Eliminasi dan Klirens Obat

Diana Agustin

1
 Adalah proses pembersihan obat dari tubuh secara
Eliminasi Obat irreversibel melalui semua rute eliminasi obat, atau
Perpindahan obat dari sirkulasi sistemik menuju ke
organ ekskresi.
Eliminasi Obat

Eksresi Biotransformasi atau Metabolisme

Adalah proses pembersihan Adalah proses pengubahan obat secara
obat secara utuh kimia dalam tubuh menjadi suatu metabolit
Obat yang tidak Obat yang mudah • umumnya merupakan
mudah menguap menguap proses enzimatis.
• enzim-enzim yang terlibat
• terutama dieksresi melalui dieksresi melalui paru- terutama berada dalam hati,
ginjal, dimana obat akan paru ke dalam udara walaupun jaringan lain
menuju kandung kemih dan yang dihembuskan seperti ginjal, paru-paru,
akhirnya ke dalam urine.
usus halus dan kulit juga
• dieksresi ke dalam empedu,
mengandung enzim
keringat, ASI atau cairan 2
biotransformasi ini.
tubuh lain.
lanjutan Eliminasi Obat...
Jadi, obat dieliminasikan dengan
berbagai rute, yaitu melalui:
• Ginjal (urine)
• Empedu ke dalam usus (feses)
• Paru-paru (udara)
• Kulit (keringat)
• ASI
Klirens
• Adalah volume cairan yang
dibersihkan dari obat dari tubuh
per satuan waktu.
• Satuannya mL/menit atau L/jam
• Dipengaruhi oleh berat badan,
umur, kelamin, luas permukaan
tubuh.
3
 Ginjal - Anatomi Fisiologi
• Merupakan organ ekskresi utama
arteri ginjal
untuk pembersihan sisa produk
metabolik.
• Bobotnya ±0,5% berat tubuh total.
• Berperan untuk mempertahankan vena ginjal
volume cairan normal dan
komposisi elektrolit dalam tubuh. ureter
• Menjalankan fungsi endokrin,
yaitu: • Ginjal terdiri dari 3 bagian utama
a. sekresi renin yang mengatur yaitu korteks (bagian terluar),
tekanan darah. medula, dan pelvis.
b. sekresi eritropetin yang
merangsang produksi eritrosit. 4
lanjutan Ginjal - Anatomi Fisiologi...
• Di dalam korteks terdapat jutaan • Pada masing-masing ginjal
nefron yang terdiri dari badan terdapat 1-1,5 juta nefron.
malphigi. Badan malphigi tersusun • Glomerulus adalah tempat
atas glomerulus yang diselubungi penyaringan darah yang akan
kapsula Bowman dan tubulus menyaring air, garam, asam
(saluran) yang terdiri dari tubulus amino, glukosa, dan urea.
kontortus proksimal, tubulus Menghasilkan urine primer.
kontortus distal, dan tubulus • Kapsula bowman adalah
kolektivus serta lengkung henle. semacam kantong/ kapsul yang
• Nefron adalah unit fungsional dasar membungkus glomerulus.
yang secara kolektif bertanggung Kapsula bowman ditemukan
jawab untuk pembersihan sisa oleh Sir William Bowman.
metabolik dan mempertahankan
kesetimbangan air dan elektrolit. 5
 lanjutan Ginjal - Anatomi Fisiologi...
• Tubulus kontortus proksimal
adalah tempat penyerapan
kembali/ reabsorpsi urine primer
yang menyerap glukosa, garam,
air, dan asam amino.
Menghasilkan urine sekunder.
• Lengkung henle adalah
penghubung antara tubulus
kontortus proksimal dengan
tubulus kontortus distal.
• Tubulus kontortus distal adalah
tempat untuk melepaskan zat-zat
yang tidak berguna lagi atau
berlebihan ke dalam urine sekunder.
Menghasilkan urine sesungguhnya.
• Tubulus kolektivus adalah tabung
sempit panjang dalam ginjal yang
menampung urin dari nefron, untuk
disalurkan ke pelvis menuju
kandung kemih.
6
Pasokan Darah Ginjal
• Ginjal menerima±20-25% curah
jantung.
• Aliran darah ginjal (renal blood
flow=RBF) adalah volume darah
yang mengalir melalui pembuluh
ginjal per satuan waktu. RBF
lebih dari 1,2 L/menit atau 1700
L/hari.
• Aliran plasma ginjal (renal
plasma flow=RPF) adalah aliran
darah dikurangi volume eritrosit
yang ada.
RPF  RBF  ( RBFxHct )
RPF  RBF (1  Hct )
• Hct (hematokrit) adalah fraksi sel
darah dalam darah, ±45%
(=0,45) dari volume darah total.
RPF  1,2 L / menit (1  0,45)
RPF  0,66 L / menit
RPF  660mL / menit  950 L / hari
• Laju filtrasi glomerulus
(glomerular filtration
rate=GFR)=±125mL/menit pada
dewasa rata-rata atau ±20%
RPF.
GFR
• RPF disebut fraksi filtrasi. 7
disambung pada pertemuan
berikutnya

8
Ekskresi Obat lewat Ginjal
Proses ekskresi obat melalui
ginjal melibatkan kombinasi 3
proses:
1. Filtrasi glomerulus
2. Sekresi aktif di tubulus
proksimal
3. Reabsorpsi pasif di
sepanjang tubulus

9
 lanjutan Ekskresi Obat lewat Ginjal...
• Jumlah obat yang disekresi ke
dalam urine merupakan hasil
filtrasi, sekresi dan reabsorpsi.
• Filtrasi dan sekresi memperbesar
jumlah obat, sedangkan reabsorpsi
mengurangi dengan kata lain:
Kecepatan ekskresi = kecepatan filtrasi +
kecepatan sekresi - kecepatan reabsorpsi
• Obat mengalami ekskresi bertujuan
untuk mendetoksifikasi obat karena
diketahui bahwa obat dianggap
racun/ zat asing oleh tubuh.
Karakteristik obat yang diekskresi
melalui ginjal:
a. obat yang tidak mudah
menguap,
b. Obat yang larut dalam air,
c. Obat dengan BM rendah (<300),
d. Obat yang mengalami
biotransformasi lambat dalam
hati.
10
1. Filtrasi Glomerulus
• Adalah proses satu arah yang terjadi hanya untuk molekul obat
yang kecil (BM<500).
• Obat-obat yang terikat protein berlaku sebagai molekul besar dan
tidak terfiltrasi dalam glomerulus.
• Bila konsentrasi obat bebas dalam plasma meningkat, filtrasi
glomerulus untuk obat meningkat secara proporsional sehingga
meningkatkan klirens obat lewat ginjal untuk beberapa obat.
• Gaya penggerak utama adalah tekanan hidrostatika dalam kapiler
glomerulus.

11

2. Sekresi aktif di tubulus proksimal
• Merupakan proses transpor aktif
yang diperantarai pembawa yang
memerlukan masukan energi, karena
obat ditranspor melawan suatu
gradien konsentrasi.
• Sistem pembawa terbatasi kapasitas
dan dapat jenuh.
• Obat-obat dengan struktur serupa
dapat berkompetisi untuk sistem
pembawa yang sama.
• Dikenal 2 sistem transpor aktif di
ginjal:
a. sistem untuk asam lemah
b. sistem untuk basa lemah
• Contoh obat bersifat asam lemah:
penisilin, cefalosporin, sulfonamida,
furosemid, thiazid, salisilat,
probenesid.
• Contoh obat bersifat basa lemah:
amilorida, procainamid, ranitidin.
• Sistem transportasi aktif ini dapat
mencapai bersihan maksimal
walaupun obat terikat pada protein
plasma. Misalnya penisilin, walaupun
terikat pada protein plasma dan
diekskresi dengan sangat lambat
melalui filtrasi glomerulus, kecepatan
eliminasi penisilin melalui ginjal
sangat tinggi karena penisilin
diekskresikan secara aktif ke dalam
lumen tubulus ginjal.
12
lanjutan 2. Sekresi aktif di
tubulus proksimal...
• Karena banyak obat yang
disekresikan secara aktif dengan
cara yang sama, dapat terjadi
kompetisi diantara obat-obat tsb.
Mis, probenesid dapat
memperlambat ekskresi penisilin
dengan jalan berkompetisi untuk
transpor aktif pada sel-sel
tubulus ginjal sehingga secara
klinik akan diperoleh kadar
penisilin yang lebih tinggi.
3. Reabsorpsi pasif di
sepanjang tubulus
• Reabsorpsi tubular terjadi setelah
obat difiltrasi melalui glomerulus.
• Proses reabsorpsi ini dapat
merupakan proses aktif maupun
pasif.
• Jika obat direabsorpsi sempurna
(mis, glukosa), maka harga klirens
obat mendekati nol.
• Untuk obat-obat yang direabsorpsi
sebagian, harga klirens <GFR 125-
130 mL/menit.
13
 lanjutan 3. Reabsorpsi pasif di sepanjang tubulus...
• Reabsorpsi obat-obat asam atau
basa lemah dipengaruhi oleh pH
urine dan pKa obat.
• pKa obat adalah suatu tetapan,
sedangkan pH urine dapat
berubah dari 4,5 hingga 8,0
tergantung diet, patofisiologi dan
masukan obat.
• Diet sayuran dan buah atau diet
kaya karbohidrat mengakibatkan
pH urine lebih tinggi.
• Diet kaya protein mengakibatkan
pH urine lebih rendah.
• Baik pH urine maupun pKa obat
sama-sama menentukan persen
obat terdisosiasi (terion) dan tak
terdisosiasi (tak terion).
• Obat-obat tak terdisosiasi lebih
larut lemak dan mempunyai
permeabilitas membran lebih
besar. Obat ini akan direabsorpsi
dengan mudah dari tubulus ginjal
kembali ke dalam tubuh. Proses
reabsorpsi ini dapat menurunkan
jumlah obat terekskresi secara
bermakna.
14
15
 Contoh soal obat asam lemah
Diket pH urine = 5 dan pKa obat = 3. Jika pKa obat = 5.
Berapa fraksi atau persen obat asam Hitung juga persen obat asam lemah
lemah yang terionisasi pada pH yang terion?
lingkungan tsb? Jawab:
Jawab:
10 pH  pKa 1055
%obatterion  pH  pKa
x100% %obatterion  x100%
1  10 1  105 5

1053 100 1
%obatterion  5 3
x100% %obatterion  x100%  x100%  50%
1  10 1  100
2
102 100
%obatterion  x100%  x100%  99%
1  10 2
101

16
 Cth soal rasio konsentrasi distribusi obat antara urine dan plasma
Misal pKa suatu obat asam = 5. Bandingkan U/P pada pH urine (a) 3, (b) 5
dan (c) 7 !
 pKa
Jawab: U 1  10 pH urine


P 1  10 pHplasma  pKa
(a) pada pH = 3,
U 1  1035 1  102 1,01 1
 7 , 4 5
  
P 1  10 1  10 2, 4
252,19 252
(b) pada pH = 5, (c) pada pH = 7,
U 1  1055 1  100 2 2 U 1  1075 1  102 101 101
       
P 1  107 , 4 5
1  10 2, 4
252,19 252 P 1  107, 45 1  102, 4 252,19 252

17
lanjutan 3. Reabsorpsi pasif di sepanjang tubulus...
• Obat-obat basa lemah seperti • Pada kasus asam lemah (sep.
amfetamin akan direabsorpsi jika asam salisilat), pengasaman
pH urine dibuat alkali dan akan urine menyebabkan reabsorpsi
terbentuk spesies tak terion yang obat yang lebih besar dan
bisa larut lemak. alkalinisasi urine menyebabkan
• Sebaliknya, pengasaman urine ekskresi obat lebih cepat.
akan menyebabkan amfetamin
menjadi lebih terion (bentuk
garam). Bentuk garam lebih larut
dalam air dan kurang
direabsorpsi dan mempunyai
kecendrungan untuk diekskresi
dalam urine lebih cepat.
18
Klirens Obat (ClT)
• Klirens adalah volume cairan lajue lim inasi
ClT 
tertentu (yang mengandung konsentrasiplasma(Cp )
obat) yang dibersihkan dari obat
dDE / dt g / menit
per satuan waktu (mL/menit atau ClT    mL / menit
Cp g / mL
L/jam).
• Klirens dapat dihitung melalui Untuk mengetahui kemampuan tubuh
hubungan antara laju eliminasi mengeliminasi obat tertentu,
obat dan konsentrasi obat. diperlukan pengukuran parameter-
• Laju eliminasi obat adalah parameter kinetika eliminasi, meliputi:
• Laju eliminasi, k
jumlah obat yang dibersihkan
• Waktu paruh biologik, t1/2
per satuan waktu (mg/menit).
• Volume distribusi, VD
0,693
ClT  kVD k
t1 / 2 19

• Volume distribusi merupakan
volume yang diperlukan untuk
memuat semua obat dalam
tubuh secara homogen dengan
konsentrasi yang sama dengan
konsentrasi obat dalam darah,
plasma atau cairan plasma.
• Waktu paruh adalah waktu yang
diperlukan untuk mengubah
jumlah obat dalam tubuh menjadi
separuhnya selama eliminasi.
lajue lim inasi  15mL / menitx 2 g / mL
Contoh soal
Penisilin mempunyai ClT 15
mL/menit. Hitung laju eliminasi
penisilin bila konsentrasi obat dalam
plasma, Cp adalah 2 µg/mL.
Jawab:
lajue lim inasi
ClT 
konsentrasiplasma(Cp )
lajue lim inasi  ClTxCp
lajue lim inasi  30g / mL
20
Bila tetapan laju eliminasi (k) ClT = Clrenal + Clparu-paru + Clhepar
menyatakan jumlah total dari semua
ClT = ke VD + kl VD + km VD
tetapan laju untuk eliminasi obat,
termasuk ekskresi dan biotransformasi, = (ke + kl + km) VD
ClT merupakan jumlah total dari semua = k VD
proses klirens dalam tubuh, meliputi:
1. Klirens melalui ginjal sebagai organ
ekskresi utama (klirens renal)
Klirens untuk pasien individual adalah
Klirens renal = ke VD klirens per Kg dikalikan dengan berat
2. Klirens melalui paru-paru, badan (Kg) pasien.
Klirens paru-paru = kl VD
3. Klirens melalui hati sebagai organ
metabolisme utama (klirens
hepatik ).
21
Klirens hepatik = km VD
 Contoh soal Kesimpulan:
Tentukan klirens tubuh total untuk Faktor-faktor yang berpengaruh
suatu obat pada pasien laki-laki 70 pada ekskresi ginjal:
Kg. Obat mengikuti kinetika model • Hemodinamika ginjal
kompartemen satu dan mempunyai • Usia
waktu paruh eliminasi 3 jam dengan • pH urine
volume distribusi 100 mL/Kg.
• Ikatan dengan protein
Jawab:
plasma
0,693 0,693
k   0,231 jam 1 • Ketergantungan dosis
t1 / 2 3 jam
• Kelainan fungsi ginjal
ClT  kVD  0 , 231 jam
1
x100 mL / Kg  23,1mL / Kgjam

Untuk pasien 70 Kg,

ClT  23,1mL / Kgjamx 70 Kg  1617 mL / jam
22
 Sekian
Terima Kasih

23