Antioksidan

Apa sih antioksidan ??

 Antioksidan adalah senyawa yg dpt
menghambat proses oksidasi yg dipengaruhi
oleh radikal bebas
 Antioksidan memutus reaksi berantai yg
timbul dg menyediakan atom hidrogen dan
elektron bagi radikal bebas.
Antioksidan
 Antioksidan adalah zat yg dpt ditambahkan
dlm jml sedikit ke dlm produk utk
menghambat oksidasi.
 Dlm bidang farmasi antioksidan biasanya
digunakan utk melindungi obat dan/atau
eksipien dr degradasi autoksidasi.
Tipe antioksidan
 Chain-breaking antioxidants
 Zat yang menghambat langkah propagasi,
yaitu memutus rantai autoksidasi.
 Berupa molekul dg ikatan dg hidrogen yg
lemah shg mudah diserang pd reaksi
propagasi, tapi hasil reaksinya merpkn
radikal yg stabil yg tdk mempropagasi rantai
reaksi.
Contoh
 Senyawa tiol, yg mendonasikan satu atom
hidrogen dan membentuk dimer disulfilfida
 Senyawa fenol, yg mendonasikan satu atom
hidrogen diikuti oksidasi lebih lanjut mjd
R R

HO O

ROO ROOH
R R R R

R R
O O

ROO
OOR
R R R
R

R SH R'OO R S R'OOH

R S R S R S S R
 Preventive antioxidants
 Zat yang menurunkan laju autoksidasi
dengan menekan laju reaksi inisiasi.
 Kelator logam ---> mengompleks ion logam
transisi, sehingga menghalangi:
 inisiasi yg dikatalisis logam dan
 dekomposisi hidroperoksida
 Mekanisme lain:
 Pemadaman oksigen singlet (singlet oxygen
quenching)
 Pemangsaan oksigen (oxygen scavenging)
 Reduksi hidroperoksida
Contoh:
 Sulfites

 Ascorbic acid
 RH

AH, chain-breaking antioxidant

R
O2 preventive antioxidant

RH ROO AH
Chain-breaking antioxidants (AH)
A bisa bereaksi dg radikal peroksil dan
ROOH alkoksil, shg menghambat pemben-
tukan, isomerisasi dan dekomposi-
si hidroperoksida.
ROOH ROO RO ROH
Preventive antioxidants (panah) meng
A AH AH A Hambat tahap inisiasi pembentukan
dan dekomposisi hidroperoksida.

produk isomerisasi produk dekomposisi

dan dekomposisi
Antioksidan Fenolik
 Antioksidan fenolik sering disebut sbg
antioksidan primer atau antioksidan sejati
(true antioxidant).
 Antioksidan fenolik yg plg umum digunakan
dlm produk farmasi adalah:
 Butylated hydroxytoluene (BHT)
 Butylated hydroxyanisole (BHA)
 Tocopherols (vitamin E), dan
 Propyl gallate
 BHA terdiri terutama atas 2-tert-butyl-4-
methoxyphenol dan mengandung 3-tert-butyl-4-
methoxyphenol.

OH OH OH
tBu tBu
tBu

tBu

OCH 3 OCH 3
CH 3

BHA BHT
 Tokoferols eksis dlm empat bentuk isomer: α, β, γ,
dan δ yg berbeda dlm jumlah dan posisi substituen
metil pada cincin fenolik dari tokoferol.

R3
HO

H CH 3 H CH 3

R2 O
CH 3
R1

Tocopherol ( R 1=R2=R3=CH3

Tocopherol (  R 1=R2=CH3; R 3=H
Tocopherol (  R 1=R3=CH3; R 2=H
Tocopherol ( R1=CH3; R2=R3=H
Vitamin E
Sbg senyawa fenolik, tokoferol (TOH) bekerja
sbg chain-breaking antioxidant dg
mendonasikan atom hidrogen kepada:
 radikal alkil R• and
 radikal peroksil ROO•
 radikal alkoksil RO•
 Tokoferol merupkn chain-breaking
antioxidants yg efektif krn bisa menghasilkan
radikal antioksidan yg relatif tdk reaktif dan
stabil.
 Radikal tokoferoksil (TO•) stabil krn stabilisasi
resonansi pd struktur fenoksilnya.
 Radikal tokoferoksil yg terbtk pd reaksi antara
tokoferol dan substrat radikal bisa berpadu
dg radikal peroksil pada tahap terminasi
menghasilkan produk nonradikal (coupling).
 Pada kadar radikal peroksil yg rendah,
radikal tokoferoksil dpt mengalami
selfcoupling membentuk dimer dan trimer yg
masih merupkn antioksidan yg poten.
 Tokoferol juga efektif sbg inhibitor foto-
oksidasi dg bereaksi dg oksigen singlet baik
dg ‘pemadaman’ fisik maupun dg reaksi
kimia.
 OH
 Antioksidan fenolik yg tBu tBu

lain adl:
 4-hydroxymethyl-2,6-di-
tert-butylphenol,
CH 2 OH
 tert-butyl-hydroquinone
4-hydroxymethyl-2,6,di-tert-butylphenol
(TBHQ), dan
 2,4,5,- OH
OH
trihydroxybutyrophenone
(THBP). OH
OH HO

THBP
HO
OH
HO OH
O
THBP

C
O O

Propyl gallat
 Efektivitas suatu antioksidan tercermin pd
meningkatnya induction period dr reaksi.
 Umumnya, semakin banyak antioksidan yg
ditambahkan, semakin besar perlindungan yg
diberikan.
 Pd kondisi lain, justru percepatan oksidasi terjadi pd
konsentrasi antioksidan yg tinggi.
 Konsentrasi α-tocopherol yg memberikan
perlindungan maksimum pd lemak babi adalah
~0,02%. Penambahan berikutnya menyebabkan
turunnya efektivitas antioksidan.
 Autoksidasi pd metil linoleat dan asam
linoleat juga berkurang dg penambahan
sejumlah kecil α-tocopherol dan semakin
dipercepat pd konsentrasi tinggi.
 Trace metal juga bisa mempengaruhi
antioksidan utk berlaku sbg prooksidan.
Misalnya pd propil galat dg adanya Cu2+, shg
diperlukan chelating agent dlm formulasi yg
mengandung propil galat.
 Antioksidan radikal yg tbtk (=radikal BHT) dpt berx
dg ROO. atau AO. yg lain menghasilkan berbagai
produk netral atau non-radikal.
O-
O
tBu tBu tBu tBu

tBuOO

H 3C OOtBu
CH 3

 Jika produk radikal bebas yg reaktif terbentuk, spt

.
pd rx AO dg substrat, mk tjd rantai rx yg baru dan
autoksidasi substrat mjd dipercepat.
O 2 rantai
AO RH AOH R reaksi
 Jika terdpt antioksidan lain (SH) dlm formulasi,
antioksidan primer AOH dpt diperoleh kembali dg
transfer hidrogen. Hal ini memungkinkan AOH utk
bereaksi dg radikal peroksi yg lain, shg
meningkatkan efisiensi pemutusan rantai reaksi.

AOH ROO AO ROOH

SH
S

 Kombinasi BHA dan BHT, dan kombinasi asam

askorbat dan antioksidan fenolik memberi efek
sinergisme. Demikian juga kombinasi antioksidan
fenolik dg chelating agent.
Senyawa Pereduksi
 Senyawa pereduksi yg digunakan dlm
industri farmasi meliputi:
 asam askorbat,
 acorbyl palmitate,
 Na bisulfit,
 Na metabisulfit,
 Na sulfit,
 asetone sodium bisulfite,
 sodium formaldehyde sulfoxylate,
 thioglycerol dan
 thioglycolic acid.
 Senyawa pereduksi dan chelator yg lain yg
biasa digunakan di industri makanan adl
thiodipropionic acid dan dilauryl ester-nya
 CH2 OR

H OH
O O

HO OH
O
Ascorbic acid, R=H
Ascorbil palmitate, R= C (CH 2) 14 CH 3
 O O O O

S S S S
NaO OH NaO ONa NaO O ONa
Sodium bisulf ite Sodium sulf ite Sodium metabisulf ite

O O HO O
Me
S S C S
NaO CH 2OH NaO O Me HO CH 2SH
Sodium f ormaldehyde sulf oxilate Acetone sodium bisulf ite Thioglycolic acid

OH
S
HO SH ROOC COOR
O

Thioglycerol Thiodipropionic acid, R=H

Dilaurylthiodipropionate, R= C (CH 2) 16 CH 3
 Thioglycerol dan thioglycolic acid digunakan
hanya pd produk parenteral krn baunya.
 Ascorbyl palmitate digunakan sebagian pd
formulasi berair dan tak-berair, serta dlm
sistem emulsi.
 Senyawa pereduksi memakai (consume)
oksigen dan sering disebut sbg pemangsa
oksigen (oxygen scavenger).
 Senyawa pereduksi ini (antioksidan)
terutama berguna pd sistem tertutup.
 Bbrp senyawa pereduksi dpt menguraikan
peroksida, mengkhelat ion logam, dan
bertindak sbg antioksidan pemutus rantai
reaksi.
 Antioksidan kelompok sulfit bereaksi dg
oksigen dlm larutan berair menghasilkan
sulfat dg proses kompleks radikal bebas yg
dikatalisis oleh ion logam transisi.

M+
SO3-2 + O2 -------> SO4-2
 Ion bisulfit juga merupakan nukleofil dan bisa
bereaksi dg dan mendegradasi obat yg
mengandung gugus fungsional yg rentan,
shg menghasilkan peruraian yg tdk
diinginkan.
 Bbrp senyawa terbukti bereaksi dg bisulfit,
spt:
 Morfin
 Epinerfin
 Dopamin
 Fisostigmin
 Dobutamin
 triptofan
Chelating Agents
 Tapak ion logam berperan besar pd inisiasi
reaksi autoksidasi.
 Cara yg efektif utk memperlambat
autoksidasi adl dg menambahkan chelating
agent ke dlm formulasi.
 Chelator yg paling efektif dlm produk farmasi
adalah EDTA.
 EDTA sbg garam kalsium atau dinatrium
biasanya ditambahkan bersama antioksidan.
 EDTA larut dalam air dan alkohol, tidak larut
dalam minyak.
 EDTA telah digunakan dlm berbagai
formulasi, termasuk yg berminyak, dg jumlah
0,002 – 0,05%.
 Eksipien lain yg juga merpk chelator adalah:
asam sitrat, asam tartrat, dan asam-asam
amino. Yang ini biasanya digunakan pd
konsentrasi tinggi (lebih dari 1% ).
 Kompleksasi yg efisien antara chelating
agent dan ion logam dibantu oleh pH tinggi.
Pd pH rendah, proton bersaing dg ion logam
untuk mengkompleks chelating agent.
Antioksidan untuk sistem
berair (aqueous)
 Na sulfit  Asam askorbat
 Na metabisulfit  Asam isoaskorbat
 Na bisulfit  Tiogliserol
 Na tiosulfat  Asam tioglikolat
 Na formaldehid  Sistein hidroklorida
sulfoksilat  Asetilsistein
 Sulfur dioksida
Antioksidan untuk sistem
berminyak
 Askorbil palmitat
 Hidrokuinon
 Propil galat
 Asam nordihidroguaiaretat
 Butylated hidroxy toluene
 Butylated hydroxy anisole
 α-tokoferol
 lechitin
Antioksidan Ideal
 Stabil dan efektif pada rentang pH yg lebar
 Larut dlm bentuk teroksidasinya
 Tak berwarna
 Nontoksik
 Nonvolatil
 Noniritatif
 Efektif pada konsentrasi rendah
 Termostabil
 Compatibel dg sistem wadah-tutup dan ingredien
lain dlm formulasi
Penghambatan autoksidasi yg lain
 Penggunaan antioksidan merupakan cara yg
umum utk menghambat reaksi autoksidasi.
 Cara lain juga bisa digunakan, spt:
melindungi formulasi dari reaktan dan kondisi
yang menginisiasi atau mengakselerasi
reaksi autoksidasi.
Temperatur
 Ketergantungan reaksi autoksidasi thd suhu
umumnya lebih rendah daripada jenis reaksi
degradasi lainnya.
 Cooling dan freezing produk obat atau
senyawa obat tidak memberikan penurunan
laju reaksi yg signifikan.
 Menurunkan temperatur bahkan bisa
menaikkan konsentrasi oksigen dalam
larutan, shg meningkatkan reaktivitasnya.
Pengaturan pH
 Bentuk anionik dari asam lemah spt phenols,
asam-asam karbon, dan tiol biasanya lebih
mudah teroksidasi ketimbang bentuk
netralnya.
 Menurunkan pH dpt mengurangi atau
memperlambat autoksidasi.
Removal of oxygen
 Keberadaan oksigen di head space kontainer
bisa dikurangi utk mengurangi tingkat
degradasi.
 Suatu studi thd degradasi morfin dlm
berbagai formulasi yg disimpan selama 1 s/d
43 tahun menunjukkan korelasi kuat antara
volume udara dlm pengemas dan degradasi
atau discoloration.
Removal of peroxides
 Eksipien spt polyethylene glycols dan
surfaktan non-ionik mengandung berbagai
kadar awal hidroperoksida.
 Obat yg rentan terhadap autoksidasi juga
bisa mengandung hidroperoksida pd dirinya.
 Impurity hidroperoksida ini dapat terurai
menjadi radikal bebas dan membantu
menginisiasi autoksidasi eksipien maupun
obat
 Konsentrasi hidroperoksida dpt diukur scr
kuantitatif dg mengukur perubahan warna
produk iodin yg terbtk dari reaksi KI yg
diberikan berlebih dg peroksida dlm sampel.
 Konsentrasi ini disebut bilangan peroksida
(peroxide number) dan dinyatakan dlm
miliekivalen peroksida per gram bahan.
 Penurunan bilangan peroksida bisa dilakukan
dg treatment menggunakan larutan Na
metabisulfit.
Light protection
 Definisi USP ttg wadah gelas dan plastik yg
kedap cahaya adalah wadah yg dilewati tidak
lebih dari 10% cahaya yang datang dg
panjang gelombang antara 290 – 450 nm.
 Gelas coklat (amber glass) dg ketebalan 2
mm memenuhi syarat wadah kedap cahaya.
 Jika lebih banyak cahaya yg perlu dihalangi
maka bisa digunakan gelas coklat yg lebih
tebal.
 Efek samping penggunaan wadah gelas
coklat adalah bisa lepasnya (luntur) ion
logam seperti besi dan mangan, sehingga
bisa mengkatalisis autoksidasi.
 Ascorbic acid, thimerosal, dan amitriptyline
kurang stabil dlm wadah gelas coklat
ketimbang dlm wadah gelas bening.
 Produk obat perlu diuji dg paparan cahaya di
dalam berbagai tipe wadah kedap cahaya
 SEKIAN
DAN
TERIMA KASIH