PATOGENESIS SEL KANKER

Oleh : dr. Heni Maulani SpPA (K)

Patologi Anatomi RSMH/FK UNSRI

pelatihan perawat tentang kemoterapi kanker 6 mei

2015
I. PENDAHULUAN
Kanker = neoplasma ganas ,Tumor ganas
Kanker ancaman serius kesehatan , membunuh lebih
banyak dari AIDS, Malaria dan TB bahkan bila ketiganya
dijumlahkan
Kanker ,70% ada di negara berkembang, Angka kematian
terbanyak juga dinegara berkembang
43 % kanker dapat dicegah
Tanpa upaya pencegahan jumlah kanker akan meningkat
drastis
I. PENDAHULUAN

memahami biologi pertumbuhan kanker dan

Pengendalian kanker  mempelajari kausa,
patogenesis dan dasar molekular kanker

PENTING
Karsinogenesis adalah proses bertahap terjadinya kanker,
baik di tingkat fenotipe maupun genetik, merupakan
proses kompleks dan multistep, multistage process,
dengan waktu cukup panjang

Kerusakan DNA ( DNA breakdown)disebabkan faktor

eksogen :
Zat kimia , radiasi ,UV
Hormonal, polusi
Nutrisi , Virus,
II. DEFINISI
Terminologi neoplasia (N. Jinak, N. Ganas)
Kesamaan arti kata “tumor”  pertumbuhan baru
Neoplasia  massa jaringan abnormal, tumbuh
berlebihan, tidak terkoordinasi dengan jaringan
normal dan tumbuh terus meskipun rangsang
yang menimbulkannya telah hilang (Sir Rupert
Willis)
II. DEFINISI

Kanker : Neoplasia ganas/Tumor Ganas

Sel Kanker :
 Sel yang telah mengalami transformasi, mutasi
 Terus membelah diri
 Tidak terpengaruh terhadap regulatorik
 Sifat  otonom
 Ukuran  meningkat terus  tumor, benjolan
 Proliferasi neoplastik tidak terbatas progresif
 kemampuan angiogenesis
 invasi/metastasis
II. DEFINISI

Kanker dapat berperilaku seperti parasit dan

bersaing dengan sel normal untuk memenuhi
kebutuhan metaboliknya pada penderita yang
berada dalam keadaan lemah.
Semua kanker bergantung pada pejamu untuk
memenuhi kebutuhan gizi dan aliran darah.
1. Sel Punca (Stem Cell) kanker
2. Karsinogenesis umum
3. Karsinogenesis karena zat Kimia
4. Karsinogenesis karena Radiasi/UV
5. Karsinogenesis karena Virus
6. Karsinogenesis karena Nutrisi
7. Karsinogenesis karena Hormon
Sel Punca (Stem Cell)

Sel punca (stem cell) mempunyai kemampuan:

Memperbaharui diri (self-renewal/imortal)agar
dapat mensuplai sel seumur hidup
Diferensiasi (pembelahan diri)
dg cara asimetrik setiap sel anak mewarisi
komponen sitoplasmik yang berbeda:
 DNA imortal dan DNA yang akan diferensiasi lebih lanjut
Anak sel yang telah berdiferensiasi tak bisa berdifferensiasi
lagi
Pembelahan Sel

Pembelahan sel simetrik: Pembelahan sel asimetrik:

NON-SEL PUNCA SEL PUNCA
 Sel
Progenitor

SEDERHANA: KOMPLEKS:
Sel punca sel punca Sel punca (biru) sel
+ sel anak yang progenitor  sel yang
berdiferensiasi berdiferensiasi
Sel Punca

Konsensus American Association of Cancer Research

sel punca kanker sel dalam tumor yang memiliki
kapasitas untuk memperbarui diri (self renewal) dan
menyebabkan sel turunannya heterogen
Kanker sel punca: kumpulan sel heterogen, sehingga
sulit dihilangkan secara mutlak
 Penanda Sel
Punca Kanker
 Penanda
Jenis tumor
Sel Punca Kanker
Pertanda permukaan sel punca
Leukemia mieloid akut (LMA) CD34+CD38-
Kanker payudara CD44+CD24-ESA+
Kanker otak CD133+
Kanker kolon CD133+
Kanker leher dan kepala CD44+
Kanker prostat CD44+
Mieloma multiple CD138-
Melanoma metastasis CD20+
Kanker kolorektal EpCAMhigh, CD44+CD166+, CD24+CD44+ESA+

Kanker pankreas CD24+CD44+ESA+

Adenokarsinoma paru Sca1+CD45-Pecam-, CD34+
Sarkoma tulang Stro1+CD105+CD44+
Karsinoma hepatoselular Sangat heterogen
Karsinogenesis Umum
Proses pembentukan neoplasma ganas / tumor ganas
Penyebab nya disebut karsinogen
Kanker merupakan penyakit pada gen

Terjadi akibat akumulasi mutasi somatik

pada gen-gen yang berperan pada kanker :
Onkogen,Gen tumor supresor,Gen
mismatch repair
Karsinogenesis
Growth promoting DNA repair Tumor suppressor
oncogenes gene genes
Defek

Mutasi Mutasi
Amplifikasi Inaktivasi

Apoptosis Defek

Gangguan kontrol
genetik
Penyebab Kanker

Kerusakan DNA ( DNA breakdown)disebabkan:

Zat kimia , radiasi /UV
Hormonal, polusi
Nutrisi , Virus.
DNA-Deoxyribonucleic Acid

Tiap hari ada 20 ribu DNA

breakdown.
Diperbaiki oleh gen DNA
repair
Kegagalan repair akan
menyebabkan mutasi
Onkogen
Onkogen adalah gen pengatur pertumbuhan sel
kanker
Proto-onkogen menjadi onkogen melalui:
Aktivasi akibat reduplikasi, transduksi dan penyisipan
retrovirus (insertional mutagenesis) gen c-myc
Aktivasi akibat traslokasi kromosom  kromosom
philadelphia
Aktivasi akibat amplifikasi gen
Aktivasi akibat mutasi titik (point mutation)
Peningkatan fungsi gen mutasi  gen

diekspresikan secara berlebihan dan berfungsi

secara terus-menerus  terjadi kanker
Onkogen
Sasaran lesi onkogenik  gen yang terlibat di dalam
transduksi sinyal

Faktor pertumbuhan: PDGF (platelet derived

growth factor), faktor pertumbuhan fibroblast
(FGF), faktor pertumbuhan epidermal (EGF), &
faktor pertumbuhan hematopoeitik.
Reseptor faktor pertumbuhan: onkogen c-erb
yang menyadi reseptor EGFR, & onkogen ret.
Protein tirosin kinase intrasitoplasmik (protein-
tirosin kinase/PTK) non-reseptor : keluarga Src, Lck,
gen abl.
Golongan transducer intraseluler : gen ras.
Onkogen nukleus: cyclin, cyclin dependent kinase
(cdk), faktor transkripsi AP-1 (jun dan fos).
Onkogen yang Diamplifikasi pada Kanker
Gen Supresor Tumor
 Produk gen supresor tumor  menghambat
pertumbuhan, melalui kaskade sinyal
 Contoh TSG : p53, Rb, APC, NF-1, NF-2, WT-1,
VHL, BRCA1, BRCA2, DCC, MTS-1, hMSH1, dan
hMLH1.16,17
 Mengalami inaktivasi: terjadi kanker
 Two hits mutations (kedua salinan gen) selama
karsinogenesis  fungsi gen hilang seluruhnya,
tidak menyandi prot unt antitumorigenesis
Gen Suppresor Tumor
Gen DNA Repair
Respon sel terhadap kerusakan DNA:
DNA Repair
Respon transkripsi
Checkpoint kerusakan DNA pd siklus sel
Apoptosis (bila DNA tdk dapat diperbaiki)
Toleransi mutagenesis : terjadi kanker.
Kanker yang Disebabkan oleh Kerusakan
Jalur Utama DNA Repair (contoh)
Multistep Karsinogenesis
Inisiasi:
Perubahan permanen pada DNA sel target
Promosi:
Perubahan epigenetik yang secara selektif
mempengaruhi proliferasi sel yang mengalami inisiasi
Progresi:
Pertumbuhan sel kanker yang menunjukkan
pertumbuhan otonom, progresi invasif, dan metastasis.
 Karsinogen
Segala sesuatu yang menyebabkan terjadinya kanker

Faktor karsinogen dapat dibagi menjadi 3 kelompok:

Penentu primer: bahan kimia, agen fisik, virus
Penentu sekunder : genetik
Faktor pembantu: geografi, nutrisi, jenis
kelamin,hormonal
Karsinogenesis zat Kimia
Kebanyakan dalam bentuk pro-karsinogen

Saat dimetabolisme,pro karsinogen akan membentuk

gugus elektrofilik (kurang muatan elektron)berikatan
dengan pusat nukleofilik pada protein, RNA, dan DNA,
membentuk covalent adducts , pada basa
DNAmenyebabkan error pada replikasi.

Bioaktivasi secara enzimatikdrug-metabolizing

enzymes”
Drug-Metabolizing Enzymes
Enzim Fase I:
mono-oxygenases, oxidases, reductases,
dehydrogenases and esterases
Sitokrom P450 mono-oxygenases superfamily
(CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2E1, CYP3A4)
Enzim Fase II:
UDP-glucuronosyltransferases,
sulfotransferases, methyltransferases,
glutathione S-transferases, methyltransferase,
Detoksifikasi
 Karsinogen

Absorpsi

Distribusi

Biotransformasi
(hati, ginjal, paru)

Ekskresi
Aktivasi: Inaktivasi (ginjal, hati, paru)
Mekanisme Genotoksik
& Non-genotoksik

• Hipermutabilitas Perubahan sinyal

• Instabilitas gen Transduksi
• Hilangnya kontrol proliferasi KANKER
• Resistensi thd apoptosis Kerusakan Gen
Karsinogen Kimia
Jenis bahan Contoh Kanker
kimia
Hidrokarbon asap rokok, tembakau, daging Kulit, paru, gaster, hepar
polisiklik (HPA) yang dipanggang, pengasapan
daging/ikan

Amin aromatik Pewarna tekstil Hepar, buli

dan pewarna azo
Nikotin Rokok Paru, mulut, saluran nafas
Komponen Dioxin: plastik yang Ginjal, paru, hati
Halogenated dipanaskan, PVC, pemutih
kertas
Arsenic Tanah, air, tanaman, produk Kulit, paru, hepar
kosmetik, makanan laut, rokok
Nitrosamin Zat pengawet, zat pewarna Nasofaring, esofagus,
daging gaster, mulut
Alkohol Kemoterapi leukemia
Karsinogen Kimia
ROKOK> 4000 bahan kimia
Mekanisme Karsinogen Kimia: Rokok
Karsinogenesis karena Radiasi
Radiasi
non-pengionUV
Pengionradiodiagnostik, radioterapeutik
Radiasi UV Panjang gelombang:
280-320 nm
• UVA (320-400 nm):
penetrasi baik tapi
absorbsi buruk pada
DNA.
• UVB (290-320
nm)berinteraksi dg
DNA menyebabkan
KSS, KSB
• UVC (240-290
nm)diserap
atmosfer bumi
Mekanisme Karsinogen Radiasi UV

NORMALNYA

Karsinogenesis
Mekanisme Karsinogen Radiasi UV
Karsinogenesis terjadi jika:
Mutasi p53tidak terjadi cell-cycle arrest, DNA
repair tergangguproliferasi berlebihan
Disregulasi pro-apoptosis dan anti apoptosis
tidak terjadi apoptosisimmortal

KANKER KULIT
Karsinogen Radiasi

Radiasi pengion radioterapi, radiodiagnostik

Mekanisme karsinogenesis:
Secara langsung merusak sel atau makromolekul
Interaksi dengan cairan sel menimbulkan radikal bebas
Radiasi Peng-ion
Efek:
perubahan protein,inaktifasi enzym
kromosom pecah atau translokasi atau mutasi
titikinisiator
menghambat imunitas selulerpromotor
Karsinogenesis karena Virus
Golongan virus DNA inaktivasi tumor supresor
(p53, Rb)
HPV 16, 18, 31 kanker serviks
EBV KNF, limfoma burkit, Hodgkin
Virus Hepatitis Bhepatoma
CMV dan herpes  sarkoma kaposi pada AIDS
Golongan Virus RNA  aktivasi onkogen
HLTV 1Leukemia sel T, limfoma sel B
Virus Hepatitis Chepatoma
Karsinogen Virus
Transformasi sel yang disebabkan oleh virus Disebut
virus onkogenik  DNA dan RNA
Integrasi antara seluruh bagian virus DNA atau antara
DNA copy dari RNA retrovirus dengan gen sel
penjamu virus DNA/RNA yang terintegrasi akan
direplikasi bersamaan dengan DNA sel host/penjamu
pada waktu pembelahan sel.
Mekanisme Virus DNA
Viral DNA mengandung DS-DNA (Double Strand
DNA) yang dapat berintegrasi sebagian atau
seluruhnya dengan kromosom sel pejamu  jika
berlangsung lama maka dapat menimbulkan mutasi
Virus DNA Onkogenik dan Produknya

Virus Produk Gen Target Sel

Adenovirus E1A Rb
E1B p53

SV40 Large T antigen Rb, p53

Polyomavirus Large T antigen Rb
Middle T antigen Src, PI3K
Papillomavirus E7 Rb
E6 p53
E5 PDGF receptor
Spektrum Perubahan Epitel Seviks akibat infeksi HPV
Normal HPV Infection/ CIN 2 / CIN 3 /
Cervix CIN* 1 Cervical Cancer

*CIN = cervical intraepithelial neoplasia

Adapted from Goodman A, Wilbur DC. N Engl J Med. 2003;349:1555–1564.
Mekanisme Virus RNA
Virus RNA menginfeksi selmateri genetik virus RNA
menjadi DNA pro-virusbergabung dengan DNA
penjamu
Materi genetik RNA dapat membawa bagian materi
genetik sel penjamu yang diinfeksi  v-onkogen
V-onkogen dapat dipindahkan ke materi genetik sel
yang lain (transduksi)
Mekanisme transformasi Virus RNA
1) Retrovirus transformasi lambat  Onkogen
diaktivasi dengan insersi Virus RNA (cis-
acting / nontransducing retrovirus): virus
leukosis avia, ALV
2) Retrovirus transformasi akut Virus RNA
transduksi onkogen (transducing retrovirus)
mentransfer perubahan ini ke sel yang baru
terinfeksi: Rous sarcoma virus RSV
3) Onkogenesis dimediasi oleh protein esensial
yang dimiliki virus RNA proteins (trans-
activating / nontransducing long-latency
retrovirus) untuk mengontrol pertumbuhan
sel : HTLV-1:Lymphoma
Karsinogenesis karena Nutrisi
Nutrisi :
Dapat bersifat karsinogenik (sisi negatif)
Dapat menghambat proses karsinogenesis, dan bahkan
dapat menjadi bagian dari terapi kanker (sisi positif)
Nutrisi bersifat karsinogenik maupun
antikarsinogenik  dapat berperan pada setiap tahap
karsinogenesis
Overview 2. Malnutrisi

Sebelum Kanker
Kanker

1.
Peran karsinogen
Nutrisi
3. Terapi
Nutrisi
Karsinogen Nutrisi

Nutrisi yang mempengaruhi terjadinya kanker dibagi

2 kategori:
Komponen mikro
Komponen makro dan total asupan kalori
Dapat pula dibagi menjadi:
Agen genotoksik
Agen non-genotoksik
Karsinogen Nutrisi

Genotoksik
Menyebabkan kerusakan DNA:
Point mutations, delesi dan insersi, rekombinasi,
rearrangements dan amplifikasi, maupun aberasi
kromosom
Pada umumnya komponen mikro
Tersering: Heterocyclic amines (HCA), berasal dari
protein, terutama daging yang dimasak terlalu matang.
Heterocyclic Amines (HCA)
seny. kimia yang terbentuk saat daging (sapi, babi,
ikan) dimasak pada temperatur tinggi
Senyawa ini terbentuk saat asam amino dan
kreatinin dari otot bereaksi dengan suhu tinggi
Tidak ditemukan pada daging mentah
HCA bersifat karsinogenik, tdpt ± 17 macam HCA
Salah satunya yang terbanyak: 2-amino-1-metil-6-
fenilimidazol [4,5-b] piridin (PhIP)
PhIP terutama menginduksi terjadinya kanker
lambung, kolon, payudara, dan prostat.
Heterocyclic Amines (HCA)

Penelitian National Cancer Institute

memperlihatkan hub. ant ca lambung & konsumsi
daging yg dimasak dg temp. tinggi

Pengkonsumsi daging yg cenderung matang (well-

done/medium-done) memp. risiko lebih  terkena ca
lambung dibanding pengkonsumsi daging yang kurang
matang (rare/medium-rare)
 Pengkonsumsi daging dg frekuensi
>4x seminggu me risiko ca lambung
2x lipat dibanding mrk yang jarang
Heterocyclic Amines (HCA)

 Pembentukan HCA dipengaruhi 4 faktor:

1. Jenis makanan: t’utama daging; telur, tofu, susu, hati

dan sumber prot. lain hny sedikit atau tidak
menghasilkan HCA

2. Metode memasak: goreng, panggang, dan bakar

HCA>>, dibanding dg oven atau baking (sedang) &
rebus dan setup (sangat sedikit)
3. Temperatur: faktor yang sangat penting; goreng,
panggang, dan bakar HCA >> , krn temp sgt
tinggi (>200C) dibanding rebus & setup (100C)

4. Lama waktu: memasak hingga sgt matang (well-done)

m’hslkan HCA lbh byk
 Heterocyclic Amines (HCA)

Mengurangi pembentukan HCA:

Menggunakan metode masak yang bervariasi, terutama
rebus dan setup
Memasak daging dengan terlebih dahulu menggunakan
pressure cooker+microwave, baru kemudian dilanjutkan
dengan goreng, panggang, atau bakar.
Masakan rumah sedikit HCA
AKRILAMID
 Bahan kimia dalam bentuk butiran ,
pembuatan kertas, dyes dan plastik , sebagai
zat pada proses pengolahan air minum dan
sampah.
Pembentukan:
menggoreng/membakar/merebus pada
temperatur tinggi – FRENCH FRIES
Formalin

“Formaldehilde: International Agency

for Research on Cancer and as a
probable human carcinogen :

ca of nasal sinuses, nasopharynx, and

brain, and possibly leukemia”
 Komponen Mikro Lainnya
Aflatoksin B1 (AFB1) dari jamur Aspergillus flavus
pada: kacang, jagung yang telah busuk Hepatoma
Hydrazin dan agaritin pada Jamur kancing yang
kurang matang dimasak karsinoma pada tulang,
lambung, hati dan paru
Glukosida pada Tanaman Paku (Pterigium sp,.
Bracken fern) ca buli, lambung, payudara
Non-Genotoksik
Mekanisme karsinogenesis belum sepenuhnya dipahami
“Dietary tumor promoter” mempengaruhi
proliferasi sel, dengan/tanpa menyebabkan
kerusakan kronis sel
Bekerja sama dengan agen genotoksik dalam
karsinogenesis

Pada umumnya komponen makro, dan membutuhkan

jumlah yang lebih banyak dan paparan lebih lama.
Antara lain: lemak (ca payudara dan kolon), sodium
chlorida (ca gaster)
Nutrisi Makro
Konsumsi lemak >>  berkorelasi positif dg
pe insiden ca payudara, kolon, & prostat.
Asam lemak mempengaruhi tumorigenesis
melalui modulasi sistem imun via metabolit
eikosanoid
Minyak jenuh hewani (saturated fatty acids) dan
minyak tak jenuh /unsaturated fatty acid (Ω -6
PUFA) dr minyak jagung, biji bunga matahari,
sufflower  dikaitkan dg karsinogenesis &
tumorigenesis
Mekanisme Genotoksik dan Nongenotoksik
DNA Adduct
Genotoksik (DNA + Karcinogen)

Inisiasi
Non-genoktoksik Mutasi

DNA-repair DNA normal

DNA abnormal dan

Promoter replikasi sel
Promosi
Obesitas Apptosis
Aktivitas fisik Hormon
Faktor Lesi Pre-kanker
Diet
Pertumbuhan
Koloni bakteri usus
Sistem Imun
Progresi
Lesi kanker
invasif
Karsinogenesis karena HORMON
Hormon Adalah zat yang dikeluarkan oleh kelenjar
endokrin
Berfungsi untuk perkembangan organ dan mengatur
fungsi organ tersebut
Mempunyai mekanisme feed back sehingga jumlah
dalam tubuh dapat dipertahankan, sehingga fungsi
organ tetap stabil
HORMON
Terbukti sebagai faktor risiko beberapa jenis kanker :
payudara, endometrium, ovarium, prostat, tiroid,
testis, tulang.
Disebabkan karena stimulasi yang berlebih dari
hormon pada organ organ diatas, dan bekerja melalui
reseptornya.
Kanker Payudara (contoh)
Sejak lebih dari 100 tahun yl. diketahui
hub estrogen dg kanker payudara.
Estrogen-2 (Estradiol)adl hormon yang
berperan dalam pertumbuhan sel dan fungsi organ
spesifik.
Efek estrogen diperantarai suatu protein disebut
reseptor estrogen (ER ).
Estradiol & hormon steroid lain merangsang proliferasi sel
payudara  fasilitasi mutasi / ekspresi kelainan genetik

Henderson BE, Bernstein L, Ross R. Etiology of cancer: hormonal factors. In: DeVita VT,
Hellman S, Rosenberg SA. Principles & practice of oncology, fifth edition. Philadelphia,2007.
Alur Pensinyalan Genomic (classic)

Estrogen berikatan dengan

ER sitoplasma/nukleus
Kompleks E-ER menuju
nukleus (niss-nuclear
initiared steroid sign)
Berikatan dengan Estrogen
Response Element (ERE) di
DNA
Kemudian akan
mengaktifkan faktor
transkripsi
Alur Pensinyalan Genomic
(Non Classic)
 ER dan ER juga dapat
memodulasi ekspresi gen
tanpa ikatan langsung
pada DNA
 Ada interaksi dengan
berbagai protein seperti
sp1, faktor transkripsi
fos/jun pada AP1, dan
melalui kompleks NF-B

Klinge CM. Estrogen receptor interaction with estrogen response element. Nucleic
Acid Res 2001;29(14):2905-19
Alur Pensinyalan Genomic
Alur Non-Genomic (MISS)
Disebut Membran Intiated Steroid Signaling
Ada ER yang terdapat di membran
Cross talk dengan GF (IGF-1, EGF)  ~
perangai KPD agresif
Dapat diaktifkan oleh estrogen dan anti
estrogen (tamoxifen)
Komunikasi ER – IGF-1R
ER mengikat IGF-1R
Terjadi aktivasi alur IGF-1R
Melalui Ras-Raf-MAPK
MAPK kemudian
menstimulasi aktivasi ER
Terjadi umpan balik positif
antara ER dan alur receptor
tyrosine kinase (RTK
signaling )
KESIMPULAN
proses terjadinya kanker, baik di tingkat fenotipe maupun
genetik, merupakan proses kompleks dan multistep,
multistage process, dengan waktu cukup panjang
Kanker adalah penyakit pada gen yang disebabkan
karena akumulasi mutasi gen
Gen-gen pengatur pertumbuhan yang terlibat dalam
kanker adalah Onkogen, Gen tumor supresor, Gen
mismatch repair
Sel Punca Kanker dapat berasal dari sel punca, sel
progenitor dan sel yang telah berdiferensiasimelalui
mutasi sehingga mempunyai kemampuan self renewal
dan imortal,sulit dibasmi.
KESIMPULAN

Tahapan terjadinya kanker : Inisiasi, Promosi dan

progresi
Penyebab terjadinya kanker adalah karsinogen yang
terutama adalah bahan kimia, virus, fisik (radiasi
dan UV)
Faktor nutrisi non genotoksik merupakan faktor
pembantu dalam terjadinya karsinogenesis