ABSORPSI,

Human resources
DISTRIBUSI, slide 1
METABOLISME &
EKSRESI (ADME)
Fatma Lestari
Toksikologi Industri
 AGENDA
Human resources slide 2
Definisi

Disposisi

Absorpsi

Distribusi

Metabolisme

Eksresi

Contoh Implementasi
 Tujuan Pemelajaran
Human resources slide 2
Mahasiswa memahami definisi penting
terkait proses ADME (Absorpsi,
Distribusi, Metabolisme & Eksresi)
Mahasiswa memahami proses disposisi
toksikan di dalam tubuh melalui proses
ADME
Mahasiswa memahami contoh
implementasinya di industri
 Occupational Toxicology 24

DEFINISI
Human resources slide 5

Disposisi adalah istilah umum yang

digunakan untuk merujuk toksikan ketika kontak
dengan tubuh manusia: bagaimana terjadi
absorpsi, kemana toksikan tersebut terdistribusi
(organ maupun jaringan), berapa lama toksikan
berada pada organ maupun jaringan tersebut,
bagaimana toksikan tersebut diubah
(metabolisme atau biotransformasi) serta
bagaimana dikeluarkan (dieliminasi) keluar tubuh.
Figure 2.4 Schematic representation of
the passage of chemicals through the
body (Gl: gastrointestinal tract).

William E. Luttrell, Warren W. Jederberg, Kenneth R. Still. Toxicology Principles for the Industrial Hygienist. Exposure
C. Winder. Occupational Toxicology. 2nd Ed. 2005
Both the route and duration of exposure are important with regard to toxicity. Major
routes of exposure are shown in Figure 2.4. Those of primary concern in the workplace
are the inhalational and dermal routes. Ingestion can be of importance if hands are
contaminated, as can swallowing respiratory secretions after inhalational exposure.
Inhalation of dusts, gases, vapours and aerosols from the workplace air is an obvious way
 DEFINISI
Human resources slide 5
Toksikokinetika adalah bagian dalam Toksikodinamika adalah bagian dari
ilmu toksikologi yang mempelajari proses kinetika ilmu toksikologi yang mempelajari bagaimana
atau pergerakan toksikan di dalam tubuh, meliputi terjadinya efek atau perubahan dalam tubuh yang
absorpsi, distribusi, metabolisme dan eksresi ditimbulkan oleh toksikan, termasuk proses
(ADME) biokimia dan fisiologik pada molekul dan jaringan
target organ, seperti proses mengikat,
Istilah “kinetika” digunakan karena menggunakan
mengaktifkan atau menghambat reseptor.
penjelasan matematis untuk menggambarkan
pergerakan toksikan didalam tubuh selama waktu
tertentu

APA YANG DILAKUKAN OLEH APA YANG DILAKUKAN OLEH

TUBUH TERHADAP TOKSIKAN TOKSIKAN TERHADAP TUBUH

William E. Luttrell, Warren W. Jederberg, Kenneth R. Still. Toxicology Principles for the Industrial Hygienist.
 DEFINISI
Human resources slide 7

Absorpsi Distribusi Metabolisme Eksresi

Absorpsi Distribusi Metabolisme Eksresi

Proses tubuh merubah Proses toksikan atau metabolitnya
Absorpsi adalah proses Distribusi adalah proses (biotransformasi) toksikan menjadi meninggalkan tubuh. Eliminasi
perpindahan toksikan pergerakan toksikan tersirkulasi senyawa baru. Metabolisme umumnya terjadi pada ginjal
memasuki tubuh manusia dari tempat asal pajanan ke umumnya terjadi pada hati, meskipun dimana toksikan yang sudah
dimulai dari jalur daerah lain di dalam tubuh baik beberapa organ maupun jaringan terlarut dalam air meninggalkan
pajananannya (inhalasi, kontak tubuh, beberapa toksikan dapat
melalui sistem peredaran darah memiliki kemampuan metabolik.
kulit, oral serta jalur lainnya). keluar dari tubuh melalui paru-
Absorpsi toksikan terjadi maupun limfatik Proses ini merupakan tahapan dimana paru (exhalasi), urin, tinja dan
ketika toksikan melewati toksikan diubah sehingga lebih larut cairan tubuh lain seperti keringat,
membrane biologis sel dalam air untuk memudahkan air mata, air susu.
Curtis D. Klaasen, John B. Watkins III. Casarett & Doull’s. Essentials of Toxicology. 2015 eliminasi
ormation o less toxic or more toxic metabolites at a ast or tration in uence the susceptibility o organs to toxicants, the

Ingestion Inhalation Dermal

Human resources slide 10 Intravenous

Subcutaneous
Intramuscular
ABSORPSI
Intraperitoneal
Gastrointestinal
Lung Skin
tract

DISTRIBUSI
Liver Portal
blood Blood and lymph METABOLISME/
BIOTRANSFORMASI
Bile Extracellular uid Fat

Kidney Lung

Thank You
Other organs

Feces Urine Expired air Soft tissues, bone

EKSRESI
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur
FIGURE 5–1 elit.
adipiscing Routes o absorption, distribution, and excretion o toxicants in the body. Black lines represent routes o absorption into
the blood stream; blue lines designate distribution; green lines identi y pathways o nal excretion; red lines show enterohepatic circulation.

Curtis D. Klaasen, John B. Watkins III. Casarett & Doull’s. Essentials of Toxicology. 2015
ormation o less toxic or more toxic metabolites at a ast or tration in uence the susceptibility o organs to toxicants, the

Ingestion Inhalation Dermal

Human resources slide 10 Intravenous

Subcutaneous
Intramuscular
ABSORPSI
Intraperitoneal
Gastrointestinal
Lung Skin
tract

Liver Portal
blood Blood and lymph

Bile Extracellular uid Fat

Kidney Lung

Thank You
Other organs

Feces Urine Expired air Soft tissues, bone

Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur

FIGURE 5–1 elit.
adipiscing Routes o absorption, distribution, and excretion o toxicants in the body. Black lines represent routes o absorption into
the blood stream; blue lines designate distribution; green lines identi y pathways o nal excretion; red lines show enterohepatic circulation.

Curtis D. Klaasen, John B. Watkins III. Casarett & Doull’s. Essentials of Toxicology. 2015
 ABSORPSI MELEWATI MEMBRAN SEL

• Proses absorpsi terjadi melalui membran sel

setelah toksikan masuk melalui jalur
pajanan
• Membran sel merupakan lapisan terluar
dan sel dan berfungsi untuk memisahkan sel
dengan materi-materi di luar sel.
• Membran sel membantu sel untuk bisa
mempertahankan bagian dalam sel dan
mengontrol senyawa yang keluar dan masuk
ke dalam sel.
 Type of transport Cell membrane Nature of

TRANSPORTASI TOKSIKAN MELEWATI

structure molecules
Outside cell Inside cell
Diffusion through pores along a Small hydrophobic
concentration gradient (high to low molecules, some

MEMBRAN SEL concentrations) or electrochemical

gradient
charged ions

Diffusion through a membrane Hydrophobic

along a concentration gradient (high molecules
Transpor Sel to low concentrations) or
electrochemical gradient
Facilitated diffusion—a Hydrophilic
transmembrane carrier protein molecules of
transports chemical, but no energy moderate size (such
required as glucose)

Pasif Aktif Bulk Transpor

Active transport Specific receptors
and carrier structures,
requires energy

Pinocytosis, phagocytosis Large molecules,

Difusi ATP & Protein Fagositosis proteins, subcellular
particles

Osmosis Endositosis Pinositosis Diffusion through intercellular Many molecules of

spaces various types.

Difusi Endositosis - mediasi

Eksositosis
terfasilitasi reseptor
Figure 2.5 Types and characteristics of
transport across cell membranes.
C. Winder. Occupational Toxicology. 2nd Ed. 2005
VIDEO TRANSPORTASI TOKSIKAN MELEWATI MEMBRAN SEL
 Nama Frase pengingat Deskripsi

Sitoplasma adalah cairan dalam sel yang merupakan bagian dari

STRUKTUR SEL
struktur dan fungsi sel. Sitoplasma berperan sebagai mediator dari
Cell’s
Sitoplasma environment reaksi kimia dalam sel dan membantu kinerja organel atau organ-
organ dalam sel. Sitoplasma juga berfungsi untuk membantu
proses perkembangan, pertumbuhan, dan replikasi sel tubuh.

Nukleus merupakan bagian tengah sel yang mengendalikan

keseluruhan proses sel tubuh.
Nukleus dan Di dalam nukleus, terdapat kumpulan benang kromatin yang
Cell’s brain mengandung DNA.
nukleolus Selain benang kromatin, di dalam nukleus terdapat nukleolus
yang merupakan bagian padat pada ribonucleic acid (RNA)
yang membantu proses pembentukan protein di sel.
Retikulum endoplasma terbuat dari membran plasma yang
menyatu dengan lapisan luar nukleus. Fungsi dari retikulum
endoplasma adalah untuk memodifikasi pembentukan
protein menjadi enzim dan senyawa lainnya.Retikulum
Retikulum
Cell’s pipe system endoplasma juga memproduksi lemak, hormon, dan
Endoplasma
karbohidrat. Terdapat dua bagian retikulum endoplasma,
yaitu bagian yang kasar (SER) yang membentuk senyawa
hormon, enzim, karbohidrat, dan lemak, serta bagian halus
(RER) yang memodifikasi protein.

Badan golgi atau yang bisa disebut sebagai aparatus golgi

Cell’s delivery merupakan struktur dan fungsi sel yang berperan dalam
Aparatus Golgi center
pengumpulan lemak dan protein dari retikulum endoplasma ke
vesikel yang akan menyalurkannya ke bagian-bagian sel lainnya.
Sentrosom Cell’s anchor Mengatur & memproduksi mikrotubul pembentuk sel skeleton

Sitoskeleton merupakan penyokong bentuk sel dan

Sitoskeleton
Cell’s memanjang dari nukleus, melewati sitoplasma, dan sampai ke
shapeshifter membran sel. Tanpa sitoskeleton, sel tidak akan memiliki
bentuk dan akan runtuh
STRUKTUR SEL
Nama Frase pengingat Deskripsi

Mitokondria adalah bagian struktur dan fungsi

sel yang cukup penting karena mitokondria
Mitokondria Cell’s powerplant berperan dalam proses pernapasan sel. Di
mitokondria terjadi proses glikolisis yang
berfungsi untuk menghasilkan energi yang
dapat digunakan oleh sel.
Ribosom tersebar di sitoplasma dan biasanya
bergerombol di bagian-bagian sel yang memiliki
Ribosom Cell’s factories fungsi tertentu. Ribosom berperan dalam
produksi protein menggunakan informasi di
DNA. Translate RNA into proteins
Serupa dengan tubuh manusia, sel juga
memiliki kotoran atau senyawa yang tidak
digunakan setelah proses metabolisme sel
Lysosome Cell’s stomach berakhir. Lisosom merupakan organ sel yang
mengandung enzim pencernaan yang
berperan dalam pemecahan senyawa-
senyawa tersebut

Peroksisom Cell’s firemen Vesikel yan gmenetralisis sel dari radikal bebas

Vakuola dan vesikel adalah dua struktur dan

fungsi sel yang berperan dalam penyaluran
komponen-komponen dalam sel ke berbagai
Vakuola & vesikel Cell‘s bagian sel. Perbedaan vakuola dan vesikel
compartments terletak pada kemampuan vesikel yang
mampu menyatu dengan bagian-bagian sel
lainnya.
 ABSORPSI MELALUI KULIT

• Beberapa zat kimia (toksikan) relatif lebih mudah diserap oleh

kulit.
• Gas-gas saraf seperti SARIN, CCl4, insektisida, benzena.
• Agar toksikan diserap melalui kulit, toksikan tersebut harus
menembus sel epidermis atau melalui folikel-folikel rambut.
• Tahapannya adalah sebagai berikut:
• Fase pertama, yaitu difusi toksikan melalui epidermis
• Fase kedua, yaitu difusi toksikan melalui dermis
• Mekanisme absorpsi toksikan melalui kulit dapat berlangsung
dengan cara transpor pasif, transpor aktif, maupun
endositosis pada membran sel.
• Sebagai akibat kontak langsung (absorpsi) toksikan atau
distribusi internal melalui kulit, dapat muncul berbagai
macam efek pada kulit (dermal), seperti iritasi ringan,
korosivitas, hipersensitivitas, hingga kanker kulit.

https://sel.co.id/struktur-kulit/
 ABSORPSI MELALUI SISTEM PERNAFASAN
• Sistem pernafasan memiliki berbagai struktur,
mulai dari hidung, pharynx, bronchus,
bronchioles hingga alveolus.
• Paru-paru merupakan tempat terjadinya pertukaran
oksigen dengan karbondioksida melalui difusi
membran pada pulmo dan jaringan tubuh.
• Alveolus adalah unit fungsional paru terkecil yang
merupakan tempat utama terjadinya proses
absorpsi.
• Difusi oksigen dan karbondioksida dalam tubuh
terjadi karena adanya perbedaan tekanan pada
kedua macam gas tersebut.
• Difusi gas terjadi dari yang bertekanan tinggi ke
tekanan rendah.
• Pertukaran gas tersebut dapat bersifat eksternal
maupun internal.

Sumber : http://bima.ipb.ac.id/~tpb-ipb/materi/bio100/organ_respirasi.jpg
Kasus Toksikan di Industri – Bhopal Tragedy
 ABSORPSI MELALUI SISTEM PERNAFASAN

• Respirasi eksternal adalah mekanisme absorpsi melalui

membran kapiler pulmonal.
• Pada respirasi eksternal terjadi pertukaran gas antara udara
dalam alveoli dan udara dalam darah.
• Berikut adalah mekanisme difusi pada respirasi eksternal:
• Difusi oksigen dari udara ke darah  tekanan oksigen
pada alveoli tinggi, tekanan oksigen pada kapiler-
kapiler pulmonaris rendah
• Difusi karbondioksida dari darah ke udara  tekanan
karbondioksida pada alveoli rendah, tekanan
karbondioksida pada kapiler pulmonaris tinggi.

Sumber : http://www.coolschool.ca/lor/BI12/unit11/U11L05/extresrxns.jpg
 ABSORPSI MELALUI SISTEM PERNAFASAN
Respirasi internal adalah pertukaran gas yang terdapat dalam
kapiler pembuluh darah dengan gas dalam cairan jaringan (sel).
Mekanisme difusi pada respirasi internal:
o Difusi oksigen dari darah ke cairan jaringan (sel) 
tekanan oksigen dalam kapiler-kapiler sistemik tinggi dan
tekanan oksigen dalam cairan jaringan (sel) rendah.
o Difusi karbondioksida dari cairan jaringan (sel) ke darah 
tekanan karbondioksida pada kapiler sistemik rendah
sementara tekanan karbondioksida pada cairan jaringan
(sel) tinggi.
• Toksikan yang masuk melalui sistem
pernafasan dapat berupa partikel padat,
pelarut, maupun gas.
• Efek sistemik dan efek lokal dapat terjadi
pada saluran pernafasan jika toksikan-
toksikan tersebut berhasil menembus
saluran pernafasan.
• Efek yang terjadi pada umumnya berkaitan
dengan efek pada sistem saluran
pernafasan bagian atas.
• Contoh efek yang mungkin terjadi antara
lain emfisema dan bronkhitis.
Kasus Toksikan di Industri – Asbestos

https://www.youtube.com/watch?v=jifoNSXvTuQ
ormation o less toxic or more toxic metabolites at a ast or tration in uence the susceptibility o organs to toxicants, the

Ingestion Inhalation De rmal

Human resources slide 10 Intravenous

Subcutaneous
Intramuscular
Intraperitoneal
Gastrointestinal
Lung Skin
tract

DISTRIBUSI
Liver Portal
blood Blood and lymph METABOLISME/
BIOTRANSFORMASI
Bile Extracellular uid Fat

Kidney Lung

Thank You
Other organs

Feces Urine Expired air Soft tissues, bone

Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur

FIGURE 5–1 elit.
adipiscing Routes o absorption, distribution, and excretion o toxicants in the body. Black lines represent routes o absorption into
the blood stream; blue lines designate distribution; green lines identi y pathways o nal excretion; red lines show enterohepatic circulation.

Curtis D. Klaasen, John B. Watkins III. Casarett & Doull’s. Essentials of Toxicology. 2015
 Ingestion Inhalation Dermal
Intravenous
Subcutaneous
Human resources slide 10Gastrointestinal
Intramuscular
Intraperitoneal
Lung Skin
tract
Distribusi adalah proses pergerakan
toksikan tersirkulasi dari tempat asal
pajanan ke daerah lain di dalam tubuh
Liver Portal baik melalui sistem peredaran darah
blood Blood and lymph maupun limfatik (GARIS BIRU).

Bile Extracellular uid Fat

Kidney Lung

Thank You
Other organs

Feces Urine Expired air Soft tissues, bone

Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur
adipiscing elit.
FIGURE 5–1 Routes o absorption, distribution, and excretion o toxicants in the body. Black lines represent routes o absorption into
the blood stream; blue lines designate distribution; green lines identi y pathways o nal excretion; red lines show enterohepatic circulation.

Curtis D. Klaasen, John B. Watkins III. Casarett & Doull’s. Essentials of Toxicology. 2015
DISTRIBUSI TOKSIKAN
• Setelah proses absorpsi, toksikan Faktor-faktor yang memengaruhi:
terdistribusi melalui sistem peredaran darah • Laju aliran darah ke jaringan
maupun limfatik menuju jaringan di dalam • Pergerakan melewati saluran kapiler
tubuh
• Pergerakan melewati membran sel
• Proses pergerakan ini mengikuti mekanisme
• Kemampuan jaringan untuk mengikat toksikan
transportasi toksikan melewati membrane
sel • Transport aktif jaringan
• Toksikan yang mudah larut dalam lemak • Kelarutan dalam lemak
ditemukan lebih banyak di lemak tubuh
• Toksikan yang mudah larut dalam air yang
akan terdapat lebih banyak di darah

William E. Luttrell, Warren W. Jederberg, Kenneth R. Still. Toxicology Principles for the Industrial Hygienist.
 rapidly pass through cell membranes and are distributed tion o the toxicant in the target organ, with the potential or
throughout the body. Some toxicants selectively accumulate in toxicity. Xenobiotics can also compete with and displace endog-
certain parts o the body as a result o protein binding, active enous compounds that are bound to plasma proteins, which

PENYIMPANAN TOKSIKAN
transport, or high solubility in at. T e target organ or toxicity can allow the endogenous compound to exert a toxic e ect.
may be the site o accumulation o a toxicant, but this is not always Plasma protein binding can also give rise to observed species
the case. I a toxicant accumulates at a site other than the target di erences in the disposition o toxicants. Factors that
• Protein organ or tissue,
Plasma: the accumulation
albumin memiliki may be viewed as a protective
kemampuan
process in that plasma levels and consequently the concentration Ca 2+ , Cu 2+ , Zn 2+
berikatan
o adengan
toxicant at banyak toksikan
the site o action are diminished. However, because Bilirubin
Uric acid
• any chemical
Hati & Ginjal: hatiin&a ginjal
storage memiliki
depot is in equilibrium
kemampuan with the ree Vitamin C
Adenosine
raction (unbound) o toxicant in plasma, it is released into the
untuk berikatan dengan banyak toksikan.
circulation as the unbound raction o toxicant is eliminated.
Tetracyclines
Chloramphenicol
Zn 2+, lipids
• Lemak: toksikan yang mudah larut dalam lemak Cholesterol
Digitonin
Fatty acids
Storage pada
akan terdeposit o Toxicants in Tissues
lemak, misal pelarut organik Vitamins A, K, D, E Suramin
Quinocrine

• Tulang: Since only the ree raction (unbound) o a chemical is in equi- Penicillin
contoh toksikan yang terdeposit dalam
librium throughout the body, binding to or dissolving in certain
Salicylate
P a r a - a m in o s a lic y la t e
Cu 2+ (Ceruloplasmin)
tulang adalah timbal (Pb)
body constituents greatly& Fluorida
alters the distribution o a xenobiotic. Lithium carmine
Sulfonamides
Streptomycin
Hemoglobin
oxicants are o en concentrated in a speci c tissue, called a (Haptoglobin)
Acid dyes
Phenol red
storage depot, which may or may not be their site o toxic action. Histamine
oxicants in storage depots are always in equilibrium with the Triiodothyronine
Toksikan banyak terdapat dalam jaringan tertentu bukan Thyroxine
ree raction in plasma, so that as a chemical is biotrans ormed γ β2 β1 α2 α1 Albumin Barbiturates
berarti toksikan tsb dapat
or excreted rom themenyebabkan efek toksik
body, more is released rom the storage
pada jaringan tsb
site. As a result, the biological hal -li e o stored compounds can Fe 2+ Steroid hormones
(transcortin)
(transferrin)
be very long. Vitamin B12
Sialic acid
Thyroxine
Pla sm a Pro t e in s a s St o ra g e De p o t —Several plasma
proteins bind xenobiotics as well as some endogenous FIGURE 5–6 Ligand interactions with plasma proteins.
Curtis D. Klaasen, John B. Watkins III. Casarett & Doull’s. Essentials of Toxicology. 2015
BLOOD-BRAIN BARRIER
LAPISAN PENGHALANG DARAH-OTAK

Blood–brain barrier (BBB) adalah

pembatas semipermeabel sangat selektif
tersusun dari sel endothelial yang
mencegah toksikan masuk ke otak

Akses toksikan ke otak dibatasi oleh:

• Blood–brain barrier (BBB)
• Blood–cerebrospinal fluid barrier (BCSFB)

https://blog.medillsb.com/audra-geras-the-blood-brain-barrier/
BLOOD-BRAIN BARRIER
Kasus Toksikan di
Industri –
Minamata Disease
• Metil Merkuri
• Neurotoksikan
• Blood-Brain Barrier

https://www.youtube.com/watch?v=wEHis5D3Ipw
ormation o less toxic or more toxic metabolites at a ast or tration in uence the susceptibility o organs to toxicants, the

Ingestion Inhalation De rmal

Human resources slide 10 Intravenous

Subcutaneous
Intramuscular
Intraperitoneal
Gastrointestinal
Lung Skin
tract

DISTRIBUSI
Liver Portal
blood Blood and lymph METABOLISME/
BIOTRANSFORMASI
Bile Extracellular uid Fat

Kidney Lung

Thank You
Other organs

Feces Urine Expired air Soft tissues, bone

Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur

FIGURE 5–1 elit.
adipiscing Routes o absorption, distribution, and excretion o toxicants in the body. Black lines represent routes o absorption into
the blood stream; blue lines designate distribution; green lines identi y pathways o nal excretion; red lines show enterohepatic circulation.

Curtis D. Klaasen, John B. Watkins III. Casarett & Doull’s. Essentials of Toxicology. 2015
METABOLISME / BIOTRANSFORMASI TOKSIKAN

Distribusi
• Proses tubuh merubah
(biotransformasi) toksikan menjadi Fase I
Biotransformasi
senyawa baru
• Metabolisme umumnya terjadi
pada hati, meskipun beberapa Fase 1 Metabolit

organ maupun jaringan memiliki

kemampuan metabolik.
• Toksikan diubah menjadi larut Fase II
Biotransformasi
dalam air guna memudahkan
proses eksresi Fase 2 Metabolit
• Produk metabolism /
biotransformasi disebut metabolit
Eksresi
Diadopsi dari: C. Winder. Occupational Toxicology. 2nd Ed. 2005
BIOTRANSFORMASI FASE I
• Reaksi yang terjadi:
• Oksidasi
• Reduksi
• Hidrolisis
• Konjugasi
• Dibantu oleh enzim (sitokrom P450)

C. Winder. Occupational Toxicology. 2nd Ed. 2005

BIOTRANSFORMAS
I FASE I
Curtis D. Klaassen. Casarett & Doull’s Toxicology. The Basic Science of Poisons. 8th Edition. Chapter 6.
Biotransformation of Xenobiotics. 2013.
BIOTRANSFORMASI
FASE I

Curtis D. Klaassen. Casarett & Doull’s Toxicology. The Basic Science of

Poisons. 8th Edition. Chapter 6. Biotransformation of Xenobiotics. 2013.
BIOTRANSFORMASI FASE II
• Biotransformasi fase II merupakan Figure 2.6 Biotransformation of
exogenous compounds.
penambahan substrat pada metabolit
fase 1
• Reaksi yang terjadi: Fase 1 Fase 2
• Glukoronil transferase
• Glutathion S-Transferase
• Sulfotransferase
• Asam amino konjugasi Penambahan Penambahan
• Metil Transferase gugus OH glukuronida

• N-Asetil Transferase Figure 2.7 Representative examples of

• Metabolit menjadi sangat mudah larut phase I and phase II biotransformation.
dalam air
• Dibantu enzim Glutathion S-transferase

C. Winder. Occupational Toxicology. 2nd Ed. 2005

 Figure 3-3. Metabolic Pathways for Benzene
Benzene

Contoh
dihydrodiol Catechol
Benzene OH OH
DHDD

BIOTRANSFORMASI
O
OH OH
H 3C NH

BENZEN
OH CYP2E1 EH

O
ADH OH
S ALDH
FE/OH·
CYP2E1 O O O
O O
GSH
O trans,trans -Muconaldehyde OH
S -Phenylmercapturic Benzene Benzene trans ,trans -Muconic acid
acid oxide oxepin

Rearrangement

Hydroquinone
Phenol Catechol
OH
OH OH
CYP2E1 CYP2E1

HO
OH

CYP2E1
CYP2E1
NQO1 MPO NQO1 MPO

O 1,2,4-Benzenetriol
OH

O O
1,4-Benzoquinone HO OH
O
1,2-Benzoquinone

ADH = alcohol dehydrogenase; ALDH = aldehyde dehydrogenase; CYP2E1 = cytochrome P-450 2E1;
DHDD = dihydrodiol dehydrogenase; EH = epoxide hydrolase; GSH = glutathione; MPO = myeloperoxidase;
NQ01 = NAD(P)H:quinone oxidoreductase
Curtis D. Klaassen. Casarett & Doull’s Toxicology. The Basic Science of Poisons. 8 th Edition.
Chapter 6. Biotransformation of Xenobiotics. 2013.
Source: adapted from Nebert et al. 2002; Ross 2000
ATSDR. Toxicological Profile for Benzene. 2007.
ACGIH Biological Exposure Index (BEI)
BIOTRANSFORMASI
BENZEN

ACGIH TLV/BEI Documentation. 2012.

 BIOTRANSFORMASI
TOLUEN

TOLUENE
CAS number: 108-88-3

S ynonyms : Benzene, methyl-; Methane, phenyl-; Methylbenzene; Methylbenzol;

Phenylmethane;
Toluol

Molecular formula: C6H5CH3

Structural formula:

RECOMMENDED BEI®
Determinant Sampling Time BEI® Notation
Toluene in blood Prior to last shift of workweek 0.02 mg/L —
Toluene in urine End of shift 0.03 mg/L —
o-Cresol in urine* End of shift 0.3 mg/g creatinine B
* With hydrolysis

indicator of toluene exposure. o-Cresol is a sensitive

Basis for the Biological Exposure Index
For all three recommended biomarkers, the
®
proposed BEIs correspond to their respective
ACGIH TLV/BEI Documentation. 2012.
concentrations likely to be observed in individuals
exposed by inhalation only at the TLV® of 20 ppm for
toluene.
A BEI of 0.02 mg/L is recommended for toluene
in blood, collected at start of the last shift of the
workweek (15 to 16 hours after the last exposure).
indicator of exposure and can be used to assess low
concentrations of toluene exposure. Nonoccu-
pational sources of exposure to o-cresol due to
inhalation of tobacco smoke and other environ-
mental factors create a potentially significant back-
ground problem. o-Cresol concentrations above the
BEI must be confirmed using urinary toluene
measurements to reduce false positives. Ingestion of
ethanol will lower urinary concentrations of o-cresol,
BIOTRANSFORMASI
XYLEN
XYLENES (TECHNICAL OR COMMERCIAL GRADES )*
S ynonym : Dimethylbenzene

Molecular formula: C6H4(CH3)2

Chemical structures:

o -XYLENE

CAS number: 95-47-6

S ynonym : 1,2-Dimethylbenzene

m-XYLENE

CAS number: 108-38-3

S ynonym : 1,3-Dimethylbenzene

p-XYLENE
ACGIH TLV/BEI Documentation. 2012.
CAS number: 106-42-3

S ynonym : 1,4-Dimethylbenzene

MIXED IS OMERS

CAS number: 1330-20-7

S ynonym: Methyl toluene

RECOMMENDED BEI®
Determinant** Sampling Time BEI® Notation
Methylhippuric acids in urine End of shift 1.5 g/g creatinine –
* Commercial or technical grade xylenes consist of mixtures of isomers and significant amounts of ethyl benzene as
indicated under "Properties." Because ethyl benzene is known to suppress the metabolism of xylenes to
methylhippuric acids, the BEI applies to technical or commercial grades of xylenes only. FIGURE 1. The metabolic pathways of xylenes (ATSDR, 2007).
** The determinants refer to the total of all isomers of methylhippuric acids.
BIOTRANSFORMASI
METANOL
METHANOL
CAS number: 67-56-1
S ynonym s : Carbinol; Methyl alcohol; Wood alcohol
Chemical formula: CH3OH
RECOMMENDED BEI®
Determinant Sampling Time
Methanol in urine End of shift
Basis for the Biological Exposure Index
® and in automotive windshield washer fluid; and in
ACGIH recommends monitoring of methanol in
ACGIH TLV/BEI Documentation. 2012.
urine as an indicator of recent exposure to methanol.
The value of 15 mg/L is recommended as a BEI. If
the distribution of exposure concentration is
unknown or likely to fluctuate widely during the shift,
then sampling must be conducted over the whole
shift (8-hour urine collection) or at the end of a
representative exposure period. If it is known that
catalase + H2O2
Asam Formiat
alcohol aldehyde
H2C O HC OH urine
H3C OH
dehydrogenase dehydrogenase
microsomal endogenous
metabolism
enzymes
FIGURE 1. Metabolic pathways of methanol. Bold lines indicate the major metabolic pathways.
cases may progress to blindness, coma and death. must be collected over the whole shift (8-hour urine
The minimal lethal dose lies around 0.3 to 1 g/kg, collection) or at the end of a representative exposure
BEI® Notation
but the minimal dose causing visual disturbances is period. Sampling should be performed in an area
unknown. Toxicity depends upon the rate of formate known to be uncontaminated with methanol vapor.
15 mg/L B, Nsis a folate-dependent process that
removal, which Ideally, the duration of exposure and the time inter-
• Dapat menyebabkan kebutaan
differs largely between species. Concomitant expo -
sure to ethanol may also have protective effect due
val between urine sampling and the preceding
voiding should be noted.
(33)
Typical procedures for
• Kerusakan pada Optic nerve
to the competition for the oxidation of the alcohols, sampling, storage and analysis have been described
(31)
hence for the production of the toxic metabolites. in the literature. Briefly, the urine sample is col-
resins; as a denaturant for ethanol; as antifreeze
Humans and nonhuman primates are exquisitely lected in a plastic bottle. Typically, 2 ml of the urine
sensitive to methanol toxicity, compared with sample are transferred with a syringe into a 20-ml
the manufacture of formaldehyde and(30)
rodents.
chemicals, notably methyl derivatives.
many other
More information can be found in the headspace (crimp top) vial. The urine samples can
TLV Docum en tation for Methanol. be transported in this state with no further precau-
Methanol is a colorless liquid that is present in
tions. Samples can be stored for several days at 4°C
the air of the workplace as a vapor. It has a boiling
TLV–TWA until the analysis is carried out. If longer storage is
point of 65°C and a saturated vapor pressure at
(1) 3 necessary, samples should be kept at –18°C. Before
22.1°C of 100 torr. . Solubility inThe TLV
water –TWA of 200 ppm (262 mg/m ) and
and
3 analysis, samples are brought to room temperature.
TLV–STEL
nonpolar solvents is high, which of 250
makes this ppm (328 mg/m ), with a skin
small
notation,
molecule readily diffusible through are based on preventing severe, recurre nt
biological
ormation o less toxic or more toxic metabolites at a ast or tration in uence the susceptibility o organs to toxicants, the

Ingestion Inhalation Dermal

Human resources slide 10 Intravenous

Subcutaneous
Intramuscular
Intraperitoneal
Gastrointestinal
Lung Skin
tract

Liver Portal
blood Blood and lymph

Bile Extracellular uid Fat

Kidney Lung

Thank You
Other organs

Feces Urine Expired air Soft tissues, bone

EKSRESI
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur
FIGURE 5–1 elit.
adipiscing Routes o absorption, distribution, and excretion o toxicants in the body. Black lines represent routes o absorption into
the blood stream; blue lines designate distribution; green lines identi y pathways o nal excretion; red lines show enterohepatic circulation.

Curtis D. Klaasen, John B. Watkins III. Casarett & Doull’s. Essentials of Toxicology. 2015
EKSRESI
• Proses toksikan atau metabolitnya meninggalkan
tubuh.
• Eliminasi umumnya terjadi pada ginjal dimana
toksikan yang sudah terlarut dalam air
meninggalkan tubuh
• Toksikan dapat keluar dari tubuh melalui:
• paru-paru (exhalasi)
• urin
• Tinja
• cairan tubuh lain seperti keringat, air mata, air
susu. GINJAL
https://topmetro.news/42979/mengetahui-cara-kerja-ginjal/
 HALF-LIFE

Half Life (t1/2): waktu yang

dibutuhkan untuk
mengekskresikan separuh dari
kadar dosis internal keluar
tubuh
BIOLOGICAL MONITORING
Tujuan:
• Mengetahui Internal Dose
• Menilai tingkat paparan toksikan dan risiko
kesehatan
• Efektifitas dari Program-Program Pencegahan
& Pengendalian Risiko K3
• Bagian dari Program Surveillans Kesehatan
Kerja.
• Sampel Urin lebih mudah untuk
diambil di tempat kerja
• Perlu diperhatikan waktu pengambilan
sampel sesuai dengan yang ditetapkan
dalam ACGIH BEI
• Perlunya memahami proses
toksikokinetika toksikan
• Perlunya memahami metabolit yang
spesifik harus diperiksa
BIOLOGICAL MONITORING SAMPEL
SAMPLING TIME:
• Prior to shift: 16 hrs after exposure
ceases
• During shift: anytime after 2 hrs of
exposure
• End of shift: ASAP after exposure
ceases
• End of the workweek: after 4 or 5
consecutive working days with exposure
• Discretionary: at any time
URINE SPECIMEN ACCEPTABILITY:
• Creatinine concentration: > 0.3 g/L & < 3.0
g/L
• Specific gravity: > 1.010 and < 1.030
• Diluar range tsb harus dibuang & diambil
spesimen lain / diulang kembali
• Jika pekerja diketahui memiliki spesimen urin
yang tidak masuk dalam kriteria  evaluasi
medik
 ACGIH TLV / BEI DOCUMENTATION
Human resources slide 6
Contoh ACGIH TLV/BEI Documentation:
1. Benzen
2. Toluen
3. Xylen

Diskusikan:
• Toksikokinetika (ADME)
• Toksikodinamika (efek toksik)
• Biotransformasi
• Metabolit yang terbentuk
• Biological Exposure Index (BEI)
• Sampel apa yang harus diperiksa untuk
Biomonitoring
Human resources slide 8

Terima Kasih