Isnatin Miladiyah

Farmakologi FK UII
 Tujuan Belajar

1. Menjelaskan prinsip imunomodulator

2. Mengetahui aplikasi penggunaan imunomodulator
3. Memilih jenis imunomodulator yang sesuai untuk
berbagai kelainan imunologi
 Pendahuluan

Istilah terkait imunomodulasi :

• Imunosupresi : penurunan sistem imun
• Imunogenisitas : kemampuan suatu substansi untuk
menimbulkan imun
• Hipersensitivitas : sensitisasi sistem imun
• Autoimun : reaksi imun terhadap self-antigen
• Imunostimulasi : aktivasi mekanisme efektor sistem
imun
 Imunomodulator

• Ada 2 jenis :
– Imunostimulan  mengaktivasi sistem imun
– Imunosupresan/obat imunosupresif  menekan sistem
imun
 IMUNOSUPRESAN
• Penggunaan Klinik :
– cegah reaksi penolakan pada transplantasi organ
– terapi pada penyakit autoimun
• Klasifikasi :
– glukokortikoid
– inhibitor calcineurin
– antiproliferatif/antimetabolit
– antibodi
 Glukokortikoid
• Berdifusi secara mudah melalui membran sel dan berikatan
dengan reseptor glukokortikoid sitoplasma

kompleks steroid-reseptor translokasi ke nukleus

berikatan dengan elemen dalam DNA

mengganggu elemen regulatorik dalam DNA (transkripsi)

hambat ekspresi gen untuk respon imun dan inflamasi

 Glukokortikoid

• Contoh : prednison, prednisolon, metilprednisolon

• Merupakan imunosupresan dan antiinflamasi
• Mekanisme kerja :
– Sel limfoid : kurangi jumlah, distribusi, dan fungsi semua jenis
lekosit (limfosit T dan B, granulosit, makrofag, monosit)
– Sel non limfoid : penurunan produksi faktor kemotaktik dan
enzim proteolitik dan lipolitik, pelepasan lipokortin
(penghambat fosfolipase A2)
 Glukokortikoid

Sel limfoid Sel non limfoid

• hambat sel T sitotoksik • adhesi netrofil ke sel endotel
• cegah proliferasi sel T dihambat
• hambat pembentukan IL-2 • fungsi endotel dihambat
dari sel T • diferensiasi makrofag
• kurangi pembentukan IL-1 dihambat
dan IL-6 • produksi PG dan LT
dihambat
• hambatan Growth Factor
 Glukokortikoid

• biasanya digunakan kombinasi dengan

imunosupresan lain  cegah efek samping
• efektif untuk cegah reaksi graft-versus-host pada
transplantasi organ
• autoimun :
 artritis rematoid, dermatomiositis sistemik,
SLE, asma dan reaksi alergi lain, gangguan
autoimun hematologik
 Glukokortikoid

• Jaringan tubuh sangat kaya reseptor steroid

• Toksisitas :
 retardasi pertumbuhan  hambatan thd. GF
 nekrosis tulang avaskuler
 osteopenia
 risiko infeksi tinggi  gangguan imun
 penyembuhan luka terhambat  gangg. endotel
 hiperglikemia
 hipertensi
 Glukokortikoid

• Pencegahan toksisitas dan efek samping :

• dosis dikurangi  kombinasi dengan obat lain
• tappering dose  pengurangan dosis
perlahan-lahan, sampai obat dihentikan
 Inhibitor Calcineurin

• Contoh : siklosporin dan tacrolimus

• Hambat transduksi sinyal sel T normal
• target kerja jalur signalling intraseluler  cegah aktivasi
reseptor sel T (melalui nuclear factor of activated T
lymphocyte/NFAT sitosol)
• NFAT harus masuk ke dalam nukleus

NFAT  untuk induksi gen pembentuk sitokin, termasuk IL-2

(prototipe faktor diferensiasi dan pertumbuhan sel T)

Syarat : NFAT harus terdefosforilasi (oleh calcineurin)

 Siklosporin (CSA)

• terutama efektif terhadap sistem imun terkait sel T (reaksi

transplantasi dan autoimun), meski dapat bekerja terhadap
sel imun humoral
• cegah transduksi signal dalam limfosit T  limfosit T tidak
teraktivasi
• hambat ekspresi limfokin (termasuk IL-2)
• hambat ekspresi protein antiapoptotik
 Siklosporin (CSA)
Mekanisme Kerja

Membentuk kompleks dengan cyclophilin

(protein reseptor sitoplasma di sel target)

Kompleks berikatan dengan calcineurin

(fosfatase, katalisator defosforilasi NFAT)

hambat defosforilasi komponen NFAT sitosol

NFAT tidak dapat masuk nukleus  transkripsi gen terhambat

 limfosit T tidak berespon terhadap stimulasi Ag spesifik
 Tacrolimus (TAC)
Antibiotika dari Streptomyces tsukubaensis

Tacrolimus berikatan dengan protein intraseluler, FK506-binding

protein-12 (FKBP-12)

Terbentuk kompleks tacrolimus-FKBP-12, kalsium, kalmodulin, calcineurin

 hambat aktivitas fosfatase/calcineurin  hambat defosforilasi NFAT

NFAT tidak masuk nukleus  transkripsi gen terhambat

 Limfosit T tidak berespon terhadap stimulasi Ag spesifik
 Tacrolimus (TAC)

• efektif untuk cegah reaksi graft-versus-host pada

transplantasi organ
• Toksisitas :
 nefrotoksik, neurotoksik (tremor, nyeri kepala,
gangguan motorik, kejang), keluhan gastrointestinal,
hipertensi, hiperkalemia, diabetes
 perlu monitoring kadar obat dalam plasma
(therapeutic drug monitoring/TDM)
 Antiproliferatif dan Antimetabolit

• Contoh : azatioprin, sirolimus, mycophenolate

mofetil
 Azatioprin (AZA)

merupakan prodrug  6-merkaptopurin (oleh esterase

plasma atau glutation)  konversi lagi menjadi tio-inosin-
monofosfat (metabolit aktif)

dikonversi menjadi analog purin  diinkorporasi dalam DNA

 hambat sintesis DNA

hambat proliferasi limfosit T dan B

 Azatioprin (AZA)

• Penggunaan Klinik :
• biasanya kombinasi dengan steroid dan inhibitor
calcineurin
• Efek samping :
• mielosupresi (supresi sumsum ulang)  lekopenia,
anemia, trombositopenia  dose-dependent, biasanya
pulih dalam 7-10 hari (setelah dosis dikurangi)
• pankreatitis, hepatitis, gangguan vena  jarang
 Mycophenolate mofetil (MMF)

merupakan prodrug  konversi asam mikofenolat

(inhibitor nonkompetitif inosine-monophosphate-DH
(IMPDH), enzim penting untuk jalur sintesis guanin) 
penting untuk proliferasi limfosit T dan B

hambat proliferasi limfosit T dan B

hambat pembentukan Ab, adhesi dan migrasi sel

 Mycophenolate mofetil (MMF)

• Efek samping :
 ditoleransi baik
 efikasi sebanding dengan AZA, efek mielosupresi
lebih kecil
 efek samping utama : nausea, vomitus, diare (dose-
dependent)  toksisitas terutama diperankan oleh
kadar dalam darah  Therapetic Drug Monitoring
 risiko infeksi oportunistik > AZA
 Sirolimus (rapamycin)

berinteraksi dengan FKBP-12

berikatan dan hambat aktivitas kinase mamalia

target of rapamycin (mTOR)  enzim kunci untuk siklus sel

perkembangan G1  S terganggu

aktivasi dan proliferasi limfosit T ke arah IL-2 terhambat

 Antiproliferatif lain

• Obat-obat sitotoksik dan antimetabolit 

kemoterapi kanker (ada efek ke limfosit)
• Contoh :
• metotreksat  reaksi graft-versus-host, artritis
rematoid, psoriasis
• siklofosfamid  sindroma nefrotik (anak), SLE
• talidomid
• klorambusil
 Antibodi
• Ab monoklonal dan poliklonal
• Mekanisme kerja :
• berikatan dengan berbagai CD (CD2, CD3, dsb),
molekul MHC kelas I dan II pada permukaan sel T

• menekan limfosit dalam sirkulasi melalui mekanisme

sitotoksik  jalur komplemen (humoral) atau seluler

Penggunaan Klinik :
Induksi imunosupresi sebelum transplantasi organ
 IMUNOSTIMULAN
• Penggunaan Klinik :
– Infeksi (terutama virus)
– Imunodefisiensi/imunosupresi
– kanker
• Melalui 2 cara :
– obat imunostimulan
– imunisasi
 IMUNOSUPRESI
• Imunosupresi :
– Gangguan komponen (apa pun) dalam sistem imun 
penurunan fungsi sistem imun
• Implikasi :
– mielosupresi : pansitopenia, lekopenia, limfopenia
– perubahan organ sistem imun : timus, lien/spleen, limfonodi,
sumsum tulang (hiposeluler)
– kadar globulin serum turun
– kejadian infeksi naik
– kejadian tumor naik
 Imunostimulan

• Levamisol
 mula-mula sebagai antihelmintik  dikembangkan
untuk mengembalikan fungsi imun yang terganggu
(sel B, sel T, monosit, makrofag)
• Talidomid
 meningkatkan TNF-alfa pada pasien seropositif HIV
• Sitokin rekombinan
 Interferon, interleukin
 Interferon (, , )

berikatan dengan reseptor permukaan sel spesifik

induksi enzim tertentu

inhibisi proliferasi sel
 aktivitas sistem imun

fagositosis makrofag  aktivitas sitotoksik sel T 

 Interleukin-2 (IL-2)

• Aktivitas Biologis :
  proliferasi limfosit
  pertumbuhan cell line tergantung IL-2
  efek sitotoksik limfosit
  aktivitas sel NK
• induksi aktivitas IF- 
 Imunisasi

Aktif Pasif
• diberi Ag  individu • Individu
immunocompetent immunocompromised
• vaksinasi • pemberian Ab (IgG)
• contoh : immune globulin
 Bacaan Lanjutan
• Krensky, A.M, Strom, T.B., and Bluestone, J.A.
Immunomodulators: Immunosuppressive agents,
Tolerogens, and Immunostimulants. In Gilman, A.G,
Hardman, J.G., and Limbird, L.E (eds), 2001. Goodman
& Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,
10th ed. McGraw-Hill, New York, pp : 1463-1480.

• Lindenfield, J.A, et al. Drug Therapy in the Heart

Transplant Recipient. Circulation 2004; 110: 3858-3865