KARSINOGENESIS

Pembimbing:
dr. Benny Issakh Sp.B, Sp.B(K)Onk.
Sumber Pustaka
Terminologi
• Karsinogenesis: patogenesis kanker
• Onkogen: agen yang menyebabkan neoplasma
• Mutagen : agen yang menyebabkan mutasi.
• Oncogene : gen penyebab kanker
• p-onc, v-onc – Proto/viral/ - penamaan oncogene.
Karsinogenesis merupakan proses di mana sel normal bertransformasi menjadi sel
maligna dan membelah secara berulang sehingga menjadi kanker.

• Senyawa kimia yang dapat memulai proses ini disebut sebagai karsinogen kimiawi.
• Beberapa senyawa kimia yang non-karsinogenik atau karsinogenik lemah dapat menguatkan
efektivitas senyawa karsinogenik.
• Senyawa “pembantu” ini disebut sebagai kokarsinogen.
• Kokarsinogen bekerja dengan mengubah uptake atau metabolism karsinogen oleh sel.
• Secara umum, karsinogen adalah mutagen, karena berpotensi menyebabkan mutasi ketika
berinteraksi dengan DNA.
• Pasien dengan defek pada sistem repair DNA, seperti xeroderma pigmentosum (defek pada repair
kerusakan yang diinduksi oleh UV dan senyawa kimia aromatic), mengalami peningkatan dalam
insidensi kanker.

Karsinogenesis dapat berlangsung selama 15-25 tahun pada manusia dan

beberapa model hewan menunjukkan setidaknya ada 2 tahapan: inisiasi dan
promosi.
Faktor-faktor yang mempengaruhi karsinogenesis

Toksin dari Lingkungan

• Senyawa kimia
• Paparan fisik (misal radiasi)

Asupan makanan
• berbagai senyawa alami di makanan.
• bahan aditif makanan

Lain-lain
• hormonally-mediated carcinogenesis
Pengaruh Diet terhadap Tumor:
Makanan Dapat Mengandung Anti-Karsinogen

Anti
Vitamin
Oksidan
Permulaan Karsinogenesis

Karsinogen
• Senyawa kimia Sebab Keturunan-
• Virus Defek Genetik.
• Radiasi

Kombinasi – sering
terjadi.
Karsinogenesis dengan Sebab Virus

Virus berkontribusi pada patogenesis keganasan manusia melalui integrasi unsur genetik virus ke dalam DNA
inang.

Gen-gen baru ini diekspresikan oleh host; gen ini dapat mempengaruhi pertumbuhan atau pembelahan sel,
atau mengganggu gen host normal yang diperlukan untuk mengontrol pertumbuhan dan pembelahan sel.

Atau, infeksi virus dapat mengakibatkan disfungsi imun, yang mengarah ke penurunan immunosurveillance
terhadap inisiasi tumor.

Terjadi mutasi insersi asam nukleat virus

Perubahan pada oncogene, gen supresor kanker dan gen yang mengatur DNA repair mengakibatkan
peningkatan regulasi pembelahan sel  karsinogenesis
Contoh Virus

Human Papilloma Virus

• Neoplasia servikal - kutil, papiloma, ca cervix

Virus Epstein-Barr -
• Burkitts Limfoma, Nasopharyngeal ca.

Virus Hepatitis B & C

• Karsinoma hepatoseluler.
Karsinogenesis karena Radiasi:
Radiasi Pengion
• Karsinogenesis dapat diakibatkan oleh radiasi pengion dan dapat muncul dari 2
mekanisme yang berbeda: ionisasi langsung dan efek sekunder
Proses
• 1. Ionisasi langsung – merusak DNA dan molekul lain  mutasi somatic langsung
• 2. Efek sekunder – radikal oksigen. Radikal bebas dapat merusak dan membuntuh sel
serta menginduksi mutasi.

Contoh Kasus
• Petugas X-ray – Leukemia
• Pemakaian radio-isotop – Thyroid carcinoma
Karsinogenesis karena Senyawa Kimia:
Senyawa Kimia Industri dan Kanker
Karsinogenesis karena Senyawa Kimia: Makanan

Makanan yang secara alami mengandung karsinogen:

• Jamur-jamuran  Hydrazine
Betal Nut  senyawa hidrokarbon

Kontaminan Makanan
• Aflatoxin B1  Kacang
Nitrosamines  Bir, Wine, Sayur Kemasan

Hasil Pemrosesan Makanan

• Barbeque/Bakar-bakaran  Daging  Polycyclic Hydrocarbons
• Pemanasan Makanan Kaya Protein  Senyawa Heterocyclic Aromatic

Lemak Makanan
• Asam Lemak Jenuh  Polyunsaturated Fatty Acids: Minyak Jagung, Minyak
Bunga
Basis Molekuler dalam Karsinogenesis

Loss/damage to suppressor genes

Mutasi Genetik
Non-lethal Duplication of promotor genes

 Inti Proses Loss/damage to Apoptosis genes

Karsinogenesis Loss/damage of DNA repair genes.

Gen mengontrol pembelahan sel melalui
sitokin.

Empat kelas regulator utama (dalam

karsinogenesis):
• Promotors – Proto-oncogenes
• Inhibitors – Tumor (or Cancer)-suppressor genes – p53
• Gen yang mengatur Apoptosis.
• Gen-gen untuk DNA repair.
Mutasi genetik sangat bertanggung
jawab atas pembentukan sel-sel ganas.

Dua kategori utama dari gen yang

termutasi adalah oncogene dan tumor
suppressor genes.
Pertama: Oncogene

Oncogenes adalah bentuk abnormal dari gen normal yang dikenal

sebagai proto-oncogene yang mengatur pertumbuhan sel.
• Mutasi dari gen-gen tersebut dapat mengakibatkan stimulasi langsung dan berlanjut
pada jalur biologi molekuler yang mengendalikan pertumbuhan dan pembelahan sel.

Contoh:

• gen ras yang mengkodekan protein Ras, berfungsi mengatur pembelahan sel.
• Mutasi dapat menghasilkan aktivais protein Ras yang tak tepat, mengakibatkan
pertumbuhan dan pembelah sel yang tak terkendali.
Proto-oncogene

Oncogene
Proto Onkogen, Aktivasi, dan Tumor Terkait
Proto Onkogen, Aktivasi, dan Tumor Terkait
Kedua: Tumor suppressor genes (p53)
• p53 berfungsi untuk menilai kerusakan DNA, lalu menginduksi
penghentian pada G1 dan memicu proses DNA repair.
• Sel dengan DNA yang tak dapat diperbaiki, akan diarahkan untuk
menjalani apoptosis oleh gen p53.
• Apabila p53 rusak, akumulasi kerusakan DNA akan menghasilkan
keganasan.
• p53 hampir tidak terlihat (absen) di semua jenis kanker.
Kedua: Tumor suppressor genes

Protein regulator lain, mencegah

replikasi DNA yang rusak pada sel
normal dan memicu terjadinya
apoptosis pada sel-sel dengan DNA
yang abnormal.
Gen apoptotic yang inaktif atau
berubah, akan membuat sel dengan
DNA abnormal tetap bertahan dan
membelah.
Peran p53
Proses Penghindaran
Apoptosis
Intrinsic and extrinsic pathways of apoptosis and
mechanisms used by tumor cells to evade cell
death.
(1) Loss of p53, leading to reduced function of
pro-apoptotic factors such as BAX.
(2) Reduced egress of cytochrome c from
mitochondria as a result of upregulation of
anti-apoptotic factors such as BCL2, BCL-XL,
and MCL-1.
(3) Loss of apoptotic peptidase activating
factor 1 (APAF1).
(4) Upregulation of inhibitors of apoptosis
(IAP).
(5) Reduced CD95 level.
(6) Inactivation of death-induced signaling
complex. FADD (Fas-associated via death
domain)
Pendekatan stepwise mutation

Carcinogenesis results from the accumulation of

complementary mutations in a stepwise fashion over time
Imortalitas sel kanker
Tahapan Karsinogenesis
• Insiasi
• Kerusakan DNA mis: Benzopyrene

• Promosi
• Perubahan Histologi – mis.
Turpentine (kokarsinogen)

• Transformasi Maligna:
• Tumor sudah terlihat – kerusakan
DNA lebih lanjut.
Insiasi – Promosi – Transformasi

Inisiasi
• Adalah titik dimana perubahan
irreversible, biasanya di sisi genetic,
terjadi pada sel target
(genotoksisitas)  berinterkasi
dengan DNA
• Dapat melibatkan konversi proto-
oncogen menjadi oncogen
Karakteristik
• (1) Bersifat irreversible
• (2) Disebabkan oleh senyawa
carcinogenic
• (3) Terjadi dengan cepat setelah
paparan terhadap carcinogen
• (4) Ini saja tidak menghasilkan
pembentukan tumor

PAPARAN BERULANG TERHADAP SUATU INISIATOR DAPAT

MENGHASILKAN TUMOR TANPA ADANYA PROMOTER
 Insiasi – Promosi – Transformasi
Promosi
• proses di mana jaringan atau organ yang terinisiasi akan membentuk proliferasi fokal dan ini memerlukan adanya
stimulasi secara kontinyu.

Promotor
• adalah senyawa yang tak merusa DNA tapi meningkatkan pertumbuhan tumor yang diinduksi oleh karsinogen
yang bersifat genotoksik,
• misal: kanker kulit pada tikus dapat diinduksi oleh aplikasi benzo [α ] pyrene (inisiator) diikuti oleh phorbol ester
dari cotton oil (promotor).

Karakteristik
• (1) reversible
• (2) Hanya terjadi setelah paparan terhadap suatu agen penginisiasi
• (3) Memerlukan paparan promotor secara berulang
• (4) Promotor tidak bersifat karsinogenik
Contoh peran inisiator dan promotor: kanker kulit pada tikus
Rangkuman
• Kerusakan DNA  kehilangan kontrol pembelahan sel
• Radiasi, senyawa kimia, dan virus adalah beberapa sebab kanker yang
telah diketahui.
• Kanker terbentuk dalam beberapa tahap dengan secara perlahan
terjadi berbagai kerusakan DNA yang berbeda
• Inisiasi, fase laten, promosi, dan transformasi maligna adalah tahapan
karsinogenesis yang sudah ditemukan.
• Setiap karakter keganasan, tergantung pada alterasi DNA yang unik
Rangkuman Etiologi
dan Patogenesis
Kanker
Penutup

It is easy to kill cancer cells, but

the challenge is keeping the
patient alive at the same time…..!
TERIMA KASIH
Bahan-bahan yang dikenal bersifat
karsinogenik

Paparan Industrial Paparan Lain

Benzidine Urinary Bladder Diethylstilbestrol VaginaI

Vinyl Chloride Liver Arsenic Compounds Skin cancer

Certain tars Skin and Cigarette Smoke Lungs, urinary

tract
Asbestos Peritoneum,
lungs Betal Nut Buccal Mucosa

Benzene Lymphoid Tissue

Diet dan Nutrisi untuk Proteksi Kanker
• Buah dan Sayur
* serat dengan kadar yang tinggi
* antioksidan yang menurunkan efek perusak dari radikal bebas dan ROS pada DNA
Contoh:
Tocopherol & β- carotene ( carotenoids), vit C : menekan insidensi tumor.
Tomat: mengandung lycopene yang melawan kanker prostat.
Teh Hijau: mengandung polifenol yang bekerja sebagai antioksidan.
Anggur merah: mengandung resveratrol yang bekerja sebagai antioksidan

• Bawang (allylsulphide + diallylsulphide) :

* Menghambat Cyt P450 ( Phase I) yang mengkonversi procarcinogent  carcinogen
* Mengaktifkan glutathione-s- transferase ( GSTs ) yang membantu konjugasi karsinogen
dengan GSH seluler (Fase II)
Diet dan Nutrisi untuk Proteksi Kanker
• Sayuran Cruciferous :
* Misal: Kol - broccoli.
• Mengandung dithiol thiones & isothiocyanates yang mengaktifkan enzim fase II
yang membantu mengeliminasi karsinogen

• Asam Lemak Omega 3:

misal : minyak ikan
Menekan lemak lain lalu menggantikan lemak buruk di dalam sel, sehingga
mencegah aksi promoter lemak dengan karakter buruk.
Diet dan Nutrisi untuk Proteksi Kanker
• Produk-produk soya (kedelai):
* Mengandung isoflavonoid yang bersifat estrogen lemah
* isoflavonoid ini berkompetisi dengan estrogen pada reseptor perifer payu
dara, memblokade lokasi estrogen  mencegah kanker payudara yang
bergantung pada estrogen (seperti tamoxifen)

• Anggur Merah dan Kunyit:

* Anggur merah mengandung resveratrol dan kunyit mengandung curcumin
* Sel tumor memicu angiogenesis. Resveratrol dan kunyit mencegah
pelepasan faktor pertumbuhan oleh tumor  mencegah angiogenesis
pada tumor
Klasifikasi Karsinogen

Epigenetic Genotoxic
• Bekerja langsung pada
•Non-DNA reactive. DNA atau ekspresi DNA
•Potensiator. saat translasi
•Misal: hormone, • DNA replication errors.
immune function • Point mutations.
modifiers • Chromosomal aberration.
Karsinogen

Karsinogen Genotoksik Karsinogen Epigenetik

Senyawa yang dapat memproduksi kanker dengan • Cytotoxic carcinogens.
secara langsung mempengaruhi material
genetic sel target. – Nitrillotriacetate, BHA, BHT.
1- Karsinogen Direk (tak perlu aktivasi metabolik). • Tumor promotors.
– Alkylating agents. – DDT, Dioxin
2-Karsinogen Indirek (perlu aktivasi metabolik). • Hormones.
– Polycyclic aromatic hydrocarbons. – Estradiol, DES
– Aromatic amines. • Immunosuppressants.
– Nitrosamines. – Cyclosporin A
– Natural substances. • Particulates.
3– Karsinogen Inorganik. – Asbestos.
4- Karsinogen Elemental  Ni, Cr, Cd, As.