Farmakoterapi Lanjutan

KELOMPOK 3

Perbedaan Antar Individu Dalam Respon

Obat
Di Susun oleh :
VIOLETTA WARGUNA 21344013
PRITA RAHMAN SARI 21344014
ANJAR RESTU AJI 21344015
VILLASENTIA DEWI JAYANTHI HARDIAN SOLEH 21344016
YOHANA NABABAN 21344017
PAULA GRACE RUMAGIT 21344018
JUNITA DOMPAS 21344042
LIZA SEPTIANI 21344052
Obat secara umum adalah molekul organik dengan derajat
kelarutan lemak yang bervariasi. Untuk membantu
menghilangkan (penyakit) harus dikonversi dari lemak
menjadi senyawa yang larut air dalam tubuh, dan ini
dilakukan oleh proses metabolisme.

Ada 4 proses yaitu :

1. Absorpsi
2. Distribusi
3. Metabolisme
4. Ekskresi
1. Absorpsi

Rute pemberian obat yang paling umum adalah secara oral. Obat
dalam bentuk tablet atau kapsul harus hancur dan larut dalam cairan
gastrointestinal sebelum diserap. Sebagian besar obat terserap
dalam usus kecil tetapi beberapa obat dalam bentuk asam akan larut
dalam lambung. Keseimbangan antara kelarutan lemak dan air
merupakan penentu penting dari penyerapan obat, karena hanya
obat yang tidak terikat (dan larut dalam lemak) yang dapat melintasi
membran sel dari gastrointestinal ke dalam tubuh.
1. Difusi Pasif
Proses dimana sebagian besar obat diserap dan melibatkan
pemindahan obat ke arah konsentrasi yang berlawanan dari
usus ke aliran darah tanpa mengeluarkan energi. Transfer
obat berbanding lurus dengan graadient konsentrasi obat.
Obat awalnya harus mencapai sebuah larutan air
dipermukaan sel, kemudian harus larut dalam lemak
membran sel agar akhirnya bisa melewati fase air disisi lain
membran. Tidak ada persaingan antar obat untuk penyerapan
bahkan pada obat yang memiliki struktur yang sama.
Mekanisme Absorpsi Obat
3. Filtrasi Melalui Pori-Pori
Filtrasi melalui pori-pori hanya senyawa dengan
berat molekul kurang dari 100 yang dapat di
absorpsi dengan cara ini.
2. Transpor Aktif
Hanya obat dengan struktur yang mirip dengan senyawa
alami yang mengalami transpor aktif yang diserap oleh
metode ini, mekanismenya sangat spesifik untuk
senyawa seperti gula, asam amino dan beberapa
vitamin. Alpha methyldopa dan levodopa adalah dua
obat yang mungkin di absorbsi dengan terikat oleh
mekanisme transpor aktif karena kemiripannya dengan
tirosin asam amino alami.
4. Pinositosis
Perkembangan pinositosis adalah sediaan obat
yang di masukan dalam membran sebagai liposom
yang kemudian dapat langsung ditelan oleh sel
target. Liposom biasanya diberikan secara
sistemik.
Nomor Konsentrasi plasma dalam % pada
konsentrasi konstan

1 50
2 75
3 87,5
4 94
5 97
6 98
7 99

Tabel 3. Konsentrasi plasma pada titik waktu yang berbeda dalam

persentase pada konsentrasi konstan.
 Faktor-Faktor yang Mempengaruhi
Absorpsi Oral

Faktor-faktor yang mempengaruhi absorpsi obat dari saluran gastrointestinal terdapat pada tabel 4.
Formulasi obat mungkin memiliki efek pada penyerapannya:
1. Kehadiran obat di usus juga dapat mengubah penyerapan obat. Diketahui dengan baik bahwa
absorpsi tetrasiklin terganggu dengan adanya garam besi serta kation seperti kalsium atau
magnesium.
2. Resin penukar anion seperti kolestiramin dapat mengganggu absorpsi obat yang diberikan pada
saat bersamaan. misalnya, warfarin. Dinyatakan bahwa makanan diperut memiliki efek merusak
pada penyerapan obat, tetapi tidak ada pola yang konsisten dalam efek ini.
3. Penyerapan beberapa obat (misalnya propanolol) meningkat jika dikonsumsi bersama makan.
4. Pengosongan lambung lambat, maka penyerapan obat asam dari lambung dapat ditingkatkan.
Secara umum, faktor-faktor yang dapat memperlambat pengosongan lambung akan cenderung
memperlambat laju penyerapan obat, tetapi biasanya tidak akan mengurangi jumlah obat yang
diserap.
 1. Formulasi Obat
Waktu hancur
Waktu Disolusi
Adanya Eksipien
2. Karakteristik Pasien
pH Lumen
Waktu Pengosongan Lambung
Waktu Transit Usus Halus
Permukaan area saluran gastrointestinal
Adanya penyakit gastrointestinal
3. Adanya zat lain dalam saluran gastrointestinal
Interaksi dengan obat lain atau ion
Makanan
4. Karakteristik Farmakokinetik Obat
Metabolisme obat melalui bakterI usus
Metabolisme obat melalui dinding usus

Tabel 4. Faktor yang mempengaruhi absorpsi obat dari saluran cerna

 Alternatif Rute Pemberian Obat

1. Rute Pemberian Intramuskular atau Intravena

Obat-obatan dapat diberikan melalui injeksi intramuskular karena obat tersebut hancur di lambung,
(misalnya benzilpenisilin), karena akan mengalami first pass efect yang luas (misalnya, lignokain untuk
membantu kepatuhan terapi, atau untuk mempercepat tingkat onset terapi. Namun, masalah dapat
muncul jika obat tidak larut dalam air dan dapat mengendap dari larutan sebelum penyerapan dapat
terjadi (misalnya diazepam). Penyerapan setelah pemberian intramuskular dapat tertunda jika aliran
darah ke otot rangka berkurang, misalnya pada pasien syok yang diberikan morfin intramuskular setelah
infark miokard.

2. Rute Pemberian Bukal

Rute ini digunakan untuk memastikan onset kerja yang cepat (misalnya gliseril trinitrat) berdasarkan
penyerapan langsung ke dalam sirkulasi sistemik dan penyerapan obat yang akan dihancurkan oleh
keasaman lambung atau dengan metabolisme jalur pertama yang luas (misalnya morfin atau
buprenorfin).
3. Rute Pemberian Rektal
Obat-obatan dapat diberikan sebagai supositoria untuk alasan yang sama seperti untuk rute bukal, tetapi
secara umum memiliki efektivitas yang lebih rendah. Efek lintas pertama tidak sepenuhnya dihindari
karena drainase vena ganda dari rektum ke dalam sistem portal dan sistemik. Karena luas permukaan
rektum kecil, sehingga penyerapan mungkin lambat. Namun, rute ini dapat dimanfaatkan ketika pasien
asma diberikan supositoria aminofilin di malam hari untuk memastikan efek yang berkepanjangan.

4. Rute Pemberian Perkutan

Obat yang diberikan dengan cara ini diserap langsung ke dalam sirkulasi sistemik sehingga menghindari
metabolisme lintas pertama. Bahkan kulit normal akan mudah menyerap obat yang larut dalam lemak
meskipun penyerapan tampaknya lebih cepat pada kulit kurang berkeratin, misalnya di lengan atas, di
dada atau di belakang telinga. Selain itu, rute ini memiliki keuntungan lebih lanjut karena pemberian obat
dapat dihentikan dengan cepat dengan menghilangkan aplikasi dari kulit.

 5. Rute Pemberian Paru

Gas anestesi biasanya diserap dengan cara rute pemberian paru. Beta stimulan, salbutamol atau
terbutaline yang diberikan melalui inhaler menghasilkan manfaat yang lebih cepat dan dalam dosis yang
lebih kecil daripada yang diberikan melalui rute oral. Natrium kromoglikat tidak diserap dengan baik di
saluran pencernaan dan hanya aktif dalam mencegah asma ketika dihirup. Partikel yang terhirup harus
berukuran 2-5 untuk mencapai bronkiolus terkecil.
2. Pengikatan dan Distribusi Obat

 Setelah absorbsi, obat-obatan didistribusikan melalui aliran darah ke tempat kerja, mis.
reseptor, ke tempat penyimpanan dalam plasma atau jaringan, dan ke tempat
metabolisme dan ekskresi. Proses distribusi sangat tergantung pada karakteristik
fisikokimia obat dan aliran darah ke berbagai organ. Di dalam darah, obat sering dibawa
terikat dengan protein plasma terutama albumin. Obat dasar juga dapat berikatan
dengan protein fase akut, seperti 1 – glycoprotein. Kekuatan yang terlibat dalam ikatan
protein termasuk ikatan ionik dan hidrogen. Sekarang diketahui bahwa setidaknya ada
dua jenis tempat pengikatan independen pada albumin serum manusia dan masing-
masing situs akan mengikat berbagai obat.

Interaksi antara protein dan obat biasanya bersifat bolak-balik dan mengikuti hukum massa :
Obat + Protein ⇆ Kompleks Obat – Protein
 Situs 1( Situs warfarin) Situs 2 ( situs diazepam)
Table 5. Situs pengikatan protein dari obat asam yang
Obat % Terikat Obat % Terikat
sangat terikat pada serum albumin manusia.
Warfarin 99 Diazepam 98
Furosemid 91-99 Asam Etakrinat 85
Asam Nalidiksat 93-97 Cloxacillin 95
Fenitoin 87-93 Probenecid 85-95
Tolbutamid 95-97 Tolbutamid 95-97
Naproxen 98-99 Naproxen 98-99
Indomethacin 92-99 Indomethacin 92-99

Kompleks obat-protein dengan demikian bertindak sebagai tempat penyimpanan obat. Untuk obat-obatan
yang dengan cepat dibersihkan dari aliran darah oleh hati (misalnya propanolol), peningkatan ikatan protein
dapat meningkatkan pengiriman obat ke hati dan mempercepat pembuangannya.

Pemindahan obat terikat protein

Secara teori, jika dua obat yang dapat mengikat tempat yang sama pada albumin serum manusia diberikan
bersama-sama, mereka akan bersaing untuk tempat tersebut. Jadi, jika pasien yang memakai warfarin
diberikan obat antiinflamasi nonsteroid seperti indometasin, obat antiinflamasi nonsteroid akan cenderung
menggantikan warfarin dari tempat pengikatannya untuk membentuk keseimbangan baru.
 3. Metabolisme Obat

Obat-obatan pada umumnya senyawa larut lemak yang tidak dapat diekskresikan seperti itu oleh ginjal.
Proses metabolisme obat membuat mereka lebih larut dalam air sehingga memungkinkan ekskresi dari
tubuh. Situs utama metabolisme obat adalah hati tetapi jaringan lain termasuk kulit, paru-paru, darah, dan
dinding interstinal juga dapat berkontribusi. Dinding usus adalah situs penting metabolisme obat selama
proses penyerapan, dan obat-obatan seperti isoprenaline, ethinyloestradiol dan morfin sebagian diubah di
sana menjadi senyawa tidak aktif oleh metabolisme.

Tingkat metabolisme obat pada setiap individu biasanya ditentukan secara genetik tetapi dapat diubah
oleh faktor lingkungan (lihat di bawah) Tingkat metabolisme dari satu obat sangat bervariasi dari individu
ke individu, dan variasi sepuluh kali lipat dalam tingkat metabolisme obat tidak biasa. Metabolisme yang
terbentuk biasanya kurang aktif secara farmakologis daripada senyawa induk tetapi beberapa obat
(misalnya cyclophosphamide) hanya rough aktif produksi metabolit. Produk (misalnya norethynodrel dan
ethynodiol diacetate - memproduksi norethisterone dan talampicillin - memproduksi ampisinlin) adalah
nama yang diberikan kepada agen yang melalui biotransformasi, menghasilkan zat terapeutik aktif.
Pembuatan prodrug bernilai ketika dengan mengurangi toksisitas gastrointestinal, atau meminimalkan
pertama lulus metabolisme, memungkinkan konsentrasi plasma yang lebih tinggi dari zat terapeutik. obat
lain yang aktif sendiri tetapi juga menghasilkan metabolit yang juga aktif secara farmakologis, dalam kasus
ini metabolit obat memiliki spektrum aktivitas simillar ke obat induk (misalnya propranolol, procainamide
atau diazepam) namun matabolit yang dihasilkan mungkin berbeda dalam Efek farmakologis dari obat
farmakologis dari obat induk (misalnya parasetamol, Salah satu metabolitnya bertanggung jawab untuk
menyebabkan nekrosis hati).

Jalur Metabolisme Obat

Berbagai reaksi biokimia dapat terjadi selama metabolisme obat untuk senyawa yang lebih larut dalam air.
1. Reaksi fase 1 adalah reaksi dimana kelompok polar diperkenalkan ke dalam molekul oleh oksidasi, reduksi atau
hidrolisis.
2. Reaksi fase 2 bersifat sintetis dan melibatkan konjugasi obat dengan asam glukunat, glisin, sulfat, atau kelompok
lainnya.
Beberapa obat mungkin hanya mengalami reaksi fase 1 sebelum reaksi fase 2 dapat terjadi. Enzim yang
memetabolisme obat di hati tidak spesifik dibandingkan dengan enzim dalam metabolisme perantara. Oksidasi
adalah jalur metabolisme yang paling sering melibatkan transfer oksigen molekuler melalui badan sitokrom P450.
Pada suatu waktu diperkirakan bahwa hanya ada satu moiety sitokrom P450, tetapi sekarang tampak bahwa ada
banyak subtipe sitokrom di hati, masing-masing bertanggung jawab untuk metabolisme berbagai kelompok obat.
 Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Metabolisme Obat

Banyak faktor yang dapat mempengaruhi laju metabolisme obat. Tingkat metabolisme obat maksimal
sepenuhnya dikembangkan saat lahir. Sistem enzim tertentu, terutama yang terlibat dalam konjugasi obat
daripada yang berurusan dengan oksidasi berkembang perlahan pada bayi yang baru lahir. Kemampuan untuk
memetabolisme obat dapat berkurang seiring bertambahnya usia, tetapi ini adalah proses bertahap dan
perubahan yang terlihat kecil dibandingkan dengan perbedaan antar-individu secara keseluruhan dalam
metabolIsme obat yang diketahui terjadi.

Merokok berat meningkatkan laju metabolisme obat. Diketahui bahwa perokok membutuhkan dosis teofilin
dan pentazocine yang lebih tinggi daripada pasien yang tidak merokok untuk menghasilkan efek farmakologis
yang serupa.

Paparan pekerjaan yang berkepanjangan terhadap insektisida seperti lindane atau DDT akan meningkatkan
metabolisme obat.

Diet dapat mempengaruhi metabolisme obat dalam beberapa cara. Protein tinggi, diet kandungan karbohidrat
rendah akan meningkatkan laju metabolisme obat dan protein rendah, Diet tinggi karbohidrat dapat
menghambat metabolisme obat. Dalam malnutrisi ekstrim tingkat metabolisme obat berkurang.
Alkohol, secara berlebihan pada satu kesempatan, akan cenderung menghambat metabolisme obat, tetapi
pada pecandu alkohol kronis, setidaknya sampai kerusakan hati terjadi kemudian, tingkat metabolisme obat
meningkat. Kerusakan hati dapat mengakibatkan berkurangnya tingkat metabolisme obat.

Co-administrasi obat lain mempengaruhi tingkat metabolisme obat dan ini mungkin faktor lingkungan yang
paling penting dalam praktek klinis. Sejumlah obat diketahui meningkatkan laju metabolisme obat pada
manusia (enzim inducers) dan ini, bersama dengan obat-obatan yang menghambat metabolisme obat
Faktor Tanggapan
Usia  
Neonati Penurunan laju metabolisme obat
Lansia  
Lingkungan Peningkatan laju metabolisme obat dengan paparan
pekerjaan terhadap insektisida
Diet Peningkatan laju metabolisme obat dengan diet rendah
  karbohidrat protein
Merokok Penurunan laju metabolisme obat pada malnutrisi
Alkohol  
Konsumsi akut Penghambatan metabolisme obat
Konsumsi kronik Laju peningkatan metabolisme obat
Obat Dapat meningkatkan atau menurunkan laju metabolisme
(induksi atau inhibisi enzim)
Tabel 6. Faktor yang mempengaruhi
metabolisme obat
4. Ekskresi Obat

1. Ekskresi Obat Oleh Ginjal

Beberapa obat (misal digoksin dan gentamisin) dalam penggunaan klinis tertentu relatif diekskresikan tanpa diubah
oleh ginjal. Sebagian besar cenderung dimetabolisme dan metabolitnya diekskresikan dalam urin. Sekresi tubular
aktif memang terjadi untuk beberapa obat. Obat bersifat basa seperti amfetamin dan asam seperti penisilin,
probenesid, dan salisilat dibawa melintasi sel tubulus ginjal dengan mekanisme transpor aktif melawan gradien
konsentrasi. Klirens ginjal dari beberapa obat dipengaruhi oleh pH urin. Asam lemah seperti fenobarbitone dan
salicylat diionisasi oleh urin alkalin. Hanya obat terikat yang dapat diserap kembali ke dalam tubuh di seluruh renal
tubular epithelium. Obat-obatan dasar seperti amfetamin dikeluarkan lebih cepat dalam urin asam. Air seni dapat
dibuat secara alkalin dengan menggunakan natrium bikarbonat dan asam dengan amonium klorida, dan prinsip-
prinsip ini dapat berguna untuk mengatasi overdosis obat.
2. Ekskresi Obat Oleh Empedu
Obat bisa dikeluarkan oleh sel hati ke dalam empedu. Adakalanya dinyatakan tidak ada perubahan, tetapi biasanya
dalam bentuk konjugat (misalnya dengan asam glucuronic, asam sulfat, atau giycine). Metabolit polar kemungkinan
besar akan dikeluarkan dalam empedu jika berat molekuler mereka melebihi 400. Beberapa obat dikeluarkan dalam
empedu dan kemudian menjalani sirkulasi enterohepatic. Misalnya, kontrasepsi steroid ethinyloestradiol diserap dari
usus kecil membentuk sulfat dan glucuronide yang menghubungkan dinding usus dan hati. Proporsi yang tinggi dari
metabolisme ini dikeluarkan melalui empedu ke dalam usus. Bakteri tumbuhan menghidrolisis untuk membebaskan
ethinyloestradiol yang kemudian di rearbsorpsi; sehingga resirkulasi enterohepatic dapat dilihat sebagai mekanisme
untuk memperpanjang aksi obat.

Inhibitor Penginduksi

Alopurinol Barbiturat

Cimetidine Karbamazepin

Chloramphenicol glutetimida

Phenylbutazone Phenytoin
Tabel 7. Obat yang diketahui menghambat atau menginduksi
Sulthiame Rifampicin
metabolisme obat pada manusia
TERIMAKASIH