ORAL PARACETAMOL VS ORAL IBUPROFEN IN

PATENT DUCTUS ARTERIOSUS: A

RANDOMIZED, CONTROLLED, NONINFERIORITY
TRIAL

Disusun oleh :
Yuni indriani
Erisca rianda P.
Pembimbing
dr. Ni Made Adi Purnami,MSc, Sp.A
 Objektif
 Untuk menguji hipotesis bahwa parasetamol oral tidak lebih
rendah dari ibuprofen oral dalam penutupan ini duktus arteriosus
(hsPDA) yang signifikan secara hemodinamik dengan margin
noninferioritas apriori (NI) sebesar 15%.
 Desain studi Percobaan multicenter, acak, terkontrol, NI
dilakukan di unit perawatan intensif neonatal level III. Neonatus
prematur yang lahir secara berurutan dengan usia kehamilan <32
minggu dengan hsPDA dimasukkan.
 Hasil utama ini adalah penutupan hsPDA dalam 24 jam dari dosis
studi obat terakhir. Hasil sekunder termasuk penutupan hsPDA
dalam 24 jam setelah pengobatan pada studi pertama, tingkat
pembukaan setelah kembali kursus pertama, dan efek samping
yang berkaitan dengan penelitian obat.
 Hasil
 Dari 1.250 neonatus yang diskrining, 161 diantaranya
diacak. Parasetamol oral tidak lebih rendah dari
ibuprofen oral dalam penutupan hsPDA oleh kedua
analisis perprotokol (62 [95,4%] vs 63 [94%] ; risiko
relatif [RR], 1,01 [95%CI,0,94 1,1]; perbedaan risiko
[RD], 1,4 [95% CI,6 sampai 9 ] ; P =.37) dan analisis niat
untuk mengobati (63 [89%] vs 65 [89%] ; RR, 0,99 [95%
CI, 0,89 1,12] ; RD,0,3 [95%CI, 11 sampai 10] ; P =.47).
Semua efek samping sebanding di 2 kelompok
penelitian.
 Kesimpulan
 Parasetamol oral tidak kalah dengan ibuprofen oral
untuk penutupan hsPDA pada neonatus prematur
dengan usia kehamilan <32 minggu. Tidak ada
perbedaan yang diamati pada efek samping yang
diteliti.
 Editorial
 Indometasin dan ibuprofen adalah 2 obat yang umum
digunakan unyuk penutupan pasien duktus arteriosus
HSpda yang signifikan secara hemodinamik pada
praterm neonatus. Ibuprofen ini telah ditemukan dan
berhasil menutup hsPDA pada 70% -85% dari tinjauan
sistematis yang telah melaporkan kemanjuran
ibuprofen oral lebih unggul daripada yang
dibandingkan dengan placebo.
 Lima seri kasus terpisah (n = 39) telah melaporkan tingkat
penutupan 84% -100% dengan parasetamol. 13,17 Satu tinjauan
sistematis dari 16 studi (2 uji coba terkontrol secara acak dan 14
studi tidak terkontrol) menyimpulkan bahwa kemanjuran dan
keamanan parasetamol oral sebanding dengan ibuprofen oral;
Namun, penulis mengingatkan tentang kualitas penelitian yang
kurang optimal dan terbatasnya jumlah neonatus yang diobati
dengan parasetamol oral sampai saat ini dan menyarankan bahwa
studi tambahan yang dirancang dengan baik tentang parasetamol
oral harus dilakukan sebelum dapat digabungkan dengan praktik
klinis saat ini
 Meskipun semua 4 percobaan menyimpulkan bahwa parasetamol
oral sama efektifnya dengan ibuprofen oral, tidak ada dari studi
sebelumnya yang menguji dengan studi obat dengan
noninferioritas (NI) atau ekuivalensi desain, membuat
kesimpulan seperti itu yang tidak baik.
 Empat dari 5 percobaan ini, dengan total ukuran sampel 359,
membandingkan pemberian oral kedua obat tersebut.20-23
Meskipun semua 4 uji coba menyimpulkan bahwa parasetamol
oral sama efektifnya dengan ibuprofen oral, tidak ada penelitian
diatas yang menguji obat penelitian dengan noninferioritas (NI)
atau kesetaraannya.
 Karena parasetamol oral memiliki keuntungan
keamanan potensial dibandingkan ibuprofen oral,
kami memilih desain NI dengan harapan bahwa NI
parasetamol oral akan cukup untuk memiringkan rasio
dari risiko-keuntungan yang menguntungkannya.
 Metode

Uji
Ujicoba
cobaNI
NIacak,
acak,yang
yangaktif
aktifterkontrol,
terkontrol,dan
danini
ini
dilakukan
dilakukandi
di33pusat
pusatdi
diseluruh
seluruhIndia
Indiaantara
antaraApril
April
2014
2014dan
danJuni
Juni2017.
2017.

Persetujuan
Persetujuan tertulis
tertulis ini
ini diinformasikan
diinformasikan yang
yang dapat
dapat
diperoleh
diperoleh dari
dari orang
orang tuatua untuk
untuk partisipasi
partisipasi setelah
setelah
memberikan
memberikanlembar
lembarinformasi
informasike
keorangtua.
orangtua.
 Populasi studi
Neonatus prematur yang lahir secara
berurutan dengan usia kehamilan <32
minggu dengan hsPDA dimasukkan
Ekokardiografi skrining dilakukan pada neonatus asimtomatik
untuk mendeteksi hsPDA (antara usia 48 dan 72 jam pada
mereka yang pada usia kehamilan 2931 minggu dan dalam 48
jam pertama pada mereka yang ≤ 28 minggu kehamilan).

Bayi yang dikeluarkan dengan diagnosis penyakit jantung

struktural, dan mereka dengan malformasi kongenital mayor,
mereka dengan kontraindikasi untuk nutrisi atau dengan
kontraindikasi untuk pemberian studi obat (urea darah >60
mg/dL, kreatinin serum > 1,6 mg / dL, jumlah trombosit <
60.000 / uL, Perdarahan klinis dari tempat manapun,
perdarahan intraventrikular (IVH) derajat III dengan atau tanpa
ekstensi intraparenkim atau progresi IVH dari USG sebelumnya, atau
kadar bilirubin serum dalam 2 mg / dL dari nilai batas transfuse
tukar) orangtua yang menolak persetujuan

Pada hsPDA didefinisikan sebagai PDA dengan diameter transduktal³

1,6 mm bersama dengan setidaknya 2 dari kumpulan tanda klinis
abnormal dan / atau tindakan investigasi yang disebutkan dibawah
ini atau adanya 1 atau lebih tanda ekokardiografik yang menunjukkan
hsPDA bahkan tanpa adanya tanda klinis

Tanda-tanda klinis diklasifikasikan sebagai tanda sugestif dari paru

kiri-ke-kanan yang signifikan(prekordium hiperdinamik, denyut nadi
perifer dan tekanan nadi lebar [ > 25 mmHg ])
tanda-tanda sugesti funder perfusi sistemik
 denyut nadi perifer yang buruk volume,

 waktu pengisian kapiler yang lama,

 penurunan output urin, tes fungsi ginjal abnormal,

 asidosis metabolik,

 hipotensi, penambahan berat badan abnormal,

peningkatan ukuran hati,
 onset baru atau peningkatan kebutuhan ventilasi,
asidosis pernapasan, krepitasi paru, edema paru
hemoragik).
 Pada pasien dengan tanda-tanda paru kiri-ke-kanan
yang signifikan, ahli neonatologi kedua
mengkonfirmasi tanda klinis dari Gambaran
ekokardiografik hsPDA meliputi diameter transduktal
³ 1,5 mm
 Intervensi studi

Subjek penelitian secara acak diberikan suspensi parasetamol oral (kelompok

eksperimen) atau suspensi ibuprofen oral (kelompok kontrol aktif).
Suspensi oral paracetamol diberikan

Melalui tabung orogastrik pada 15 mg/kg perdosis dalam interval 6 jam

selama 3 hari berturut-turut

Suspensi oral ibuprofen diberikan

diberikan pada 10 mg / kg / dosis, diikuti Setelah pemberian, obat disiram dengan 1 mL air
dengan 5 mg/kg/ dosis pada 24 dan 48 jam steril. Kepatuhan terhadap proses pemberian obat
setelah dosis pertama dipantau oleh tim yang merawat,
Pengacakan

Pengacakan blok bertingkat

digunakan dalam penelitian
ini.

pada pusat studi dan

kelompok usia kehamilan (<
28,28-29, dan 30-31 minggu).
 Penyembunyian alokasi
Obat-obatan tersebut
disiapkan oleh Departemen
Farmasi Klinik di institusi
dalam volume 5 mL
Untuk menghindari
penyamaran karena perbedaan
dosis, konsentrasi suspensi
parasetamol 15mg/mL dan
suspensi ibuprofen konsentrasi
10 mg / mL dan 5 mg / mL
disiapkan, sehingga untuk
berat badan tertentu,
Obat dibuat dengan warna,
rasa, dan viskositas yang
serupa untuk memudahkan
penyamaran.
karena perbedaan frekuensi
pemberian, plasebo serupa
digunakan untuk dosis palsu
yang ekstra pada ibuprofen,
sehingga rejimen dosis pada
ibuprofen identik dengan
yang di pegang pada
parasetamol.
Tabel 1
 Hasil studi
Hasil utama tingkat penutupan hsPDA dalam waktu 24
jam dari dosis obat terakhir pada studi, terlepas dari
perjalanan obatnya.

Ukuran hasil sekunder termasuk tingkat penutupan hsPDA 24

jam setelah kursus pertama studi obat,

efek samping yang diteliti adalah azotemia, oliguria, hepatitis dengan nilai
transaminase hati yang rusak, koagulasi yang tidak normal, IVH yang parah
(tingkat 3 dan ekstensi intraparenkim), leukomalasia periventrikular, NEC
(pasti dan lanjut tahap perstadium Bell yang dimodifikasi), bronkopulmonalis
displasia, dan retinopati prematuritas yang membutuhkan terapi. Semua
subjek diikuti sampai keluar atau meninggal, mana yang lebih awal
Estimasi Ukuran Sampel dan Analisis Statistik

Frekuensi dilaporkan kegagalan pada penutupan hsPDA dengan oral

Pengobatan Ibuprofen adalah 15% . 10 Dengan asumsi margin NI
sebesar15%, kesalahan satu sisi sebesar 2,5%, daya 90%,

1: 1 alokasi rasio, 196 neonatus dibutuhkan dalam percobaan ini. Namun,

kami hanya dapat mendaftarkan 161 neonatus karena adanya
keterlambatan mengumpulkan.

Pelestarian efek dihitung, dan kemanjuran parasetamol oral

ditetapkan ketika batas bawah CI melebihi ambang batas pecahan
target 0,5.29,30 Waktu penutupan hsPDA telah diuji dengan uji
log-rank. Nilai P 0,025 dianggap signifikan untuk hasil utama, dan
0,05 dianggap signifikan untuk hasil yang tersisa .
Tabel 2
Tabel 3
 Hasil

Sebanyak 132 ibu (82%)

Sebanyak 1.250 neonatus
diskrining untuk kelayakan,
dari yang 161 memenuhi
kriteria kelayakan kami dan
diacak (Gambar 1)
Kecuali mereka yang
menerima setidaknya 1 dosis
meninggal setelah
steroid antenatal sebelum
pengacakan, semuanya bayi
pengiriman; 108 neonatus
secara acak menyelesaikan uji
(67%) menerima surfaktan dan
coba.
102 (63%) menerima kafein.

. Dari 161 neonatus, 37 (23%)

Hasil Utama Lainnya dari
tidak menerima kursus
penutupan duktus arteriosus
pertama yang lengkap pada
adalah serupa di tangan
obat (parasetamol vs
parasetamol oral dan lengan
ibuprofen baik akibat
ibuprofen oraldengan analisis
kematian kondisi
per protokol (62 [95,4%] vs 63
komorbiditas (24; 65%) atau
[94%]; RR, 1,01[95% CI], 0,94-
karena kejadian yang
1,1]; RD, 1,4 [95% CI, 6 sampai
merugikan terkait dengan obat
9]; P = 0,37)(Tabel II).
percobaan (13; 35%).
 Diskusi
 mungkin menyiratkan bahwa
 Parasetamol oral ditemukan tidak paracetamol oral mungkin
memerlukan dosis yang lebih tinggi
lebih rendah dari ibuprofen oral dan/atau durasi yang lebih la21ma
untuk mempengaruhi tingkat
dengan pendekatan hipotesis dan
penutupan PDA yang sebanding
pendekatan CI. Kelompok dengan ibuprofen oral.
 meta-analisis jaringan baru-baru ini
parasetamol menunjukkan tingkat yang melaporkan ibuprofen IV dosis
tinggi dan asetaminofen oral dosis
penutupan yang lebih rendah standar sebagai obat dengan peringkat
terbaik untuk mengurangi kebutuhan
setelah pengobatan pertama
farmakoterapi berulang
dibandingkan dengan kelompok  Lebih banyak subjek mengalami
oliguria dan IVH mayor di tangan
ibuprofen, meskipun perbedaannya ibuprofen oral dan NEC yang lebih
jelas atau stadium lanjut di tangan
tidak signifikan secara statistik (64% parasetamol. Namun, perbedaan ini
tidak mencapai signifikan sistatistik.
vs 78%),
 Diskusi
 Kriteria untuk
mendefinisikan hsPDA
 Kami menggunakan
bervariasi di antara uji coba kriteria komprehensif
terkontrol, mulai dari yang menggabungkan
definisi klinis hingga tanda-tanda klinis yang
kombinasi tindakan klinis dikelompokkan
dan ekokardiografi. 25 berdasarkan tingkat
Kriteria yang kurang ketat keparahannya dan 7
berisiko mendaftarkan ukuran ekokardiografik
neonatus dengan duktus yang mencakup fitur
yang jika tidak akan
ukuran shunt, volume
menutup secara spontan
shunt, dan efek pada
hanya dengan penanganan
cairan yang hati-hati, sirkulasi paru dan
sehingga secara keliru sistemik.
meningkatkan laju
penutupan farmakologis
 Diskusi
 Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan.
 Pertama, kami tidak menganalisis osmolalitas dari persiapan akhir obat
studi. Namun, kami tidak mengamati efek samping yang disebabkan
oleh perubahan osmolalitas dan agen yang digunakan untuk mengubah
konsentrasi obat studi dan menyiapkan plasebo yang tidak berbahaya.
 Kedua, analisis kadar parasetamol dalam plasma dapat membantu
menentukan dosis dan durasi yang memadai dari parasetamol, karena
sejumlah besar neonatus dalam kelompok parasetamol memerlukan
pengobatan percobaan kedua.
 Ketiga, mengevaluasi hasil perkembangan saraf jangka panjang dari
subjek penelitian bukanlah tujuan dari penelitian ini, dan dengan
demikian keamanan jangka panjang dari kedua obat penelitian tidak
dapat dipastikan dari percobaan ini.
 Keempat, meskipun hasil keamanan tidak berbeda antara kelompok
penelitian,
 Kesimpulan
 Penelitian ini menunjukkan bahwa parasetamol oral tidak kalah
dengan ibuprofen oral dalam penutupan hsPDA pada neonatus
prematur dengan usia kehamilan <32 minggu. Tidak ada
perbedaan yang diamati antara kelompok studi dalam efek
samping yang terkait dengan obat percobaan. Tingkat pembukaan
kembali lebih tinggi pada kelompok parasetamol oral, tetapi
perbedaannya tidak signifikan secara statistik. Lebih banyak
neonatus dalam kelompok parasetamol membutuhkan obat
percobaan kedua, menyiratkan bahwa studi desain respons-dosis
diperlukan untuk menentukan dosis, frekuensi, dan durasi yang
tepat optimal dari parasetamol oral.
Diagram
Telaah jurnal
 Analisis penulisan jurnal
 Desain Jurnal
Pada jurnal ini menggunakan desain penelitian analitik berupa case
Control. case Control merupakan rancangan studi epidemiologi yang
mempelajari hubungan antara faktor penelitian dan penyakit, dengan
cara membandingkan kelompok kasus dan kelompok control
berdasarkan status paparannya.
 Penulisan Jurnal
Judul dalam aturan penulisan karya ilmiah, judul harus spesifik,
ringkas dan jelas. Pada jurnal ini terdapat judul jurnal yang terdiri
dari 14-15 kata dalam bahasa Indonesia, sehingga judul jurnal sudah
memenuhi kaidah dalam penulisan judul jurnal yang baik
 Penulisan abstrak Jurnal
Aturan penulisan abstrak dalam penelitian ilmiah adalah abstrak
terdiri dari maksimal 250 kata. Berisi ringkasan latar belakang,
tujuan, metode, hasil dan kesimpulan serta kata kunci. Pada jurnal ini
kurang baik dalam memenuhi kaidah penulisan abstrak, abstrak
jurnal ini terdiri dari 260 kata dalam bahasa indonesia dan penulisan
kata kunci terdiri dari 13 kata.
 Penulisan Pendahuluan Jurnal
Pendahuluan yang baik menyajikan gambaran umum mengenai
topik seperti latar belakang, masalah, serta tujuan dan manfaat dari
penulisan jurnal. Pada jurnal ini sudah menyajikan latar belakang,
dan masalah yang akan di teliti, tujuan serta manfaat penelitian di
paparkan pada pendahuluan jurnal ini.
 Penulisan Metode Penelitian Jurnal
Pada jurnal ini sudah menyajikan desain penelitian, dan metode
penelitian. Desain penelitian menggunakan penelitian analitik dan
metode penelitian dengan cara case control.
 Penulisan Kesimpulan dan Daftar Pustaka Jurnal
Simpulan yang baik mampu mengemukakan jawaban atas tujuan dan
masalah dalam tulisan. Pada jurnal ini sudah mengemukakan
jawaban atas tujuan dalam tulisan jurnal ini. Penulisan daftar pustaka
menggunakan van couver style dengan jumlah 32 sitasi.
 Penulisan pico
 Problem
Ibuprofen telah ditemukan berhasil menutup hsPDA di 70% -85%
kasus, dan tinjauan sistematis telah melaporkan super 1-4. Ibuprofen
telah ditemukan berhasil menutup hsPDA pada 70% -85%,
parasetamol (acetaminophen) bekerja pada daerah peroksidase dari
enzim sintase prostaglandin dan memiliki profil keamanan superior.
11-15 Lima seri kasus terpisah (n = 39) telah melaporkan tingkat
penutupan 84% -100% dengan parasetamol
 INTERVENTION, EXPOSURE, PROGNOSTIC
FAKTOR
Subjek penelitian secara acak diberikan suspensi
parasetamol oral (kelompok eksperimen) atau suspensi
ibuprofen oral (kelompok kontrol aktif). Suspensi oral
parasetamol diberikan melalui tabung orogastrik pada 15
mg/kg perdosis dalam interval 6 jam selama 3 hari
berturut-turut. Suspensi Ibuprofen oral diberikan pada 10
mg / kg / dosis, diikuti dengan 5 mg/kg/ dosis pada 24
dan 48 jam setelah dosis pertama
 Comparison
Kelompok parasetamol menunjukkan tingkat penutupan yang
lebih rendah setelah pengobatan pertama dibandingkan
dengan kelompok ibuprofen, meskipun perbedaannya tidak
signifikan secara statistik (64% vs 78%), temuan serupa
dilaporkan oleh Dang et al. Ini mungkin menyiratkan bahawa
paracetamol oral mungkin memerlukan dosis yang lebih tinggi
dan/atau durasi yang lebih lama untuk mempengaruhi tingkat
penutupan PDA yang sebanding dengan ibuprofen oral
 Outcome
parasetamol oral tidak kalah dengan ibuprofen oral dalam
penutupan hsPDA pada neonatus prematur dengan usia
kehamilan <32 minggu. Tidak ada perbedaan yang
diamati antara kelompok studi dalam efek samping yang
terkait dengan obat percobaan
 Critical apprasial

validity

Apakah alokasi pasien dilakukan secara acak dan dijelaskan secara rinci? Ya

Apakah semua variabel luaran diambil pada populasi yang sama? Ya

Apakah pengamatan pasien dilakukan secara cukup panjang dan lengkap? Ya

Apakah semua kelompok diperlakukan sama? Ya

Jawab : jurnal ini valid karena desain penelitian sesuai dengan

yang disajikan, terdapat ISSN, dan populasi luaran sampel sesuai
dengan yang di hadapi dilapangan.
 Important
Apakah penelitian ini dapat menjawab masalah yang ada saat ini dan
mampu memberikan informasi penting?
Jawab: Ya, penelitian ini mampu memberikan informasi penting
mengenai terapi oral paracetamol maupun ibuprofen dapat menutup
hsPDA.
 Applicability
N Penilaian Keterangan Keterangan
o
1 Apakah subjek penelitian sesuai dengan karakteristik penelitian yang akan Ya
. dihadapi ?
2 Apakah Setting lokasi penelitian dapat diaplikasikan di situasi kita ? Ya
.
3 Apakah hasil penelitian dapat diaplikasikan pada di Institusi kita ? Ya
.
4 Apakah terdapat kemiripan pasien di tempat praktek/institusi dengan Ya
. hasil penelitian ?

 Apakah penelitian ini dapat diaplikasikan ?

Jawab : Ya, karena karakteristik pasien, lokasi, dan kemiripan pasien
di lapangan sama dengan yang ada pada jurnal.
Kelebihan dan kekurangan jurnal
 Kekurangan Jurnal
Penelitian pada jurnal ini belum
menjelaskan hasil studi kedua dari
penelitian ini. Jurnal ini juga
memilik beberapa keterbatasan
yaitu Pertama, kami tidak
menganalisis osmolalitas dari
persiapan akhir obat studi. Kedua,
analisis kadar parasetamol dalam
plasma dapat membantu
menentukan dosis dan durasi yang
memadai dari parasetamol, karena
sejumlah besar neonatus dalam
kelompok parasetamol memerlukan
pengobatan percobaan kedua.
 Kelebihan Jurnal
Desain penelitian yang
digunakan dalam jurnal ini
sudah sesuai dan sudah
dijelaskan dengan
terperinci. Pada Penelitian
ini sudah dijelaskan ukuran
sampel pada kelompok
kasus dan control sudah
optimal, dan penelitian ini
ditujukan untuk penyakit
yang langka.
Terimakasih