PENGGUNAAN OBAT KATEGORI OFF-LABEL

PADA BIDANG ILMU PENYAKIT DALAM

I
DEPARTEMEN FARMASI KLINIS
FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS
AIRLANGGA
 PENDAHULUAN

PENGGUNAAN OBAT OFF-LABEL

(UNLABELED USE)
penggunaan obat diiluar indikasi/aturan
dosis yang tercantum dalam pelabelan
yang disetujui oleh FDA
Adalah tugas FDA mengatur apa yang
pabrik rekomendasikan tentang
penggunaan dalam label produk dan apa
yang dimasukkan dalam periklanan dan
promosi

FDA tidak dapat menyetujui atau tidak

menyetujui praktek peresepan dokter
atas obat-obat yang dipasarkan secara
legal
FDA tidak mengatur praktek obat
(medicine) dan dokter dapat diandalkan
untuk menggunakan pertimbangan
sendiri dalam menggunakan suatu
bahan yang telah disetujui

Penggunaan obat off-label tidak

mengimplikasikan suatu penggunaan
obat yang tidak tepat dan juga tidak
mengimplikasikan suatu penggunaan
yang illegal
Penggunaan off-label meliputi penggunaan produk obat
dalam:
dosis
populasi pasien
indikasi (penyakit /tahap penyakit yang berbeda)
rute pemakaian yang berbeda
jadwal pendosisan
 yang tidak dinyatakan dalam pelabelan produk
yang disetujui FDA
Penggunaan off-label pada kasus Ilmu Penyakit Dalam
Penggunaan obat pada pasien dewasa
Untuk pencegahan atau pengobatan

Ilmu Penyakit Dalam

Endokrinologi-Metabolik
Gastro-Hepatologi
Nefrologi-Hipertensi
Jantung
Rematologi
Hematologi-Onkologi
Tropik Infeksi
Alergi-Imunologi
PENGGUNAAN OBAT KATEGORI OFF-LABEL
PADA KASUS PENYAKIT DALAM

Metaproterenol – bradikardia
Methotrexate – rheumatoid arthritis
Siklosporin,
Minosiklin
Beta blocker – perdarahan esofageal
Beta blocker – thyrotoxicosis
ACEI/ARB – renoprotektif
Salbutamol – hiperkalemia
Sildenafil – hipertensi pulmonar
METAPROTERENOL-KASUS
BRADIKARDIA
Bradikardia : denyut jantung < 60 / menit
Etiologi al. :
kegagalan nodus sinoatrial (SA) untuk depolarisasi regular
Kegagalan sistem konduksi meneruskan depolarisasi ke ventrikel

Metaproterenol pada kasus bradikardia

diambil efek sampingnya yakni takhikardia

Metaproterenol
Aktivasi adenil
Beta adrenergik Penigkatan cAMP
siklase
stimulator

Vasodilatasi
pembuluh darah

Dosis : peroral 3-4 dd 10-20 mg

inhalasi: 2-3 semprotan, tidak lebih 12 semprotan
ESO takhikardia
 METHOTREXAT, SIKLOSPORIN,
MINOSIKILIN – PADA RHEUMATOID
ARTHRITIS (RA)

BATASAN / DEFINISI RHEUMATOID ARTHRITIS

Gangguan inflamasi yg progresif (kronik) dg
etiologi tdk jelas ditandai dg keterlibatan join
simetris poliartikular & manifestasinya sistemik.
RA terjadi 2-3 kali lbh sering pd wanita
 PATOFISIOLOGI
• Disregulasi komp.sistem imun humoral & selular
• Humoral → menghsilkan antibodi  faktor
rheumatoid  seropositif
• Selular → Aktivasi sel T
fagositosis Ag oleh makrofag
 Ag dipresentasikan pd protein MHC pd
perm.limfosit  aktivasi sel T
 produksi sitokin  kerusakan joint
 PATOFISIOLOGI
• Limfosit B teraktivasi  sel plasma yg membtk Ab
akumulasi PMNs  melepas sitotoksin, radikal O2 bebas & hidroksil 
kerusakan sel sinovial & tl.
• Zat-zat vasoaktif  histamin, kinin & Pg dilepaskan ke tempat
inflamasi   aliran darah & permeabilitas vaskular
 edema, warmth, nyeri
• Inflamasi kronik  hilangnya ruang join
hilangnya gerakan join
fusi tl. (ankilosis)
subluxasi join
kontraktura tendon
deformitas
 MEKANISME MTX, SIKLOSPORIN DAN MINOSIKLIN  RA

Methotrexate :
Mempunyai sifat antiinflamasi melalui:
Menghambat produksi sitokin
menghambat biosintesis purin
menghambat pelepasan adenosin

Siklosporin:
immunosuppresan, penghambatan sekresi lymfokin yang diinduksi
Ag pada tahap transkripsi dari sel T

Minosiklin:
Mekanisme belum jelas, diduga mempunyai efek melalui sifat
Immunomodulator
Antiinflamsi
Chondroprotective
Menghambat metaloproteinase
β-BLOCKER – PERDARAHAN ESOFAGEAL

Sirosis hepatik Hipertensi portal

Maalabsorpsi vit K
Penurunan sintesis cloting Varises esofageal
factors

Perdarahan sal.cerna
Hematemesis melena
β-BLOCKER –mencegah perdarahan esofageal
 SIROSIS HEPATIK
Komplikasi perdarahan mengancam kehidupan
Mortalitas insiden I : 50 %
Peluang perdarahan ulang 80%
Tujuan: menurunkan tekanan pada sistem portal
Obat : propanolol, nadolol
Mek: menghambat tonus dilatory pembuluh darah
splanknik
menurunkan cardiac output
Dosis : propanolol mulai 3 x 20 mg
nadolol 1 x 20 mg
sampai heart rate turun 20-25%
(HR 50-60 beats/min)
 β-BLOCKER - KASUS THYROTOXICOSIS

T3 - THYROXINE
T4 – TRI-IODOTHYRONINE
MIT - MONOIODOTYROSIN
DIT – DIIODOTYROSIN

FISIOLOGIS PEMBENTUKAN DAN PELEPASAN HORMON TIROID (T3,T4)

β-BLOCKER – KASUS THYROTOXICOSIS
Fungsi hormon tiroid : pertumbuhan dan perkembangan normal
menjaga stabilitas metabolik

Thyrotoxicosis – hipertiroid (T4, T3)

Efek dan gejala hipertiroid antara lain

 Hipertemia, berkeringat
Hiperglikemia
Osteoporosis, hiperkalsemia,hiperkalsiuria
Hiperrefleksia, tremor, kelemahan otot, insomnia
Exomthalmus
Berat badan turun
Takhikardia  fibrilasi atrial
Kontraktilitas jantung meningkat  stroke vol meningkat TD meningkat
terjadinya peningkatan sensitisasi reseptor β
β-Blocker - kasus thyrotoxicosis

TERAPI HIPERTIROID
Propiltiourasil (PTU)
Metimazol (MMI)
Iodida

Beta blocker – adjunctive therapy

untuk atasi gejala efek adrenergik
Obat : Propanolol dosis bervariasi
awal 4 dd 20-40 mg
kasus berat 240 – 480 mg/hari
Nadolol 2 dd 40 mg

Penggunaan off label yang lain dari β-Blocker:

kasus kecemasan
kasus withdrawal syndrome alkohol
 ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME INHIBITOR
(ACEI) & ANGIOTENSIN RECEPTOR BLOKER (ARBs)
SEBAGAI RENOPROTEKTOR

ACEI (KAPTOPRIL-LISINOPRIL-ENALAPRIL)
(ARB) VALSARTAN-CANDESARTAN-TELMISARTAN-LOSARTAN

ANTIHIPERTENSI RENOPROTEKTOR
RENOPROTEKTOR
ACEI/ARBs

ANTIPROTEINURIA

MENCEGAH PROGRESIFITAS
KERUSAKAN GINJAL LEBIH LANJUT

RENOPROTEKTOR
DETAIL EFEK ANGIOTENSIN II PADA
KERUSAKAN GINJAL
MEKANISME ACEI/ARBs MENURUNKAN
PROTEINURIA
Bekerja melalui hambatan angiotensin II
↓ hiperplasia & hipertropi glomerolus
↓ sitokin proinflamasi & growth factor
↓ akumulasi makromolekul -- mesangium
↓ tekanan arteri eferen glomerular
↓ filtrasi protein
↓ NADPH oxidase stres oksidatif ↓
 RENOPROTEKTOR
Penyakit Ginjal Kronik dengan Diabetes
Tipe 1
• ACEI mencegah progresifitas kerusakan ginjal
pada DM tipe 1 dengan hipertensi maupun
normotensi dan pada semua derajat proteinuria.
Tipe 2
• ACEI/ARBs dapat mencegah progresifitas
mikroalbuminuria menjadi makroalbuminuria
pada DM tipe 2 dengan hipertensi.
• Kombinasi ACEI/ARBs pada beberapa penelitian
dikatakan lebih efektif menurunkan proteinuria.
 RENOPROTEKTOR
• Penyakit Ginjal Kronik Tanpa Diabetes
• ACEI atau ARB sama efektif
• Kombinasi ACEI dan ARBs pada beberapa
penelitian disimpulkan menurunkan proteinuria
lebih besar dari pada ACEI atau ARBs tunggal.
• ACEI/ARBs tetap diberikan meskipun tekanan
darah normal.
• Dosis antiproteinuria sama dengan dosis
antihipertensi.
 SALBUTAMOL – KASUS HIPERKALEMIA
Konsentrasi elektrolit dan anion protein dalam
plasma, cairan interstitiel dan cairan intraselular
Jenis elektrolit Darah Cairan Cairan
interstitiel intraselular
Natrium 142 145 10

Kalium 4 4 140
Calcium 5 3 0,2
Magnesium 2 2 35
Klorida 100 117 3
Bikarbonat 24 27 15
Hidrogen fosfat 2 2 100
Sulfat 1 1 20
Protein 20 2 50

29
 SALBUTAMOL – KASUS HIPERKALEMIA
Kalium normal 3,5 – 5,0 mEq/L
Hiperkalemia:
Hiperkalemia ringan : 5,5 – 6,0 mEq/L
Hiperkalemia sedang : 6,1 – 6,9 mEq/L
Hiperkalemia berat : > 7,0 mEq/L

Bahaya hiperkalemia
menghambat penjalaran impuls jantung : A-V
 kontraksi jantung melemah scr. progresif
 aritmia  cardiact arrest  Kematian

Banyak faktor (penyakit/obat/bahan lain) yang

dapat menyebabkan hiperkalemia
30
SALBUTAMOL – KASUS HIPERKALEMIA

31
SALBUTAMOL – KASUS HIPERKALEMIA

AGENTS THAT MAY CAUSE HYPERKALEMIA

AGENTS AGENTS
Amiloride, Triamterene Azole antifungal
Amino acids Nutritional supplement
ARBs and ACEI Pack red cells
Beta blockers Potassium supplement or
salt subtitute
Cyclosporin Spironolactone
NSAIDs Glucose infusion

32
 Treatment
Approach for
Hyperkalemia

33
 SALBUTAMOL – KASUS HIPERKALEMIA
Mekanisme salbutamol –terapi hiperkalemia

Salbutamol
Stimulasi reseptor β2 di hati Peningkatan cAMP
dan otot polos

Aktivasi Na-K ATPase

Dosis: 10 -20 mg nebulizer Shifting K+ ke dalam sel

34
SILDENAFIL – KASUS HIPERTENSI PULMONAR

Hipertensi pulmonar:
sekelompok penyakit yang dikarakterisasi
oleh suatu peningkatan progresif resistensi
vaskular pulmonar (PVR) yang
mengakibatkan kegagalan ventrikel kanan
dan kematian prematur

Gejala:
dyspnea kelemahan
fatigue angina
syncope distensi abdomen
35
 SILDENAFIL – KASUS HIPERTENSI PULMONAR
Genetic predisp. Risk.Factor
BMPR-2 mutation HIV infection
ALK1 mutation Increased pulmonar flow
5HTT polymorphism Portal hypertension
Ec-NOS polymorphism etc. Connective tissue disease etc.

Pulmonary Vascular damage

Matrix changes, Endothelial

platelets and inflamatory cells Smooth muscle cells
dysfunction dysfunction
activation

Vasoconstriction proliferation

Thrombosis
Vasoconstriction Inflamation

Pulmonary hypertensive 36
vasc.disease
SILDENAFIL – KASUS HIPERTENSI PULMONAR

Terapi Hipertensi pulmonar:

Oral antikoagulan
Diuretik
Oksigen
Digitalis dan dobutamin
Calcium chanel blocker (nifedipin, diltiazem)
Prostasiklin sintetik/analog
(Epoprostenol, Treprostinil, Na beraprost)
Endotelin-1 antagonis (Bosentan, Sitaxentan)
5-fosfodiesterase inhibitor Off Label
(SILDENAFIL)
37
 SILDENAFIL – KASUS HIPERTENSI PULMONAR

5-fosfodiesterase
Melimpah dalam sirkulasi pulmonar

HT pulmonar
Aktivitas dan ekspresi gen PDE-5 meningkat

Sildenafil
Selective PDE-5
inhibitor Meningkatkan cGMP intraselular

Terjadi vasodiladasi dan antiproliferatif

vask. pulmoner

Dosis: 3 dd 25-75 mg
38
SILDENAFIL – KASUS HIPERTENSI PULMONAR

Terapi Hipertensi pulmonar:

Oral antikoagulan
Diuretik
Oksigen
Digitalis dan dobutamin
Calcium chanel blocker (nifedipin, diltiazem)
Prostasiklin sintetik/analog
(Epoprostenol, Treprostinil, Na beraprost)
Endotelin-1 antagonis (Bosentan, Sitaxentan)
5-fosfodiesterase inhibitor Off Label
(SILDENAFIL)
39
 PENUTUP

The Off – Label use of a drug should

be based on sound :
Scientific evidence,
Expert Medical judgment, or
Published Literature

Peran Farmasis dalam pelayanan

Off-Label drug use???
Peran farmasi terkait penggunaan off-label
1.Melakukan peran advokasi pasien dan spesialis
informasi obat
2.Mengembangkan kebijakan dan prosedur untuk
evaluasi permintaan dan dispensing obat off-label pada
tempat kerjanya
 dokumen dukungan ilmiah
 kepatuhan terhadap standar
 deskripsi kebutuhan obat
3. Mengembangkan pendekatan proaktif untuk
mempromosikan keputusan - pihak pembayar- ketiga
(misal askes) untuk pelayanan kesehatan.
REFERENCE

SHPA, ASHP statement on the use of Medications for unlabeled uses

American Academy of Pediatrics. Committee on Drugs.2002. Uses of Drug Not Described in the Package
Insert (Off-label Uses),Pediatrics Vol.110, No. 1 :181-183
Gillick MR., 2009, Controlling Off-Label Medication Use, Annals of Internal Medicine; 150: 344-347
Sease JM., Timm EG., Stragand JJ.,2008, Portal Hypertension and Cirrhosis, in Dipiro et al.,
Pharmacotherapy. A Pathophysiologic Approach., 7 th ed., McGraw Hill Medical Publishing Division,
New York : 633-649
Silbernagl S, Lang F, 2000, Color Atlas of Pathophysiology, Thieme, New York: 280-283
Sherman SI, Talbert RL., 2008, Thyroid disorder, 2008, in Dipiro et al., Pharmacotherapy. A Pathophysiologic
Approach., 7th ed., McGraw Hill Medical Publishing Division, New York : 1243-1262
Ward JPT., Clarke RW, Linden RWA, 2009 (Terjemahan), At a Glance , Fisiologi. Penerbit Erlangga,
Jakarta : 88-91
Tortora GJ., Grabowski SR., 2003, Principles of Anatomy & Physiology, John Wiley & Sons, Inc, USA: 991-1010
Jafar, TH., 2001. Proteinuria as modifiable risk factor for the progression of non diabetic renal disease.
Kidney Internal 67:2289-94
Jafar TH., Stark PC., Schmid CH., Landa M., Masehio G., De Jong P., De ZeuwwD., 2003. Progression of
Chronic Kidney Disease: The Role of Blood Pressure Control, Proteinuria and Angiotensin Converting
Enzyme Inhibition, A Patient Meta Analysis. Annals Internal Medicine 199 : 244-253
European Sociaty of Cardiology (ESC), 2004. Guideline on diagnosis and treatment of pulmonary arterial
hypertension , European Heart Journal, 25: 2243-2278
Rodriguez JCH., Calvert JF., Hyperkalemia, American Family Physician, vol 73 No 2: 283-290
Schuna A., 2008, Rheumatoid Arthritis , in Dipiro et al., Pharmacotherapy. A Pathophysiologic
Approach., 7th ed., McGraw Hill Medical Publishing Division, New York : 1505-1517.
Brophy DF., Gehr TW., 2008, Disorders of Potassium and magnesium Homeostasis , in Dipiro et al.,
Pharmacotherapy. A Pathophysiologic Approach., 7 th ed., McGraw Hill Medical Publishing Division,
New York : 1505-1517. 42
 TERIMA KASIH

43