Toksikodinamik dan

toksikokinetik
Muchtaruddin MANSYUR
 Pengertian
• Toksikokinetik: mempelajari perjalanan
toksikan dalam tubuh spt absorbsi, distribusi,
metabolisme, dan eksresi.
• Toksikodinamik: mempelajari efek
fisiopatologik dan biokimiawi toksikan
terhadap berbagai organ tubuh dan
mekanisme kerjanya
 Severity toksisitas
• No effect
• Mild effect; cukup hentikan pajanan, dapat
tanpa terapi mis, mual, muntah, iritasi kulit.
• Moderate; perlu pemeriksaan dan terapi
sederhana iritasi mata, gejala serupa asma,
hipertensi
• Severe; keganasan, sesak napas hebat,
• Kematian
 Target organ
• Bagian tubuh yang merupakan lokasi toksikan
menyebabkan kerusakan
• Contoh;
– Arsine; hemolisis langsung
– CCl4; hepatotoksik
– Pb, Hg; CNS, ginjal, hematopoetik
• Konsentrasi tinggi toksikan pada suatu
organ/jaringan tidak otomatis menjadi target
organ
 Riwayat pajanan
• Penting;
– Manifestasi toksisitas tidak selalu khas
– Membimbing untuk menegakkan diagnosis,
pengobatan sesuai dan menghentikan pajanan.
• Fokus pada tanda dan gejala pada pasien
• Mendalam
 Komponen riwayat pajanan
• Survey pajajan, kuesioner investigasi;
– Diketahui pajanan logam,debu, serat, kimia, agen
fisik, bahaya biologis.
– Uraian tentang pajanan
– Pola waktu dan aktivitas
– Karakteristik tempat kerja
– Penggunaan APD
• Riwayat kerja;
– Pekerjaan sebelumnya, termasuk sampingan,
paruh waktu, dan musiman
– Pekerjaan sekarang
• Riwayat lingkungan;
– Lokasi rumah sebelumnya
– Pekerjaan anggota keluarga lain
– Penggunaan pesticide, dan bahan pembersih
 Rumah dan lingkungan
• Asap rokok • Produk timah dan
• Asap kompor limbahnya
• Bahan bangunan • Hobi dan rekreasi
• Asbestos • Suplai air
• Radon • Kontaminasi tanah
• Pestisida
 Kadar toksikan
• Toksisitas tergantung pada konsentrasi di
target organ.
• Faktor penentu konsentrasi jaringan:
– Absorbsi
– Distribusi
– Pengikatan
– Eksresi
 Mekanisme transportasi di membran
sel
• Difusi pasif
• Filtrasi
• Transport aktif
• Endositosis
 Difusi pasif
• Perbedaan konsentrasi antar 2 kompartemen
• Daya larut
• Bentuk polarisasi
 Filtrasi
• Terjadi bila pori membran lebih besar dari
molekul toksikan
– Membran kapiler dan glomerulus > BM 60.000

• Terjadi karena tekanan hidrostatik dan atau

osmotik
 Fungsi protein
• Katalisator, Kontraksi,Pengaturan gen,
hormonal, Proteksi, regulasi, struktural
• Transport; albumin (asam lemak, bilirubin,
dll), hemoglobin (oksigen), Lipoprotein
(berbagai lipid), transferin (Fe).
 Transport aktif
• Diperankan oleh Carrier yang berikatan
dengan toksikan berdasarkan perbedaan
konsentrasi atau muatan:
• Facilitated diffusion: tidak tergantung pada
energi
 Endositosis
• Terbanyak di alveoli
• Berperan penting dalam sistem retikulo
endotelial
• Fagositosis
• Pinositosis
 Absorbsi
• Saluran Cerna:
– Difusi:
• Lambung: terutama untuk asam lemah, non ion, larut
lipid.
• Usus: basa lemah.
– Transport aktif: Logam berat terutama Pb
– Pinositosis: Senyawa azo
 Regulator
• Regulator konsentrasi
– Diatur oleh sel mukosa yang menghambat
kemungkinan uptake tambahan, utk bahan
terakumulasi.
• Regulator penyimpan
– Adalah respons mukosa yg meningkatkan absorsi
bila cadangan kurang.
• Regulator sel
– Response terhadap defisiensi . Memberi sinyal ke
mukosa untuk meningkatkan absorbsi (Bothwell,
1995).
 Absorbsi
• Saluran napas:
– Terutama di alveoli karena:
• Paling luas
• Aliran darah cepat
• Dekatnya darah dan alveoli
• Kecepatan absorbsi tergantung pada kelarutan dan
besar partikel
• 25% terbuang(< 0.01u terbuang ketika expirasi)
• 50% diendap di saluran atas
• 25% diendap saluran bawah
 Absorbsi
• Kulit:
– Fase I : difusi melalui epidermis, filamen protein
dan matriks lipid stratum korneum
– Fase II: difusi melalui dermis yang berpori, non
selektif dan cair
• Asam dan basa iritan berperan penting
menambah absorbsi
 Distribusi
• Kecepatan distribusi dipengaruhi oleh:
– Kecepatan aliran darah
– Kemudahan melalui dinding kapiler dan membran
sel
– Afinitas komponen jaringan terhadap zat kimia
• Cairan tubuh
– Cairan plasma 4% BB (53% vol. darah)
– Cairan Interstitial 13% BB
– Cairan Intraselluler 41% BB
• Distribusi toksikan tergantung konsentrasi
pada jenis cairan
 Interaksi toksikan -reseptor
(T + R TR RESPONSE)
Target dan reseptor sel:
• Enzim (aktivasi atau inhibisi)
• Reseptor pada membran sel (contoh; plasma
membrane)
• Makromolekul sel (DNA, RNA)
Ikatan Toxicant – Target [bond strength (kcal/mole)]
• Covalent (100) – sharing electrons [jarang &
irreversible]
• Van der Waals (0.5) – daya elektrostatik - REV
• Hydrogen (2-5) – daya elektrostatik lebih kuat - REV
• Ionic (5) – Ikatan antara muatan listrik yang berbeda
- REV
 Struktur hubungan aktivitas (lock and
key interaction)
Faktor intra luminal:
konsentrasi
bentuk kimia
pH
kelasi dan presipitasi
Faktor mukosa:
Luas permukaan
motilitas
 Reseptor permukaan sel

• Affinitas
• Effikasi
• Efek Agonist
• Efek Antagonist
• Efek Kompetitive versus Non kompetitive
• Mekanisme ikatan toksikan
• Terutama diperankan ikatan non kovalen
– Protein plasma;
• ikatan reversibel
• Toksikan bebas melewati endotel
• Mekanisme kompetitif toksikan
– Protein hati dan ginjal;
• Peran khusus metalotionein
• Peningkatan cepat dalam organ tubuh
– Jaringan lemak:
• Depot penting toksikan yang larut lipid
• Peningkatan kadar dalam plasma dapat terjadi akibat
mobilisasi lemak
• Berperan dalam penimbunan di jaringan yang
mengandung lipid
– Tulang:
• Deposit utama untuk halogen dan alkali
 Barrier/Sawar
• Sawar darah otak:
– Kerapatan struktur endotel yang tinggi
– Kadar interstitial protein rendah
– Sangat tergantung pada kelarutan lipid
– Tidak melindungi medulla spinalis dan syaraf tepi
• Sawar darah plasenta:
– Dibentuk oleh lapisan berganda
 Eksresi
• Ekskresi dapat dalam bentuk asal, metabolit
atau konyugat.
– Contoh;
• Ginjal, empedu, paru, saluran cerna, ASI,
keringat, dan liur
• Ginjal
– Filtrasi glomerulus, difusi tubuler, dan sekresi
tubuler
– Glomerulus berperan sebagian besar eksresi
toksikan (< BM 60 000 atau terikat protein
plasma.
– Sebagian absorbsi pasif oleh sel tubular
– Senyawa polar yang tetap dalam lumen tubular
dikeluarkan
• Empedu
– Meningkatkan toksisitas bila tidak berfungsi baik
– Berperan besar untuk toksikan polar, dan
konyugat dengan BM > 300
• Paru
– Terjadi secara sederhana melalui difusi membran
sel
– Terutama untuk toksikan berbentuk gas pada
suhu badan
– Toksikan yang larut lemak lebih lambat
• Saluran cerna;
– Eksresi terjadi melalui difusi
– Eksresi bersama caran sekresi lanmbung
• ASI;
– Menjadi penting karena menyebabkan intoksikasi pada
bayi
– Kadar lebih tinggi untuk senyawa asam dan lipofilik
• Keringat/liur
– Melalui difusi
– Terbatas pada toksikan non polar dan larut lipid
– Ditelan dan keluar melalui sal. cerna
 Kadar toksikan dalam tubuh
• Kadar dalam organ adalah fungsi kadar darah
yang merupakan fungsi intensitas pajanan
• Ditingkatkan oleh afinitas jaringan dan
diturunkan oleh sawar jaringan
• Parameter tersering adalah kadar di dalam
darah
Instrumen penting dalam toksikokinetik
• Kurva hubungan kadar darah dan waktu
• Area under the curve
Dipengaruhi oleh;
Bentuk larutan
Derajat keasaman
 Biotransformasi toksikan
• Proses dari senyawa menjadi metabolit dan
konyugat
• Bentuk detoksifikasi, juga bioaktivasi
• Mekanisme:
– Reaksi fase I: oksidasi, reduksi,dan hidrolisis
– Reaksi fase II: produksi melalui konyugasi toksikan
atau metabolitnya dengan metabolit endogen
 Mekanisme
• Fase I yang melibatkan oksidasi, reduksi, atau
hidrolisis adalah degradasi sistem enzim
menghasilkan intermediasi yang tidak stabil
dan mampu merusak sel hati.
• Fase II Konyugasi merupakan reaksi yang lebih
kompleks dengan tujuannya adalah
menghasilkan senyawa polar dan kurang larut
dalam lemak.
• Faktor mempengaruhi:
– Spesies
– Strain/etnik
– Usia
– Jenis kelamin
• Oksidasi
– RES terkait pada sistem sitokrom
– Vesikel kecil RE dikenal sebagai mikrosom
– Disebut juga Microsomal mixed function oxidase
(MFO)
– Sebagian lain dilakukan oleh fraksi mitokondria
(nonmicrosome oxidoreductase)
• Oksidasi mikrosom:
– Oksidasi alifatik • N Oksidasi
– Oksidasi aromatik • N Hidroksilasi
– Epoksidasi
• P Oksidasi
– Deaminasi oksidatif
–
• Sulfoksidasi
N Dealkilasi
– O Dealkilasi • Desulfurasi
– S Dealkilasi
• Oksidasi nonmikrosom
– Oksidasi amin
– Dehidrogenasi alkohol dan aldehid
• Reduksi
– Lebih banyak terjadi pada bakteri usus
– Reduksi mikrosom:
• Reduksi nitro: mis; nitrobenzen -> nitrosobenzen ->
fenilhidroksilamin -> anilin
• Reduksi azo: mis; azobenzen -> anilin
– Reduksi non mikrosom:
• Reaksi balik alkohol dehidrogenase
• Hidrolisis;
– Berperan untuk toksikan jenis ester, amid, dan fosfat.
– Plasma banayk mengandung esterase dan amidase:
– Esterase:
• Arilesterase
• Karboksilesterase
• Kolinesterase
• Asetilesterase
• Reaksi Fase II, Konyugasi
– Glukuronid;
• Diperankan oleh UDP-Glukuronil transferase
• Koenzim UDPGA
• Jenis Toksikan:
– Alkohol alifatik atau aromatik
– Asam asam karboksilat
– Senyawa sulfhidril
– Senyawa amin
–
– Sulfat:
• Hati, ginjal dan usus oleh Sulfotransferase
• Koensim PAPS
• Jenis toksikan; fenol, alkohol alifatik, amin aromatik
– Metilasi:
• Tidak penting karena sedikit dan konyugatnya tidak
larut air
• Koensim; S adenosilmetionin
• Asetilase:
– Transfer gugus asetil ke amin aromatik dan amin alifatik
– Enzim dan koenzim: N-asetil transferase dan asetil
koenzim A
– Dapat meningkatkan toksisitas
• Asam Amino:
– Konyugat asam amino dan ko A
– Toksikan; Asam karboksilat aromatik, asam akrilat
• Glutation:
– Glutation S-transferase dan co-factor glutation
– Konyugat glutation toksikan membentuk turunan
N asetilsistein -> eksresi
• Bioaktivasi
– Transfer kompleks yang menggunakan jalur
degradasi
• Contoh; Etanol menginduksi enzim yang
meningkatkan metabolisme tri klor etilen
(TRI); meningkatkan penguraian 1,1,1, tri klor
etan.