I RT

Urutan Genom Utuh untuk

Prediksi Profil Resistensi

Obat di Mycobacterium tuberculosis

ATUN PARIHATUN
I RT

Hasil metode DST fenotipik

berbasis pengenceran agar MGIT
960 dan 7H10 sangat

berkorelasi dan cocok untuk memisahkan resistotipe dari populasi berat.

I RT

batas untuk MIC tingkat tinggi dan rendah

untuk isoniazid, rifampisin, streptomisin, dan
amikasin. Mendefinisikan cutoff tersebut dapat
berfungsi sebagai titik awal untuk menghubungkan
mutasi, DST, dan data kokinetik/dinamis untuk
mendapatkan lebih banyak wawasan tentang
pengaruh mutasi individu pada
hasil pengobatan, terutama sehubungan dengan,
misalnya, peningkatan dosis obat
 I RT

konsentrasi kritis yang ditetapkan WHO saat ini

untuk DST
fenotipik etambutol oleh MGIT 960 (5 mg/liter)
terlalu tinggi dan dapat salah mengklasifikasikan
galur sebagai milik populasi berat dibandingkan
dengan klasifikasi berbasis pengenceran agar
7H10.
I RT

Sensitivitas dan spesifisitas prediksi profil resistensi obat

berbasis genomA
 I RT

Mutasi yang diidentifikasi oleh WGS memiliki daya prediksi yang

tinggi untuk
mengklasifikasikan galur sebagai milik populasi resistotipe.
Namun, kekuatan prediksi

tergantung pada sejumlah faktor. Misalnya, peningkatan MIC yang

diberikan oleh mutasi

identik dapat sangat bervariasi pada strain yang berbeda (misalnya,

EmbB M306I/V dan RpsL
K88R) (
 I RT

sulit untuk mengklasifikasikan strain sebagai bagian dari

resistotipe atau populasi berat jika peningkatan MIC terletak dalam
jendela terapeutik obat.

Tumpang tindih antara MIC strain mutan dan berat dikacaukan oleh
fakta bahwa kami hanya

menyaring mutasi pada gen yang sebelumnya dikaitkan dengan

resistensi obat. Jadi, kita

mungkin melewatkan kemungkinan mutasi yang memberikan

resistensi pada gen lain
I RT

Korelasi antara MIC pengenceran agar 7H10 untuk rifampisin

dan rifabutin.
 I RT

dalam kasus peningkatan MIC streptomisin, substitusi RpsL K88R menunjukkan

berbagai peningkatan MIC, sebagian dalam jendela terapi obat. Streptomisin adalah
obat

antituberkulosis efektif pertama yang ditemukan (29) dan telah digunakan selama
beberapa

dekade. Penggunaan jangka panjang telah menghasilkan profil resistensi yang

kompleks dengan
beberapa mutasi yang diketahui meningkatkan MIC streptomisin sendiri (misalnya,
dalam

gidB, rpsL, dan rrs) terjadi secara bersamaan, menghasilkan rentang MIC yang luas.
 I RT

Tentang eis mutasi promotor dan resistensi

aminoglikosida, ada banyak bukti

bahwa eis Mutasi promotor C-14T memberikan

peningkatan yang relevan secara klinis

pada MIC amikasin, terutama mengingat

konsentrasi kritis yang direvisi untuk
amikasin (2 mg/liter untuk pengenceran agar 7H10)
 I RT

Sensitivitas rendah yang diamati untuk beberapa obat disebabkan

oleh
beberapa strain yang termasuk dalam populasi resistotipe yang
termasuk dalam
kumpulan data, adanya mutasi resistensi tambahan pada gen yang
tidak dinilai,
atau mekanisme resistensi yang tidak diketahui dan bukan karena
cakupan
rendah yang melarang deteksi mutasi.
 I RT

Temuan
DST fenotipik berbasis pengenceran agar MGIT
960 dan 7H10 memberikan klasifikasi strain yang sangat kongruen ke dalam populasi resistotipe

atau berat. WGS memiliki daya prediksi tinggi untuk menyimpulkan profil resistensi tanpa perlu

metode fenotipik yang memakan waktu. Keterbatasan karena distribusi MIC wt dan resistotipe

yang tumpang tindih, berbagai MIC untuk mutasi yang sama pada strain yang berbeda,

keberadaan penanda filogenetik pada gen terkait resistensi, dan penanda resistensi langka dengan
frekuensi rendah kemungkinan akan diselesaikan dengan proyek skala besar yang sedang

berlangsung (misalnya, ReSeqTB dan lainnya [15, 39]), menggabungkan DST fenotipik dengan
WGS

dari ribuanM.tuberkulosis terisolasi.