Farmakologi obat yang digunakan pada infeksi

sistem urinarius serta genitalia pria dan wanita

• Obat yang digunakan untuk membasmi penyebab
infeksi system urinarius umumnya adalah antimikroba
• Tujuan penatalaksanaan:
- Eradikasi infeksi
- Mencegah komplikasi
- Menghilangkan gejala
Penatalaksanaan infeksinya akan berbeda-beda antar
jenis kelamin dan usia karena masing-masing memiliki
kecenderungan etiopatogenesis yang berbeda sehingga
memerlukan terapi yang berbeda pula
• Pemilihan antimikroba berdasarkan:
- Spektrum dan pola kerentanan uropatogen
- Kemanjuran pada indikasi tertentu
- Harga - Tolerabilitas
- Ketersediaan obat - Efek yang merugikan
 Klasifikasi
• Berdasarkan sifat toksisitas
Antimikroba harus memiliki sifat toksisitas selektif setinggi
mungkin. Artinya, obat tersebut haruslah bersifat sangat
toksik untuk mikroba, tetapi relatif tidak toksik untuk
hospes.
- Aktivitas bakteriostatik: menghambat pertumbuhan
kuman
- Aktivitas bakterisid: membunuh kuman misalnya dg cara
merusak dinding sel => infeksi yang berat atau
pertahanan tubuh kurang baik sebaiknya dipilih
bakterisid
• Berdasarkan spektrum
- Spektrum sempit, ex: penisilin, bersifat aktif
terutama thd bakteri gram-positif, sedangkan
bakteri gram-negatif pada umumnya
resisten/tidak peka
- Spektrum luas, ex: tetrasiklin, aktif thd
beberapa bakteri gram positif maupun
negative, juga thd rickettsia dan Chlamydia.
• Berdasarkan mekanisme kerja
1. Mengganggu metabolisme sel mikroba, ex:
sulfonamid, trimetoprim
2. Menghambat sintesis dinding sel mikroba, ex:
penisilin, sefalosporin
Dinding sel bakteri tdd polipeptidoglikan, suatu
kompleks polimer mukopeptida (glikopeptida). Dalam
proses sintesis dinding sel, antimikroba akan
menghambat sesuai dg tahapnya, contohnya sikloserin
menghambat reaksi paling dini, sementara penisilin
serta sefalosporin menghambat reaksi terakhir
(transpeptidasi). Akibat tekanan osmotik dlm sel bakteri
lebih tinggi drpd diluar sel maka kerusakan dinding sel
akan menyebabkan tjdnya lisis pd bakteri yg peka
3. Mengganggu permeabilitas membran sel
mikroba, ex: polimiksin, gol. polien
Polimiksin dapat merusak membran sel stl
bereaksi dg fosfat pd fosfolipid membran sel, tapi
tidak efektif thd bakteri gram (+) krn jml fosfor
bakteri rendah. Sementara bakteri gram (-) yg
resisten krn jml fosfornya menurun. Polien
bereaksi dg struktur sterol pd membran sel
fungus shg mempengaruhi permeabilitas selektif
membran. Bakteri tdk sensitif krn tdk memiliki
struktur sterol pd membrannya
4. Menghambat sintesis protein sel mikroba, ex:
aminoglikosid, makrolid, tetrasiklin
Utk kehidupannya, sel bakteri perlu mensintesis bbgai
protein yg berlangsung di ribosom dg bantuan mRNA dan
tRNA. Pada bakteri, ribosom tdd 2 sub unit, dinyatakan sbg
3OS dan 5OS. Untuk berfungsi pd sintesis protein, 2
komponen ini bersatu pd pangkal rantai mRNA mjd ribosom
7OS. Penghambatan sintesis protein oleh AM tjd berbagai
cara. Contoh, streptomisin berikatan dg komponen ribosom
3OS menyebabkan kode pd mRNA salah dibaca oleh tRNA
saat sintesis protein. Akibatnya akan terbentuk protein
abnormal dan nonfungsional bagi sel mikroba.
Tetrasiklin berikatan dg ribosom 3OS dn menghalangi
masuknya kompleks tRNA-asam amino pd lokasi asam
amino.
5. Menghambat sintesis atau merusak asam
nukleat sel mikroba, ex: kuinolon, rifampisin
Beberapa obat dlm kelompok ini dapat pula
digunakan sbg antivirus. Gol kuinolon
menghambat enzim DNA girase pd kuman yg
fungsinya menata kromosom yg sgt panjang mjd
bentuk spiral hingga bisa muat dlm sel kuman yg
kecil.
 Indikasi
Penggunaan Terapeutik AM diklinik bertujuan membasmi mikroba
penyebab infeksi dengan mempertimbangkan:
1. Gambaran klinik penyakit infeksi yaitu efek yg ditimbulkan oleh
adanya mikroba
2. Efek terapi AM pada penyakit infeksi diperoleh hanya sbg akibat
kerja AM thd biomekanisme mikroba, tidak thd biomekanisme
tubuh hospes
3. Antimikroba bukan ‘obat penyembuh’ penyakit infeksi. AM
hanya menyingkat waktu yg diperlukan tubuh hospes utk
sembuh dari suatu infeksi. Karena dg adanya invasi oleh
mikroba, tubuh akan bereaksi dg mengaktifkan mekanisme
daya tahan tubuh. Kalo mekanisme pertahanan tubuh berhasil,
mikroba dan zat toksik yg dihasilkan dapat disingkirkan
sehingga tidak diperlukan pemberian AM utk penyembuhan
infeksi.
Utk memutuskan perlu-tidaknya pemberian AM pd suatu
infeksi perlu diperhatikan Gejala klinis, Jenis, Patogenesitas
mikroba dan Kesanggupan mekanisme daya tahan tubuh
hospes
Penyakit infeksi dg gejala klinik ringan tidak perlu segera
mendapat AM. Menunda pemberian AM malah memberikan
kesempatan utk terangsangnya mekanisme kekebalan tubuh.
Contohnya gejala demam yg merupakan gejala sistemik
infeksi paling umum, ini bukan merupakan indikator yg kuat
utk pemberian AM karena bisa saja demam ternyata
disebabkan penyakit noninfeksi. Pemberian AM nantinya
malah akan merugikan pasien thd efek samping yg
didapat,juga masyarakat sekitar yaitu masalah resistensi.
Tetapi penyakit infeksi dg gejala yg berat, bila telah
berlangsung beberapa waktu lamanya, memerlukan terapi
AM.
 Sulfonamid
• Sulfonamid mempunyai spektrum antibakteri yang
luas, namun strain mikroba yang resisten makin
meningkat. Golongan obat ini umumnya hanya
bersifat bakteriostatik, namun pada kadar yang tinggi
dalam urin, sulfonamid dapat bersifat bakterisid.
• Kuman yang sensitive terhadap sulfa secara in vitro
ialah Strep. pyogenes, Strep. pneumoniae, beberapa
galur Bacillus anthracis dan Corynebacteium
diphtheriae, Haemophilus influenzae, H. ducreyi,
Brucella, Vibrio chalerae, Nocardia, Actinomyces,
Calymmatobacterium granulomatis, Chtamydia
trachomatis dan beberapa protozoa.
• RESISTENSI BAKTERI. Bakteri yang semula sensitif terhadap
sulfonamid dapat menjadi resisten secara in vitro maupun in
vivo. Resistensi ini biasanya bersifat ireversibel, mungkin
disebabkan oleh mutasi yang meningkatkan produksi PABA atau
mengubah struktur molekul enzim yang berperan dalam sintesis
folat sedemikian rupa sehingga afinitasnya terhadap sulfonamid
menurun. Timbulnya resistensi merupakan faktor yang
membatasi manfaat sulfonamid dalam pengobatan penyakit
infeksi, terutama infeksi yang disebabkan oleh gonokokus,
stafilokokus, meningokokus, streptokokus dan beberapa galur
Shigella.
• Sulfonamid pada saat ini bukan lagi obat pilihan pertama untuk
inleksi saluran kemih, karena jumlah mikroba yang resisten makin
meningkat. Namun demikian sulfisoksazol masih efektif untuk
pengobatan infeksi saluran kemih dimana prevalensi resistensi
mikroba masih rendah atau mikroba masih peka. Obat pilihan
lain untuk infeksi saluran kemih antara lain trimetoprim-
sulfametoksazol,
 Kotrimoksazol
• Kombinasi trimetoprim dan sulfametoksazol
menghambat reaksi enzimatik obligat pada 2 tahap
berurutan pada mikroba, shg kombinasi 2 obat ini
memberikan efek sinergi. Perbandingan kadar yg
optimal utk kebanyakan kuman adl sulfa : trime =
20 : 1. Kombinasi ini mungkin efektif walaupun
mikroba udah resisten thd sulfonamid dan agak
resisten thd trimetoprim.
• Mikroba yg peka: e.coli, proteus mirabilis,
salmonella, shigella, klebsiella
• Aktivitas antibakteri kotrimoksazol berdasarkan kerjanya pada 2
tahap berurutan dlm reaksi enzimatik utk membentuk asam
tetrahidrofolat. Mikroba butuh asam folat yang digunakan untuk
sintesis purin dan asam-asam nukleat. Beda dg mamalia yg
mendapat asam folat dari luar, bakteri patogen harus mensintesis
sendiri asam folat dari asam paraamino benzoat (PABA) utk
kebutuhan hidupnya. Secara kompetitif, sulfonamid menghambat
dihidropteroat sintase, enzim yg berperan dlm penggabungan
PABA ke dalam asam dihidropteroat, prekursor penting pada
asam folat. Bila sulfonamid menang bersaing dg PABA maka akan
terbentuk analog asam folat yg nonfungsional. Akibatnya
kehidupan mikroba akan terganggu
• Sementara itu, Trimetoprim menghambat enzim dihidrofolat
reduktase yang berfungsi mereduksi asam dihidrofolat menjadi
asam tetrahidrofolat. jadi pemberian sulfonamide bersama
trimetoprim menyebabkan hambatan berangkai dalam reaksi
pembentukan asam tetrahidrofolat
• Frekuensi tjdnya resistensi thd kotrimoksazol lebih rendah drpd
thd masing2 obat, karena mikroba yg resisten thd salah satu
komponen masih peka thd komponen lainnya.
• Farmakokinetik
Rasio yg ingin dicapai dlm darah sekitar 20 : 1. trimetoprim punya
vol distribusi yg lbh besar, yaitu hampir 9 kali lebih besar drpd
sulfa karena sifatnya yg lipofilik. Pemberian sufametoksazol 800
mg dan trimetoprim 160 mg per oral (rasio 5 : 1) akan
menghasilkan rasio dlm darah kurang lebih 20 : 1
Trimetoprim cepat didistribusi dlm jaringan dan kira2 40% terikat
pd protein plasma dg adanya sulfametoksazol. Sementara sulfa
terikat sekitar 65%. Obat masuk ke CSS dan saliva dg mudah, juga
ditemukan kadar tinggi dlm empedu.
Sampai 60% trimetoprim dan 25-50% sulfa dieksresi mll urin dlm
24 jam stl pemberian. 2/3 sulfonamid tdk mengalami konjugasi.
Metabolit trimetoprim ditemukan jg diurin.
• Sediaan: bentuk tablet oral, mengandung 400 mg
sulfametoksazol dan 80 mg trimetoprim. Atau 800 mg
sulfa dan 160 mg trime.
• Utk anak tersedia bentuk suspensi oral, mengandung
200mg sulfa dan 40 mg trime/5 ml.
• Utk pemberian IV tersedia sediaan infus mengandung
400mg sulfa dan 80mg trime per 5 ml.
• Dosis dewasa umumnya 800 mg sulfa dan 160 mg trime
setiap 12 jam. Pd infeksi yg berat diberikan dosis lbh besar
• Dosis anak sulfa 40mg/kgBB/hari dan trime 8
mg/kgBB/hari yg diberikan dlm 2 dosis.
• Pemberian pd anak < 2 th dan bumil/menyusui tdk
dianjurkan
• Sulfonamid masih berguna utk infeksi ringan sal kemih bag
bawah, tapi karna resistensi makin meningkat terutama pd
bakteri gram (-), penggunaan sulfonamid tdk diandalkan utk
pengobatan infeksi yg lbh berat pd sal kemih bag atas
• Sulfonamid digunakan utk pengobatan sistitis akut maupun
kronik, sistitis akut tanpa penyulit pd wanita
• Pd keadaan pielonefritis akut yg disertai demam hebat dan
bila ada kemungkinan timbl bakterimia dan syok, sebaiknya
jgn diberi pengobatan dg sulfonamid, tapi dianjurkan
pemberian AM bakterisid scr parenteral yg dipilih
berdasarkan uji sensitivitas mikroba dr hasil kultur urin
• Pengobatan infeksi ringan sal kemih bag bawah dg
kotrimoksazol lbh efektif bahkan utk infeksi oleh mikroba yg
tlh resisten thd sulfonamid.
• Untuk infeksi genitalia, karna resistensi mikroba,
kotrimoksazol tdk dianjurkan lagi utk pengobatan gonore.
 Nitrofurantoin
• Antiseptik sal kemih yg efektif utk kebanyakan kuman
penyebab infeksi sal kemih spt E.coli, proteus spesies,
klebsiella, enterococcus, streptococcus, clostridia. Namun utk
proteus mirabilis dan pseudomonas kurang efektif.
• Farmakokinetik
Nitrofurantoin diserap dg cepat dan lengkap mll sal cerna.
Pemberian obat bersama makanan mengurangi kemungkinan
tjdnya iritasi lambung dan mempertinggi bioavaibilitas
Stl diserap, obat ini terikat kuat dg protein plasma dan cepat
dieksresi mll ginjal shg kadar obat bebas dlm darah tdk dpt
mencapai kadar terapi. Masa paruh dlm serum hanya 20 menit
dan kira2 40% obat dieskresi dlm bentuk asalnya, shg
didapatkan kadar cukup tinggi dlm urin bila fungsi ginjal cukup
baik
• Kontraindikasi
nitrofurantoin tdk boleh diberikan pd penderita gagal ginjal.
Bila bersihan kreatinin (clearance) < 40 ml/menit, maka kadar
obat dlm urin tdk cukup tinggi. Sebaliknya tjd akumulasi dlm
darah shg kemungkinan tjdnya intoksikasi jg lebih besar.
Juga tdk boleh pd wanita hamil aterm dan bayi < 3 bulan krn
dpt menimbulkan anemia hemolitik
• Nitrofurantoin menyebabkan urin berwarna agak coklat. ES
yg sering dijumpai: mual, muntah, diare. Keluhan dpt
dikurangi dg pemberian bersama makanan/susu. Reaksi
hipersensitivitas mungkin timbul, berupa demam,
leukopeni, ikterus kolestatik. ES lain yg mungkin timbul spt
kelainan neurologik (sakit kepala, vertigo, kantuk,
nistagmus, nyeri otot).
• Sediaan. Dalam bentuk kapsul/tablet 50-100 mg. dosis
dewasa 3-4x 50-100 mg/hari. Anak dosis 5-7 mg/kgBB/hari
terbagi dlm beberapa dosis
• Nitrofurantoin efektif untuk mengobati bakteriuria yang
disebabkan oleh infeksi saluran kemih bagian bawah.
penggunaannya terbatas untuk tujuan prolilaksis atau
pengobatan supresif inleksi saluran kemih menahun, yaitu
setelah kuman penyebabnya dibasmi atau dikurangi dengan
antimikroba lain yang lebih efektif.
 Makrolida
• Ex: eritromisin. Gol makrolid menghambat sintesis protein
kuman dg berikatan scr reversibel dg ribosom subunit 5OS,
dan bersifat bakteriostatik/bakterisid tergantung jenis
kuman dan kadarnya.
• Efek terbesar eritromisin thd kokus gram (+) spt
streptococcus piogenes. Stapilococcus aureus hanya
sebagian yg peka thd obat ini. Strain s.aureus yg resisten
sering dijumpai di RS (nosokomial).
• Eritromisin tdk aktif thd kebanyakan kuman gram (-) tp ada
beberapa spesies yg sgt peka, yaitu N. gonorrhea,
campylobacter jejuni.
• Farmakokinetik
Basa eritromisin diserap baik oleh usus kecil bag atas; aktivitasnya
hilang oleh cairan lambung dan absorbsi diperlambat dg adanya
makanan dlm lambung. utk mencegah kerusakan oleh asam
lambung maka diberi selaput tahan asam. Dg dosis oral 500 mg,
eritromisin dpt mencapai kadar puncak dlm waktu 4 jam
Hny 2-5% yg dieksresi dlm bentuk aktif mll urin. Eritromisin
mengalami pemekatan dlm jar hati. Kadar obat aktif dlm cairan
empedu dpt melebihi 100x kadar yg tercapai dlm darah
Masa paruh eliminasi eritromisin sekitar 1,6 jam. Eritro berdifusi
dg baik ke berbagai jar tubuh kecuali ke otak dan LCS. Kadarnya
dlm jar prostat hny sekitar 40% dr kadar yg tercapai dlm darah. Pd
bumil, kadar eritro dlm sirkulasi fetus adl 5-20% dr kadar obat dlm
sirkulasi darah ibu
Eritro dieksresi terutama mll hati. Dialisis peritoneal dan
hemodialisis tdk dpt mengeluarkan eritro dr tubuh.
• ES yg berat jarang tjd. Reaksi alergi mungkin timbul dlm
bentuk demam, eosinofilia, yg cepat hilang bila terapi
dihentikan. Ketulian sementara dpt tjd bila eritro diberikan
dlm dosis tinggi scr IV. Eritro meningkatkan toksisitas
karbamazepin, kortikosteroid, siklosporin, digoksin, warfarin
dan teofilin
• Penggunaan klinik. Pd infeksi klamidia tnp komplikasi yg
menyerang uretra, endoserviks, rectum atau epididimitis,
eritro merupakan alternatif tetrasiklin. Dosisnya 4x sehari 500
mg PO diberikan slm 7 hari. Eritro dipilih utk bumil dan anak2
• Utk penderita sifilis std dini yg alergi penisilin, dpt diberikan
eritro PO dg dosis 2-4 g sehari slm 10-15 hari
• Utk gonore diseminata pd bumil yg alergi thd penisilin, eritro
mungkin bermanfaat. Dosisnya 4x 500 mg sehari diberikan 5
hari PO. Angka relaps hampir mencapai 25%. Obat terpilih
utk indikasi ini adl seftriakson.
 Kuinolon
• Kuinolon lama (asam nalidiksat, asam piromidat) hny digunakan sbg
antiseptik sal kemih
• Gol fluorokuinolon dpt digunakan utk infeksi sistemik. Yg termasuk gol
ini antara lain siprofloksasin, ofloksasin, norfloksasin
• Mekanisme kerja. Bentuk double helx DNA harus dipisahkan menjadi 2
utas DNA pada saat akan berlangsung- nya replikasi dan transkripsi.
Pemisahan ini selalu akan mengakibatkan terjadinya puntiran
berlebihan (overwinding) pada double helx DNA sebelum titik pisah.
Hambatan mekanik ini dapat diatasi kuman dengan bantuan enzim
DNA girase (topoisomerase ll) yang kerjanya menimbulkan negative
supercoiling. Golongan fluorokuinolon menghambat kerja enzim DNA
girase pada kuman dan bersilat bakterisidal.
• Mekanisme resistensi melalui plasmid seperti yang banyak terjadi pada
antibiotika lain tidak dijumpai pada golongan kuinolon, namun dapat
terjadi dengan mekanisme mutasi pada DNA atau membran sel kuman.
• Gol fluorokuinolon aktif thd enterobacteriaceae (e.coli, klebsiella,
enterobacter, proteus), shigella, salmonella, n.gonorrhoeae. Kuman yg
kurang peka adl streptokokus. Kuman2 anaerob jg umumnya resisten
thd fluorokuinolon
• Farmakokinetik
Fluoro diserap dg cepat mll sal cerna. Semua fluoro mencapai kadar
puncak dlm 1-2 jam stl pemberian obat. Bioavailabilitas pd pemberian
PO = pemberian parenteral. Penyerapan terhambat bila diberikan
bersama antasida.
Fluoro hny sedikit terikat dg protein. Distribusi dg baik pd berbagai organ
tubuh. Dlm urin, fluoro mencapai kadar yg melampaui kadar hambat
minimal utk kebanyakan kuman patogen selama minimal 12 jam.
Fluoro mampu mencapai kadar tinggi dlm jar prostat. Masa paruh
eliminasinya panjang shg obat cukup diberikan 2x sehari.
Kebanyakan fluoro dimetab di hati dan dieksresi mll ginjal. Sebagian kecil
obat akan dikeluarkan mll empedu. Hemodialisis hny sedikit
mengeluarkan fluoro dr tubuh shg penambahan dosis umumnya tdk
diperlukan
• Gol kuinolon baru umumnya dpt ditoleransi dg baik. ES yg terpenting
pd sal cerna, terutama mual dan hilang nafsu makan dan susunan
saraf pusat, umumnya bersifat ringan berupa sakit kepala, vertigo,
insomnia. Reaksi hipersensitivitas berupa eritema dan pruritus
• Penggunaan klinik utk ISK umumnya efektif, baik yg dengan maupun
tanpa komplikasi. Berbagai kuman gram (-), nosokomial dan
multiresisten lainnya biasanya masih responsif thd fluorokuinolon.
• Utk sistitis akut tanpa komplikasi, byk tersedia AM lain yg lbih murah
juga memberikan hasil terapi yg sgt memuaskan dg pemberian dosis
tunggal
• Fluoro jg efektif utk prostatitis akut (misal oleh e.coli) krn mampu
menembusmasuk ke dlm jar prostat.
• Utk gonore, semua fluoro dg dosis tunggal PO efektif utk mengobati,
misal siprofloksasin 250 mg, ofloksasin 200 mg. tapi utk uretritis
nonspesifik disebabkan klamidia hny sipro dan oflo yg efektif,
diberikan slm 7-10 hari.
• Fluoro dpt digunakan sbg obat alternatif utk kotrimoksazol
dlmpengobatan ulkus molle.