Toksikokarsinogenesis

Muchtaruddin MANSYUR
• Insiden kanker bervariasi sesuai etnis
• 80-90% disebabkan faktor lingkungan
• Faktor lain adalah kebiasaan, diet dan
herediter
 Faktor Lingkungan dan kematian karena kanker
Diet 35% (10-70%)
Rokok 30% (25-40%)
Infeksi 10% (?)
Alkohol 3% (2-4%)
Reproductive and sexual behavior 7% (1-13%)
Pekerjaan 4% (2-8%)
Pollusi 2% (<1-5%)
Faktor Geofisik 3% (2-4%)
Prosedur medis dan obat obatan 1% (0.5-3%)
Produk Industri 1% (<1-2%)

Adapted from Doll and Peto, 1981; Casarett and Doull’s Toxicology, 5th Ed.
 Waktu Exposure
• Perkembangan fetus
• Pembelahan sel cepat
• Masa bayi (soy formula?)
• Anak anak
• Pubertas
• Occupational exposure
Penyebab kanker berasal lingkungan
 Bahan kimia organik;
naphthylamine
 Bahan kimia anorganik;
Arsen
 Fiber, asbestos
Penyebab kanker di lingkungan
 Radiasi, Radiasi optik
(EMF?)
 Hormonal Carcinogenesis
 Campuran – Multiple
Exposures
 Penyebab?
 Faktor Internal
hormon
Kondisi immun
genetik
 Faktor Eksternal
Kebiasaan (rokok, pola makan,
dan alkohol)
virus, kimia, radiasi,
 Genetic Factors

 Kanker payudara---
Kurang dari 10% kasus
ditemukan predisposisi
genetik
 Faktor lingkungan?
 Endocrine / Estrogenic

 Bahan obat
estrogen steroid (oleh IRAC
dikategorikan human carcinogen)
Diethylstilbestrol
 Kimia
Pestisida – dieldrin, atrazine,
Additif Plastic –
bispenoal-A (BPA)
polyvinyl cloride (PVC)
 Chemical Agents
 Additif BBM– benzene, cerium
oxide
 Bahan pelarut
 Polycyclic aromatic hydrocarbons
(PAHs)
 Rokok/ produk tembakau
 PCBs, DDT
 Definisi
• Karsinogenesis; Induksi atau peningkatan
neoplasia oleh suatu toksikan.
– Meningkatnya frekuensi dibanding kontrol
– Perkembangan tumor tidak pada kontrol
– Terjadinya lebih awal
– Lebih tingginya prevalensi
 Definisi
• Risiko;Dugaan frekuensi efek efek yang tidak
diinginkan yang muncul akibat pajanan suatu
toksikan
• Virtual Safe Dose (VSD); Dosis yang
kemungkinan karsinogenisitas < dari 1/1 juta
dengan tingkat kepercayaan 99%.
 Model Matematis Virtual Safe Dose

95%tile
I
n
s
i
d
e
R
n D
e
s o
s
s
C p
i
a o
s
n

Dosis Rentang eksperimen

 Klasifikasi (IARC, EPA)
• 1; Karsinogen manusia
Contoh; Asbestos, 4 amino bifenil, AS, Cr, Ni,
VC, Benzena, Cd
• 2; Sangat mungkin (possible) karsinogen
manusia
– a, bukti terbatas pada manusia.
Contoh benzidin, Be, Si, Styrene, Emisi diesel,
Insektisida,Ethyleneoxida,
 Klasifikasi (IARC, EPA)
– b, cukup bukti pada hewan.
Contoh: Akrilamid, CCl4, kloroform, Co, Pb
anorganik, urethan
• 3; Kemungkinan (probable) karsinogen
manusia
• 4; Tidak dapat digolongkan
• 5; Terbukti bukan karsinogen (EPA)
 National Toxicology Programs Carcinogen
Designation Program
• 1. Diketahui sebagai karsinogen. Cukup bukti
karsinogenesitas pada penelitian terhadap
manusia yang mengindikasikan hubungan
kausal
• 2. Diantisipasi sebagai karsinogen.
– 2A. Bukti penelitian yang masih terbatas adanya
hubungan kausal
– 2B. Cukup bukti pada penelitian hewan
 Mekanisme genotoksik
• Prakarsinogen toksikan;
– Langsung eksresi
– Metabolit antara
– Bioaktivasi menjadi metabolit reaktif (konyugat
pengikatan kovalen GSH, Fenol, dll)
• Perubahan Makromolekul
– Mekanisme defens => kembali normal
– Replikasi => Initiated neoplasm
 Mekanisme genotoksik
• Initiated neoplasm => promosi differentiated
neoplasm => konversi dan perkembangan =>
kanker
• Promosi; reversibel
• Progressi; irreversibel
 Sifat Morfologik dan Biologik tiap tahap

Inisiasi Promosi Progressi

Irreversibel Reversibel Irreversibel
Sensitif Tergantung Perubahan
Dapat dihitung pada durasi dan morfologik dapat
Membutuhkan frekuensi dikenal
pembelahan sel Dipengaruhi Kepekaan sel
oleh faktor diet meningkat
Tidak
dan hormonal Tingkat
menunjukkan
dose-response Ambang dose keganasan
Efek tergantung response dapat diketahui
jangka waktu diukur Peran toksikan
promosi Efek tergantung promotor
waktu dan dosis
The Multi-Step Carcinogenesis Model
Sel Normal

Cedera Genotoxic

Pre cancer

Pengaruh
epigenetix

Initial
cancer

Cancer
 Inisiasi dan Proliferasi Sel pada
Multistage Carcinogenesis
Initiating  Cell Proliferation 
Second Mutating Event
Proliferasi sel

3rd Mutating Event

Proliferasi sel
 Initiation
• Promutagenic DNA Damage

X
• Efficiency of Mispairing -- Initiation

• Cell Proliferation
 Molekul target
• Protoonkogen; (contoh K ras) adalah sel
genetik normal teraktivasi berpotensi menjadi
onkogen. Alterasi menyebabkan perubahan
pengaturan pertumbuhan dan differensiasi
yang meningkatkan transformasi neoplastik
• Gen tumor supressor ; (contoh p52) dengan
cara sebaliknya.
 Karsinogen genotoksik
• Direct carcinogen; Dapat terikat DNA contoh;
epoksid alkil dan aril, akton, ester sulfat,
nitrosamid, nitrosurea, platinum amin.
• Prokarsinogen; memerlukan bio aktivasi atau
karsinogen antara. Contoh, PAH, amin
aromatik, Halogenated HC, aflatoksin B
 Karsinogen epigenetik
• Cocarsinogen:
– Meningkatkan kadar inisiator
• peningkatan absorbsi,
• peningkatan bioaktivasi
• pengurangan eliminasi
• penghambatan mekanisme defens
• Peningkatan konversi lesi DNA
• Promotor
– Stimulasi proliferasi lewat sitotoksisitas atau efek
hormonal
– Menghambat komunikasi antar sel
– Immuno supressi
• Karsinogen benda asing
– Didahului reaksi benda asing
 Biomarker
• Konsentrasi toksikan di urin atau darah; As, Cd, Ni,Tetrachlor
ethylene, PCB
• DNA adduct
– Sebagai dosimeter molekul ataupun potensi genotoksik. Aflatoxin B1,
Benzopiren, nitrosamin
• Biomarker Promosi
– 12-O-tetradekanoil forbol 13-asetat
– Plasminogen activator
– Prostaglandin
 -glutamil transpeptidase
 Biomarker
• Tumormarker; AFP,PSA, PAP, HCG,Ca19-9, Carcino-embryonic
antigen, Mucinlike carcinoma associated antigen(MCA) ,
TGF. ST

• Cancer susceptibility; BRCA1, BRCA2 pada lengan panjang

chromosome 17 (q1-q21)
 DNA Adducts sebagai biomarker
• Petanda adanya perubahan yang dapat
diturunkan (heritable)
• Petanda dosimeter molekular carcinogen
genotoksik
• Faktor; laju pembentukan, repair, dan efisiensi
mutagenik
Contoh: O6 –alkyldG dan O4 -alkyldT untuk
tumorigenesis, mutagenesis, dan mispairing replikasi
Tidak pada N-7-dG dan N-3-dA.
 Occupational Cancers
• Mesothelioma,
– Patognomonis disebabkan asbes (Crocidolite)
– Mekanisme ~ bentuk fisik
– Masa laten 30 th, tdk terkait merokok
• Kanker paru terkait merokok
– Karsinogen paru; As, Ni, Klorometil eter

• Leukemia;
– Penyebab belum jelas
– Epidemiologi, benzena, pestisida,
• Hepatik angiocarcinoma,
– ~ VC (monomer), Arsen
– Hanya ditemukan SGOT SGPT abnormal
Jangka lama

• Ca Kandung kemih:
– Benzena, anilin
 Mutasi Gen
• Terjadi karena penambahan atau
penghilangan pasangan basa
• Transisi; penggantian basa dengan yang
sejenis lainnya
• Transversi; penggantian basa oleh basa lain
atau sebaliknya
 Teratogen
• Mekanisme:
– Gangguan replikasi dan transkripsi asam nukleat
– Gangguan transkripsi RNA
– Hipoksia jaringan
– Defisiensi energi
– Menghambat diferensiasi sel dng mempengaruhi
fungsi enzim
• Efek:
– Aberasi, anomali minor
– Resorpsi
– Toksisitas janin
– Kanker pada anak:
• Kerusakan sel germinal parental
• Pajanan Transplacental
 Hill Criteria of causation
Temporal Relationship               
Strength
Dose-Response Relationship
Consistency
Plausibility
Consideration of Alternate Explanations
Experiment