem klasifikasi klinik
kepada pasien.
• Pasien dengan gangguan fungsi ginjal (creatinine
clearance <30 mL/min) perlu monitor konsentrasi
phenobarbital .

Bauer, 2008 :618

 BASIC CLINICAL MONITORING
PARAMETERS

 THE skor Child-Pugh untuk pasien dengan fungsi hati yang

normal adalah 5 sedangkan skor untuk pasien dengan
albumin terlalu normal serum, bilirubin total, dan nilai-nilai
waktu protrombin selain ascites parah dan ensefalopati
adalah 15. Sebuah Child-Pugh skor lebih besar dari 8 adalah
alasan untuk penurunan 25-50% pada dosis obat harian awal
untuk fenobarbital.
Bauer, 2008 :619
 BASIC
 Laju CLINICAL MONITORING
klirens primidone (Cl/F)
Untuk pasienPARAMETERS
(≥12 years old) pemberian
primidone adalah 35 mL/h/kg.
Anak-anak , primidone clearance averages 125
mL/h/kg.
Vd=0.7 L/kg,
Waktu paruh Primidone:
8 jam dewasa dan anak-anak (<12 tahun), untuk
penggunaan phenytoin atau carbamazepine
15 jam  dewasa untuk primidone saja

Bauer, 2008 :619

5. ETHOSUXIMIDE
• Ethosuximide senyawa suksinimida yang efektif dalam
pengobatan tidak adanya kejang.
• Efek antiepilepsi dari ethosuximide untuk mengurangi
arus kalsium rendah threshold dalam neuron thalamic.
Thalamus memiliki peran penting dalam produksi 3-Hz
irama lonjakan gelombang yang merupakan ciri khas
kejang absen.
• Mekanisme kerja
Menghambat sistem ATPase natrium-kalium dan
NADPH- terkait aldehida reduktase.
Bauer, 2008 :642
 PARAMETERS KLINIK
• Ethosuximide dihilangkan terutama oleh metabolisme hati (70-80%)
melalui hidroksilasi dan kemudian di konjugasi menjadi metabolit aktif.
• Sekitar 20-30% dari dosis ethosuximide adalah dalam bentuk yang tidak
berubah dalam urin.
• Ethosuximide tidak signifikan terikat protein plasma. Pada konsentrasi
melebihi 100 mg / mL, obat dapat mengikuti nonlinier farmakokinetik.
• Karena bentuk intravena obat ini tidak tersedia, bioavailabilitas mutlak
pada manusia tidak diketahui. Namun, didasarkan pada hewan percobaan,
bioavailabilitas ethosuximide oral kapsul (250 mg) dan sirup (250 mg / 5
ml).
• Dosis pemeliharaan khas untuk ethosuximide adalah 20 mg / kg / d untuk
pasien anak (<12 tahun) dan 15 mg / kg / d untuk pasien yang lebih tua.

Bauer, 2008 :644

 FARMAKOKINETIKA PADA KONDISI
TERTENTU
 Laju klirens oral Ethosuximide (Cl/F)
Untuk anak (≥12 tahun) dan dewasa adalah 12 mL/h/kg
Anak(< 12 tahun) 16 mL/h/kg.
 Vd = 0.7 L/kg.
 Waktu Paruh:
 30 jam untuk anak-anak
60 jam untuk dewasa
 Sirosis hati atau hepatitis akut mungkin telah mengurangi
ethosuximide karena kerusakan parenkim hati..

Bauer, 2008 :644

 REFERENCE
Bauer, Larry A. 2008. Applied Clinical
Pharmacokinetics. 2nd Ed. Washington
:McGraw Hill
THANK YOU