FARMAKOLOGI DAN PENYAKIT

1 Farmakoterapi pada pasien dengan gangguan fungsi hepar dan

ginjal

Sugiyanto, Lab. Farmakologi & Toksikologi, Fak. Farmasi UGM

FARMAKOTERAPI PADA PASIEN
DENGAN KELAINAN HEPAR
 Hepar mempunyai peran sentral dalam metabolisme obat
 Penyakit/kelainan hepar sering kali dikaitkan dengan gangguan
pada eliminasi obat
 Akan tetapi fakta menunjukkan bahwa ADR pada parenchim
hepar karena gangguan metabolisme obat tidak banyak
ditemukan.
 Namun perhatian lebih harus diberikan pada kasus gangguan
hepar yang berat utamanya thd obat-obat dg indek terapi
sempit dan obat yg mengalami 1st-pass effect sangat intensif.

2
FARMAKOLOGI PADA
KELAINAN/PENYAKIT HEPAR
 Secara teoritis disfungsi hepar dapat mempengaruhi
disposisi dan eliminasi obat, dan outcome pada individu
dapat sangat komplek dan sukar diprediksi.
 Beberapa fakta hasil pengamatan terkait kelainan hepar
terhadap disposisi obat dapat dilihat pada contoh-contoh
berikut:

3
KASUS-KASUS KELAINAN HEPAR DAN
DISPOSISI OBAT
 Hepatocellular dysfunction, seperti pada hepatitis berat atau
sirosis (cirrhosis) lanjut, akan menurunkan klirens obat-obat
untuk mana kapasitas hepar terbatas, misalnya fenitoin, teofilin
dan warfarin.
 Portosystemic shunting in portal hypertension, terkait dengan
sirosis, menurunkan klirens obat-obat yang biasanya
dieliminasi oleh hepar, misalnya morfin (dan analgetik
narkotik lain), propranolol, labetolol, dan klorpromazin.

4
KASUS-KASUS KELAINAN HEPAR DAN
DISPOSISI OBAT
 A reduction in blood flow, seperti pada gagal jantung,
dapat mereduksi klirens hepatik obat-obat yang
mempunyai rasio ekstraksi (extraction ratio) tinggi,
seperti lidokain, propranolol, morfin, dan petidin
 Penurunan produksi protein plasma (albumin) oleh hepar
spt pada sirosis dapat berakibat berkurangnya pengikatan
obat oleh protein
 Obat-obat yg hepatotoksik dapat menurunkan klirens
obat lain, walaupun sebelumnya fungsi heparnya normal.
Used with caution or avoided in liver disease.

5
DRUG THAT CAN CAUSE LIVER
DAMAGE
Non-dose related Dose related
1. Acute hepatocellular damage
Anti tuberculous drugs Alcohol
Ethionamid Amiodarone
Isoniazid Azathioprine
p-Aminosalicylic acid Chlorambucil
Pyrazinamide Hydrocarbons (e.g. glue sniffing)
Rifampicin Iron salts (overdose)
Carbamazepine Mercaptopurine
Dantrolene Methotrexate
Halothane Paracetamol (overdose)
Imidazoles (e.g. ketoconazole) Salicylates
Ibuprofen Tetracycline (large i.v. doses)
Indomethacin
Methoxyflurane
Methyldopa
MAO inhibitors 6
Nitrofurantoin
DRUG THAT CAN CAUSE LIVER DAMAGE
(CONTINUED)
Non-dose related Dose related
1. Acute hepatocellular damage
Penicillamine
Phenobarbital
Phenytoin
Propylthiouracil
Quinidine
Sulfonamides
Tricyclic antidepressants
Valproate
2. Chronic active hepatitis
Dantrolene
Isoniazid
Methyldopa
Nitrofurantoin
Oxyphenisatin
7
3. Cirrhosis
DRUG THAT CAN CAUSE LIVER DAMAGE
(CONTINUED)
Non-dose related Dose related
3. Cirrhosis
Alcohol
Methotrexate
4. Hepatic tumours (benign &
malignant)
Anabolic steroids
Oestrogens (combined oral
contraceptives)
5. Intrahepatic cholestasis Anabolic xteroids
Antithyroid drugs Methyltestosterone
Carbimazole Norethandrolone
Methimazole Azathioprine
Methylthiouracil Cocaine
Benzodiazepines Ectasy (MDMA)
Clavulanic acid Mercaptopurine
8
Dextropropoxypene Oestrogens
Erythromycin salts
DRUG THAT CAN CAUSE LIVER DAMAGE
(CONTINUED)
Non-dose related Dose related
5. Intrahepatic cholestasis
Flucloxacillin
Gold salts
Imidazoles (e.g. ketoconazole)
Penicillamine
Phenothiazines
Phenylbutazone
Sulfonylureas
Chlorpropamide
Glibenclamide
Tolbutamide
Total parenteral nutrition
Tricyclic antidepressants
Amitriptyline
Iprindole
Imipramine 9
6. Gallstone: clofibrate, Oestrogens, Octreotide
PHARMACODYNAMIC ALTERATION ON
LIVER DISEASES
 Reduced blood clotting:
 Pada hepatitis akut dan sirosis produksi faktor penjendalan
darah berkurang dan pasien akan lebih mudah mengalami
perdarahan.
 Perdarahan ini juga terjadi pada oesophagal & gastric varices
yang disebabkan oleh portal hipertension karena sirosis.
 Obat-obat yg berpengaruh dalam blood clotting dan yang
menyebabkan perdarahan lambung spy dihindari atau
digunakan dg sangat hati-hati (antikoagulan dan NSAIDs).
 Hepatic encephalopathy

10
PHARMACODYNAMIC ALTERATION ON
LIVER DISEASES
 Hepatic encephalopathy:
 Pada pasien dengan Hepatic encephalopathy (or on the
borderline of) otak akan lebih sensitif thd obat-obat yang
berefek sedativ dan bisa terjadi coma.
 Opioid dan Analgetik narkotik serta barbiturat lebih baik
dihindari
 Dosis klorpromasin harus dikurangi
 Klomethiazol atau short-acting benzodiazepines bisa
digunakan sbg tranquilizer. Tetapi harus diingat bhw pd
sirosis 1st-pass effect pd klomethiazol berkurang shg systemic
availability bertambah: dosis perlu disesuaikan

11
PHARMACODYNAMIC ALTERATION ON
LIVER DISEASES
 Diuretik yang digunakan untuk mengatasi ascites dan
udema perifer dapat menyebabkan hepatic
encephalopathy, utamanya bila terlalu cepat diuresis.
 Hal ini dikaitkan dg terjadinya alkalosis hipokalemic
sehingga mengakibatkan terjadi sintesis ammonia di
ginjal dan terjadi retensi ammonia, salah satu faktor yang
menyebabkan hepatic encephalopathy

12
PHARMACODYNAMIC ALTERATION ON
LIVER DISEASES
 Sodium and water retention:
 Pada sirosis retensi air dan natrium dapat diperparah oleh
beberapa obat.
 Obat-obat yang harus dihindari atau bila hrs digunakan
dengan sangat hati-hati a.l.:
 NSAIDs, kortikosteroid, carbamazepine, carbenoxolone, formula dg
banyak sodium (antasid dan grm Na penicillin)
 Tentu semua masalah ini akan lebih diperparah oleh
kerusakan hepar karena obat.

13
FARMAKOTERAPI PADA PASIEN
DENGAN KELAINAN GINJAL
 Renal insufficiency: Pada obat-obat, atau metabolit
aktifnya, yg diekskresikan lewat ginjal maka akan terjadi
akumulasi dan toksisitas
 Contoh-contoh obat yang terakumulasi pada renal
insufficiency dapat dilihat pada tabel berikut

14
EFFECT OF RENAL DISEASE
ON DRUG METABOLISM
Type of Metabolic Reaction Example of drug metabolized Effect
I. Oxidations Phenytoin Normal or Increased
II. Reductions Hydrocortisone Slowed
III. Hydrolyses
*Plasma esterase Procaine Slowed
*Plasma peptidase Angiotensin Normal
*Tissue peptidase Insulin Slowed
IV. Conjugations/syntheses
*Glucuronidation Hydrocortisone Normal
*Acetylation Procainamide Slowed
*Glycine conjugation PAS, Salicylic Acid Slowed
*Sulfate conjugation Acetaminophen Normal
*Methyl conjugation Methyldopa Normal

15
RENAL & NON-RENAL CONTRIBUTION TO THE
CLEARANCE OF SOME DRUGS (DOSIS PERLU
DISESUAIKAN PADA RENAL INSUFFICIENCY)

Drug NR (% per hour) R ( per hour)

Ampicillin 10 0.6
Carbenicillin 6 0.6
Cephalexin 3 0.7
Gentamicin* 2 0.3
Kanamycin* 1 0.25
Lincomycin* 6 0.1
Methyldopa* 3 0.2
Penicillin G 3 1.4
Procainamide* 0.7 0.2
Streptomycin* 1 0.25
Trimethoprim 2 0.04
NR (% per day) R (per day)
Digoxin* 14 0.2
Ouabain* 30 0.9

16

* Obat dengan indeks terapi yang

sempit
EFFECT OF IMPAIRED RENAL FUNCTION
ON PHENYTOIN KINETICS
Normal subject (n=4) Uremic patients (n=4)
Percent unbound (fu) 12 % 26%
Distribution volume (Vd) 0.64 L/kg 1.40 L/kg
Hepatic clearence (ClH) 2.46 L/hr 7.63 L/hr
Intrinsic clearence (Clint) 20.3 L/hr 29.9 L/hr

17
PROPORSI REDUKSI DOSIS PADA
RENAL INSUFFICIENCY THD
GENTAMISIN DAN DIGOKSIN
Creatinine clearance Daily elimination rate Ratio of doses (renal
(ml/min) in % (fraction) of total insufficiency
body load dose:normal dose)
A. Gentamicin
100 32 (1/3) 32:32 = 1
50 17 (1/6) 17:32 = 1:2
30 11 (1/9) 1:3
20 8 (1/12) 1:4
15 6.5 (1/15) 1:5
10 5 (1/20) 1:6

B. Digoxin
100 34 (1/3) 34:34 = 1
50 25 (1/4) 25:34 = 3:4
25 19 (1/5) 3:5
10 16 (1/6) 3:6
0 14 (1/7) 3:7 18
PRINSIP2 FARMAKOKINETIK DALAM PENENTUAN
DOSIS PADA RENAL INSUFFICIENCY
 The loading dose is not changed, kecuali Vd juga
terpengaruh krn renal insufficiency (spt kasus digoksin,
Vd menjadi 2/3nya pada renal insufficiency)
 Oleh karena lebih sedikit obat per satuan waktu yang
dikeluarkan dari badan, maintenance dosages should be
reduced, bisa dengan menurunkan ukuran dosis
individual, atau mengurangi frekuensi pemberian, atau
keduanya

19
PRINSIP2 FARMAKOKINETIK
DALAM PENENTUAN DOSIS PADA
RENAL INSUFFICIENCY
 Waktu untuk mencapai steady state pada dosis ganda
akan lebih lama karena t1/2 diperpanjang
 Protein binding of drugs may be reduced in severe renal
insufficiency because of physicochemical changes in
plasma albumin
 Ada beberapa obat yang bersifat nephrotoxic, sehingga
pemakaiannya perlu dihindari pada pasien dengan
kelainan fungsi ginjal.

20
DRUGS THAT CAUSE RENAL DAMAGE

Acute tubular Renal tubular acidosis

necrosis

21
DRUGS THAT CAUSE RENAL DAMAGE
 Acute tubular necrosis
 Aminoglycosides
 Amphotericin
 Cisplatin
 NSAIDs
 Radiocontrast
media
 Acetaminophen

 FANCONI’S SYNDROMES
 Tetracyclines (if out of date)

22
DRUGS THAT CAUSE RENAL DAMAGE
 glomerulonephropathies
 1. Membranous
 Captopril
 Gold salts

 Heavy metals

 Penicillamine

 Phenytoin

 Troxidone

 2. Minimal change: NSAIDs

 3. Acute nephritis: Penicillamine

23
DRUGS THAT CAUSE RENAL DAMAGE
 Renal tubular acidosis
 Proximal: Acetasolamide
 Distal:
 Amphotericin
 Lithium

 Interstisial nephritis
 Allopurinol
 Azathioprin
 Furosemide
 NSAIDs
 Penicillines
 Sulfonamides
 Thiazides
24
 Vancomycin
DRUGS THAT CAUSE RENAL DAMAGE
 Nephrogenic diabetes insipidus
 Lithium
 Dimethylchlortetracycline

 Renal Papilary necrosis

 Aspirin
+ phenacetin
 NSAIDs

 Crystaluria
 Methothrexate
 Sulphonamides

25