Anti malaria

Pendahuluan
penyebab : Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax,
Plasmodium malariae, Plasmodium ovale
siklus hidup dlm hospes : nyamuk dan manusia

Berdasar efek obat thdp viabilitas parasit, ada 3 kelompok obat :

1) bekerja pd fase eritrositik aseksual yg menyebabkan
malaria : artemisin, klorokuin, meflokuin, kuinin/kuinidin,
pirimetamin, sulfadoksin, tetrasiklin : untuk atau pencegahan
malaria simtomatik
2) bekerja dg target bentuk aseksual dan thap primer di
hati : atovakuon, proguanil
3) efektif thdp tahap primer dan tahap laten di hati :
primakuin. digunakan unt mengeradikasi hipnozoit
intrahepatik P.vivak dan P.ovale yg menyebabkan relaps

 tidak ada obat yg dpt membunuh sporozoit atau dpt mencegah

infeksi : obat hy mencegah perkembangan malaria simtomatik
krn bentuk parasit malaria eritrositik aseksual
 tidak ada obat yg bekerja pd semua bentuk parasit malaria,
dalam hati dan intraeritrositik
 eliminasi infeksi membutuhkan >1 obat
1. ARTEMISININ dan DERIVATIF

Artesimisinin diperoleh dr tanaman Artemisia annua

sbg antipiretik
analognya : artesunat, artemeter, dihidroartemisinin

Mekanisme Kerja
sbg skizontosida darah : struktur 1,2,4 trioksan → radikal bebas
dg Fe2+ → menghambat kerja biomolekul parasit → kematian
menghambat protein kalsium ATPase tipe SERCA (Sarco
Endoplasmic Reticulum Calcium ATPase)
Farmakokinetika
diabsorbsi cepat, BA = 30%, tmax = 1-2 jam, t1/2 = 1-3 jam
larut lemak, IM : t1/2 = 2-5 jam
artemeter dan artesunat : ik.protein plasma = 43 - 82%
artemisinin, artesunat, artemeter dimetabolisme → dihidroartemisinin
(t1/2 = 1-2 jam)

Efek samping dan Toksisitas

gangguan gastrointestinal (mual, muntah, diare)
efek samping serius : neutropenia, anemia, hemolisis, pe↑ enzim hati,
rx alergi
Penggunaan Klinik
WHO : artemisin kombinasi (ACT- Artemisinin-based Combination
Therapy) untuk malaria falsiparum
ACT : artemeter-lumefantrin (CoartemTM), artesunat-amodiakuin,
artesunat-meflokuin, dihidroartemisinin-piperakuin (DHP)
artesunat-sulfadoksin/pirimetamin : resisten
artesunat dan artemeter : pd malaria berat→per rektal

Sediaan
artesunat : tab 50, 200 mg, ampul : 60 mg dlm sodium bikarbonat
5%, kapsul rectal : 200 dan 400 mg
Lumefantrin
 memiliki struktur arilaminoalkohol : meflokuin dan halofantrin
 artemeter-lumefantrin (CoartemTM): terapi lini pertama di Afrika, AS
 kombinasi : t1/2 = 4 hari, absorbsi dipengaruhi oleh makanan
(lemak tinggi→absorbsi ↑)
 efek samping : gangguan gastrointestinal, sakit kepala, ruam, dan
pruritus.
 dosis (CoartemTM) : 2x sehari selama 3 hari
Amodiakuin
struktur, mekanisme kerja, resistensi mirip klorokuin
Artesunat-amodiakuin : terapi lini pertama P.falciparum →
resistensi → ditinggalkan
Meflokuin
suatu 4-kuinolon metanol sintetik, mirip kuinin
parenteral : menyebabkan iritasi → parenteral
aktivitas skizontozida pd P.falciparum dan P.vivax
telah ada laporan resistensi di daerah endemis
Piperakuin
suatu biskuinolon : antimalaria thdp strain Plasmodium yg resisten
thdp klorokuin in vitro
mekanisme resistensi klorokuin : penghambatan transporter efluks
yg mengeluarkan klorokuin dr vakuola makanan parasit dan
penghambatan jalur digesti
tmax = 2 jam, masa kerja panjang, t1/2 bervariasi = 11 - 60 hari
studi populasi di Thailand dg P.falciparum : t1/2 = 27,8 hari
uji f.kinetika dosis tunggal : t1/2 = 317 jm, dosis terulang t1/2 = 29,8 jm
Cmax = 500 - 600 ng/mL pd dosis tunggal, 2100 ng/mL pd dosis
berulang
absorbsi cepat namun eliminasi lambat
toksisitas : fluktuasi pd hitung leukosit dan netrofil, pe↑ ALT,
pe↓ fungsi ginjal
uji klinik DHP : angka kesembuhan 95%
Pironaridin
derivat benzonaftipiridin, potensi ↑ thdp P.falciparum tmsk yg
resisten klorokuin
kerja :
• mengganggu vakuola makanan parasit diikuti pembentukan
kompleks dg tropozoit
• menghambat pembentukan β-hematin→menghambat terjadinya
hemolisis akibat hematin
artesunat-pironaridin : efikasi yg ↑ pd P.falciparum dan P.vivax
2. KUINOLON dan DERIVATNYA

Kina : gol.kuinolon yg diekstraksi dr kulit kayu pohon

Sinkona
antimalaria dg inti kuinolon : klorokuin, amodiakuin,
primakuin, piperakuin, meflokuin
antimalaria lain dg struktur mirip kina : halofantrin dan
lumefantrin
Kuinin dan Kuinidin
kina dan kuinidin : antimalaria penting thdp P.falciparum
resistensi thdp kina jarang ditemukan

Mekanisme kerja
bekerja pd bentuk eritrositik aseksual parasit
bekerja pd vakuola makanan P.falciparum : menghambat
aktivitas enzim heme yg bersifat toksik pd parasit
heme : hasil sampingan penghancuran hemoglobin→pigmen
parasit oleh heme polimerase
Farmakokinetika
 oral : absorbsi cepat, tmax = 3-8 jam, t1/2 = 11 jam
 kadar >10 mg/L : toksik pd infeksi ringan, non toksik pd infeksi
berat
 kadar α1-glikoprotein ↑ pd malaria berat : mencegah toksisitas→
berikatan dg kina → fraksi kina bebas ↓
 dimetabolisme sec.cepat oleh CYP3A4, 20% dosis ekskresi utuh
mel. urin
 metabolit utama (3-hidroksi-kina) : efek antimalaria dan
diakumulasi → toksisitas pd pasien gagal ginjal
Penggunaan Klinik
Kina dan kuinidin : terapi lini kedua stlh ACT
terapi P.falciparum yg resisten dg banyak obat → bersama
tetrasiklin dan klindamisin → me↑ efikasi kina

Efek Samping
gejala triad toksisitas : sinkonisme, hipoglikemia, serta hipotensi
Klorokuin
turunan 4-aminokuinolin
digunakan sejak 1940 : efektifitas ↓, resistensi ↑
efektif thdp gametosit P.vivax, P.ovale, P.malariae

Mekanisme kerja
parasit malaria di eritrosit→digesti hemoglobin→radikan dan
heme (reaktif) : sekuesterasi → pigmen tdk larut (hemozoin)
klorokuin : ikatan dg heme → mengganggu proses sekuesterasi
heme
telah ditemukan resistensi
Farmakokinetika
lipofilik, absorbsi cepat, BA = 80 - 90%
distribusi luas : hati, limpa, ginjal, paru, otak
metabolism : sitokrom P450→senyawa desetil : aktif pd Plasmodium

Penggunaan Klinik
timbul galur P.falciparum resisten klorokuin
efektif sbg profilaksis thdp P.vivax, P.ovale, P.malariae
bersama primakuin : mencegah relaps
klorokuin cepat mengatasi gejala klinik dan parasitemia malaria akut
bila 24-48 jam pasien tdk respon →resisten
Efek samping
toksisitas terjadi pd dosis 30 mg/kgBB
pd kardiovaskuler : hipotensi, vasodilatasi, depresi fungsi miokard,
aritmia jantung, henti jantung
SSP : konvulsi, koma
toksisitas diatasi dg epinefrin dan diazepam
pd serangan malaria akut : gangguan gastro, sakit kepala,
gangguan penglihatan, urtikaria
kontraindikasi : pasien dg proriasis dan porfiria
absorbsi terganggu oleh antidiare kaolin, antasida (Ca dan Mg)
Primakuin
senyawa 8-aminokuinolin, efektif thdp semua Plasmodium
(P.vivax, P.ovale, P.falciparum)

Mekanisme kerja
 metabolit primakuin→reaktif→oksidasi intraseluler
 biotransformasi 8-aminokuinolin → stress oksidatif pd sel
terinfeksi
 toksisitas : stress oksidatif → menginduksi oksidasi
oksihemoglobin → methemoglobin
 dpt menyebabkan anemia hemolisis
Farmakokinetika
cepat diabsorbi di sal.cerna, distribusi ke hati, otak, jantung, paru
dpt menembus plasenta
Vd = 205 - 242 L, t1/2 = 6-8 jam
dimetabolisme terutama oleh CYP1A2, dpt menginduksi CYP1A1

Penggunaan Klinik
profilaksis, pengobatan radikal pd P.vivax dan P.ovale
bersama skizontosida darah (klorokuin) → menghindari
resistensi, eradikasi bentuk eritrositik Plasmodium
Dosis tunggal : 45 mg → antigametosit, mencegah transmisi
malaria
Efek samping
 gangguan abdomen (mual, nyeri epigastrum, keram abdomen)
 jarang : methemoglobinemia, leukositosis
 hindari pd kehamilan
3. ATOVAKUON
gol.hidroksi naftokuinon
respon klinis baik tp telah resisten → kombinasi dg proguanil
(derivat biguanid) : respon klinis ↑ efek samping ↓

Mekanisme kerja
aktif thdp fase aseksual eritrositik in vitro
selektif pd kompleks sitokrom bc1 mitokondria parasit
menghambat transport elektron, menyebabkan rusaknya
potensial membran mitokondria parasit
Farmakokinetika
sifat : lipofilik, bersama makanan → absorbsi baik
ik. protein plasma : 99%, t1/2 (dewasa = 2-3 hari) (anak = 1-2 hari)
interaksi dg obat lain mel. kompetisi pd ik. protein plasma
bersama rifampisin : me↓ kadar plasma atovakuon, dan sebaliknya
bersama tetrasiklin : me↓ konsentrasi plasma atovakuon 40%

Penggunaan Klinik
atovakuon-proguanil : kemoprofilaksis malaria pd dewasa dan anak
terapi pd malaria oleh P.falciparum
Efek samping
 nyeri abdomen, mual, muntah, diare, sakit kepala, ruam
 muntah, diare → me↓ absorbsi obat → gagal terapi → pemberian
ulang atovakuon-proguanil 1 jm kemudian → efektif
 atovakuon : me↑ kadar amilase atau transaminase serum
sementara
4. ANTIFOLAT
 kombinasi penghambat enzim dihidrofolat reduktase (DHFR) :
pirimetamin, proguanil, klorproguanil dg penghambat enzim
dihidropteroat sintase (DHPS) : sulfadoksin dan dapson.
 kombinasi sulfadoksin-pirimetamin → resisten → tdk
digunakan → diganti klorproguanil-dapson → 2008 ditarik krn
tingginya kejadian anemia hemolitik dg defisiensi G-6-PD
5. TETRASIKLIN/DOKSISIKLIN
 tetrasiklin dan doksisiklin : skizontosida eritrositik seluruh
parasit
 tidak aktif pd fase hepatik parasit
 doksisiklin+kina : malaria falsiparum berat
 pd semua kasus : doksisiklin diberika selama 1 minggu
 doksisiklin : obat kemoprofilaksis standar terutama asia
tenggara
 efek samping doksisiklin : gangguan gastrointestinal, vaginitis
candida, fotosensitivitas
TERAPI dan KEMOPROFILAKSIS MALARIA
tujuan pengobatan : membunuh semua stadium parasit
semua antimalaria tdk boleh diberikan dlm perut kosong →
mengiritasi lambung

A. Pengobatan malaria tanpa komplikasi

 lini pertama malaria falciparum : ACT + primakuin (ACT =
artesunat-amodiakuin atau dihidroartemisin-piperakuin)
 lini kedua malaria falciparum : kina + doksisiklin atau tetrasiklin
+ primakuin
B. Pengobatan malaria vivaks dan ovale
lini pertama : ACT + primakuin.
lini kedua : kina + primakuin

C. pengobatan malaria campuran (P.falciparum dan

P.vivax)
terapi : ACT + primakuin
Kemoprofilaksis malaria
tujuan : mengurangi resiko terinfeksi malaria
diberikan pd org yg akan bepergian ke daerah endemis
(papua, NTT, maluku, dll)

Obat :
1) klorokuin : daerah tanpa P.falciparum yg resisten
klorokuin
2) atovakuon-proguanil (MalaroneTM) : daerah dg
P.falciparum yg resisten klorokuin
3) meflokuin : daerah dg P.falciparum yg resisten
klorokuin
4) doksisiklin : daerah dg P.falciparum yg multiresisten
5) primakuin : profilaksis terminal infeksi P.vivax dan
P.ovale, alternatif unt pencegahan primer
SEKIAN dan TERIMA KASIH