HUBUNGAN STRUKTUR

AKTIVITAS
Geraldine Kenya Estuworo

Pembimbing :
dr. Wawaimuli Arozal, M. Biomed, Ph.D
 MATERI PEMBAHASAN

 Hubungan struktur aktivitas obat morfin dengan reseptornya

 Hubungan struktur aktivitas steroid dengan reseptornya
HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS OBAT -
RESEPTOR
 Sebagian besar reseptor obat merupakan suatu protein. Ikatan obat-reseptor digunakan untuk identifikasi
protein reseptor dari jaringan sehingga reseptor ditemukan setelah obat berikatan dengan reseptor
tersebut.
 Hubungan struktur aktivitas / SAR adalah hubungan antara struktur kimia atau tiga dimensi dari suatu
molekul dan aktivitas biologisnya
 Aplikasi nya dalam pengembangan turunan senyawa
- Selektivitas yang tinggi
- Rasio efek terapeutik-toksisitas yang lebih baik
- Karakteristik sekunder yang lebih baik dibanding parent drug
ANALGESIK OPIOD (MORFIN)
ANALGETIK (MORFIN)
 Analgetik  senyawa yang dapat menekan fungsi system saraf pusat secara selektif, berfungsi untuk
mengurangi rasa sakit tanpa menyebabkan penurunan kesadaran.
 Analgesik opioid  memiliki sifat opium (berasal dari getah papaver somniferum yang mengandung 20 jenis
alkaloid salah satunya morphine)
 Opioid selain berfungsi sebagai analgetik, juga sebagai
- Antidiare : Loperamide ( turunan opioid sebagai antidiare)
- Cough Suppression : codein dan dextromethorpan
 Opiate  alkaloid natural : morfin, kodein, thebain, papaverin
 Terdapat 3 reseptor mayor opioid :
1. mu (μ)  euphoria, analgesia, respiratory depression
2. kappa (k)  sedasi, analgesic (spinal), miosis
3. delta (δ)  analgesi (spinal dan supraspinal
Struktur Morfin
 Berdasarkan kerjanya pada reseptor,
opioid dibagi menjadi :
1. agonis penuh / kuat
2. agonis parsial Cincin aromatik
3. campuran agonis dan antagonis
4. antagonis
 Morfin merupakan obat golongan
fenantren & agonis kuat
A. Cincin aromatic
B. Cincin cyclohexane
C. Cincin alcohol
D. Cincin piperidine
E. Cincin tetrahydrofuran
  Pengikatan obatdengan sisi reseptor
Mekanisme kerja khas pada sel dalam otak dan spinal
cord  efek analgesic
 Mempunyai 3 struktur sisi yang dapat
menimbulkan aktivitas analgesic :
1. permukaan datar  mengikat
cincin aromatic obat melalui ikatan van
der waals
2. lubang untuk menampung bidang –
CH2-CH2 dari proyeksi cincin piperidin
1  didepan bidang yang mengandung
cincin aromatic& pusat dasar
3
3. tempat anionic  yang mampu
2 berinteraksi dengan pusat muatan positif
obat.
HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS
ANALOG MORFIN
GUGUS FENOLIK OH
 Kodein merupakan metil eter morfin yang ada dalam opium
 Penurunan aktivitas analgesic secara drastis  Metilasi gugus fenolik OH dari
morfin
 Peranan gugus fenolik OH sangat penting dalam aktivitas analgesic
 Dengan metilasi fenolik OH  aktivitas analgetik menurun 0.1 dari morfin
 Jika kodein diberikan pada pasien -> efektifitas kisaran 20% dibanding morfin
 Didalam hati, kodein akan dimetabolisme menjadi morphin  prodrug
GUGUS ALKOHOL
 Penutupan atau pengilangan gugus alcohol tidak akan menyebabkan penurunan aktivitas analgesic.
 Analog morfin  kemampuan untuk mencapai reseptor lebih efisien dibanding dengan morfin karena reseptor
terletak di otak dan membutuhkan senyawa tidak terlalu polar untuk melewati membrane di otak
 Morfin mempunyai 3 gugus polar : fenol, alcohol dan amin.
 Jika analog kehilangan gugus alcohol maka ditutupi dengan gugus alkil  aktivitas analgesic lebih besar

Dimorphine/ diacetylmorphine/heroine
GUGUS N-METYHL
 Atom nitrogen dari morfin terionisasi  ikatan dengan reseptor
 Aktivitas anagesik berkurang  penggantian gugus N-Metil
 Gugus N-H lebih polar disbanding gugus N-metil tersier  tidak dapat menembus BBB
 Substitusi N-Metil tidak terlalu signifikan
 Jika atom N hilang  hilang aktivitas
IKATAN RANGKAP C7 DAN C8
 Hidrogenasi ikatan rangkap C7-C8 menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi dari morfin.
 Beberapa analog termasuk dihidromorfin  ikatan rangkap tidak penting untuk aktivitas analgesic
 Dihidromorfin adalah opioid semi sintetik yang diturunkan dari morfin
 Merupakan analgesic yang cukup kuat dan digunakan secara klinis
 Dihidromorfine bertindak sebagai agonis di reseptor µ-opioid, δ-opioid, k-opioid

Rumus struktur dihidromorfin

STEREOKIMIA
 Ketika morfin pertama kali disintesis  sebagai rasemat dari campuran enansiomer alami dan bagian
mirrornya
- Mirror image tidak memiliki efek analgetik

 Struktur morfin digambarkan dalam bentuk dengan 3 interaksi penting

diantaranya:
1. Fenol
2. Cincin aromatic
3. Amida pada morfin

 Reseptor memiliki gugus ikatan komplemen  berinteraksi dengan

ketiga gugus tersebut
 Epimerisasi tidak menguntungkan
 Perubahan struktur stereokimia morfin mengakibatkan perubahan yang drastis molekul
morfin sulit untuk berikatan dengan reseptor
 Membutuhkan modifikasi stereokimia fungsional morfin agar memiliki aktivitas analgesic
untuk morfin
SIMPLIFIKASI SISTEM CINCIN PADA AKTIVITAS
MORFIN
PENGHILANGAN CINCIN E
 Penghilangan cincin E dapat mengakibatkan kehilangan seluruh aktivitas

PENGHILANGAN CINCIN D
 Penghilangan jembatan oksigen memberikan serangkaian senyawa : morphinan yang
mempunyai aktivitas analgesic yang bermanfaat.
 Cincin D tidak terlalu penting perannya
SIMPLIFIKASI SISTEM CINCIN PADA AKTIVITAS
MORFIN
PEMBUKAAN CINCIN C DAN D
 Pembukaan kedua cincin ini akan menghasilkan gugus senyawa dinamakan benzomorphan  mempertahankan
aktivitas analgesik

PENGHILANGAN CINCIN B,C DAN D

 Penghilangan cincin B,C dan D menghasilkan senyawa 4-phenylpiperidine(petidine) yang memiliki aktivitas
analgesic.
 Kelompok senyawa 4-anilinopiperidine (fentanyl) yang sangat poten
SIMPLIFIKASI SISTEM CINCIN PADA AKTIVITAS
MORFIN
PENGHILANGAN CINCIN B,C,D DAN E
 Penghilangan cincin B,C,D, dan E akan menghasilkan senyawa analgesic :
metadon
RIGIDIFIKASI MORFIN
 Strategi membuat molekul menjadi lebih rumit atau lebih kaku
 Tujuan rigidifikasi yaitu:
- Meminimalkan efek samping obat
- Meningkatkan efektivitas
 Contoh : Modifikasi senyawa analgesic turunan oripavine.
 Oripavin terbuat dari alkaloid alam : tebain (tidak memiliki aktivitas analgesic)
 Tebain mempunyai gugus diena dalam cincin C dan beraksi dengan metil vini keton
melalui Diels-alder  cincin tambahan & meningkatkan sifat rigidnya
HORMON STEROIDS
 HORMON STEROID

• Mineralokortikoid
Hormon
Adrenokortikoid • Glukokortikoid

• Androgen

Hormon Kelamin • Estrogen

• Progestin
STRUKTUR DASAR STEROID

Molekul siklopentanolperhidrofenantren

 Terdapat 4 cincin : Cincin A-D

 Cincin D terdapat 5 cyclopentane & 3 cincin
phenanthrene
 Cincin A-C : turunan jenuh dari phenanthrene
Hormon adenocorticoid
Hormon Adenocortikoid
 Hormon merupakan senyawa kimia yang dilepaskan kelenjar endokrin / jaringan tubuh dan langsung

masuk kedalam peredaran darah.

 Hormon adrenocorticoid disebut juga adrenokortikosteroid, atau kortikosteroid.

 Merupakan hormone steroid yang disintesis dari kolesterol dan diproduksi oleh kelenjar adrenalis

bagian korteks  produksi hormone steroid esensial : aldosterone (mineralkortikoid) dan hidrokortison

(glukokortikoid)
Aktivitas Biologis Glukokortikoid / Hidrokortison
 Hidrokortison merupakan glukokortikoid utama pada manusia yang berefek pada system metabolisme
 Fungsi glukokortikoid :
1. Mengontrol metabolisme karbohidrat, protein, dan lipid
2. Mempengaruhi fungsi kardiovaskuler, system saraf dan otot rangka
3. Meregulasi ekspresi genetic hormone pertumbuhan
4. Mempunyai efek anti inflamasi dan imunosupresif
 Digunakan pada pengobatan : SLE, RA, gejala alergi, dermatitis, eczema, gejala asma, dan alergi.
Aktivitas Biologis Aldosteron / Mineralokortikoid
 Aldosteron merupakan mineralokortikoid utama pada manusia  retensi garam
 Fungsi aldosterone / mineralkortikoid : mempertahankan keseimbangan elektrolit dan mengatur volume
darah dan tekanan darah.
 Meningkatkan reabsorpsi natrium di ginjal  meningkatkan volume darah, hal ini terjadi karena volume
darah dan eksresi air melalui urin berhubungan langsung dengan konsentrasi plasma natrium
 Meningkatkan eksresi ion kalium secara simultan.
 Terdapat 11-deoxycorticosteron yang aktif  mineralkortikoid.
 HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS
ANALOG HORMON ADRENOKORTIKOSTEROID
 Hubungan Struktur Aktifitas Glukokortikoid
 Cincin C dan D lebiih berperan dibanding cincin A dan B pada interaksi obat-reseptor.
 Faktor subsitusi yang akan meningkatkan aktifitas glikokortikoid dan mineralkortikoid :
- Subsitusi gugus 21-OH ditambah flourin
- adanya substituent 1-ene
 Struktur hormone glukokortikoid mengandung gugus keton atau hidroksi pada C-11 dan gugus α-OH pada C17
 Pada kortison gugus β-OH sangat penting untuk interaksi-reseptor. Dimana secara in vitro tidak aktif namun in vivo
aktif, karena pada in vivo gugus keton pada C11 direduksi menjadi gugus hidroksi / hidrokortison  dapat
berinteraksi sesuai reseptor.
 Secara In vivo prednisone direduksi menjadi prednisolon
Hubungan Struktur Aktivitas Glukokortikoid

 Beberapa faktor subsitusi yang dapat meningkatkan aktivitas glukokortikoid :

- adanya gugus α-CH3 pada posisi 2, 6 dan 16
- penambahan gugus 2a-CH3  pengaruh halangan ruangnya dapat mencegah reduksi gugus 3-keton, contoh : 2a-
methilhidrokortison memiliki aktivitas glukokortikoid >> dibanding hidrokortison
- penambahan substituent 9a-F
- Penambahan ikatan rangkap antara C1-C2  aktivitas anti radang meningkat
 Pemasukan ikatan rangkap pada C1-C2 cincin A akan mengubah bentuk konformasi cincin  interaksi reseptor
menjadi lebih baik
Glukokortikoid yang digunakan untuk asma dan alergi rhinitis
Hubungan Struktur Aktivitas Mineralokortikoid
 Deoksikortikosteron asetat pengobatan Addison (IM atau subcutan)
- Deoksikortikosteron pivalat  bentuk ester yang masa kerja panjang
 Aldosteron  senyawa normal yang dihasilkan kelenjar adrenalis
- fungsi : mengatur keseimbangan elektrolit tubuh
- dalam aplikasi klinis jarang dipakai karena sangat mudah terurai.
 Fludrokortison  sangat kuat , digunakan sebagai mineralkortikoid pengganti saat terjadi
pengerusakan kelenjar korteks adrenalis kronik.
- sebagai anti radang pada obat tetes telinga
Hubungan Struktur Aktivitas Mineralokortikoid
 Mineralkortikoid umumnya tidak mengandung gugus 11-OH dan 17-OH
 Adanya substituent OH  ≠ aktivitas mineralkortikoid
 Ikatan rangkap pada posisi C1-C2 dan substituent pada 6a-Cl, 16a-, OH, 16a-OCH3, 16a-CH3, 17a-CH3
dan 16a-17a-ketal menurunkan aktivitas mineralokortikoid yang bermakna
HORMON STEROID KELAMIN
Aktivitas Biologis Hormon Androgen
 Terdapat 2 fungsi utama yaitu :
1. Androgenik / aktivitas kelamin laki-laki : perkembangan dan pemeliharaan organ kelamin (laki-
laki), mempengaruhi penampilan seksual
contoh : testosterone, metiltestosteron, fluoksimesteron, mesterolon, dan metandrostenolon
2. Anabolik / aktivitas pembentukan otot :retensi nitrogen sehingga mempercepat sintesis protein,
menurunkan katabolisme protein, merangsang hematopoiesis (anemia), digunakan untuk pengobatan
cancer, trauma, osteoporosis,
contoh : oksimetolon, stanozolol, etilestrenol
Aktivitas Biologis Hormon Estrogen
 Ovarium merupakan sumber hormone steroid yang menjaga fungsi reproduksi dan estrogen seksresi
pada wanita.
 Klasifikasi estrogen :
- Steroid natural : Oestradiol, Oesterone
- Steroid sintetis : Ethynyl oestradiol, mestranol
- Nonsteroid sintesis : stilbesterol
 Digunakan untuk pengobatan dismenor, mens yang tidak teratur, kegagalan pengembangan ovarium
 Pengikatan estrogen & reseptor khas dalam sitoplasma / protein diluar inti  perubahan bentuk
konformasi protein  memudahkan penetrasi kompleks estrogen-reseptor ke inti sel mengikat sisi
aseptor di kromosom, memicu sintesis mRNA & protein  pertumbuhan & perkembangan jaringan
sal. reproduksi
Aktivitas Biologis Hormon Progestin
 Disekresikan utama oleh korpus luteum dan plasenta, sejumlah kecil disekresikan oleh testis pada pria.
 Terbagi menjadi 2 klasifikasi :
1. progesterone derivate
2. 19-nor testosterone derivate
 Bagian terbesar dari progestin alami : progesterone sebagai hasil biosintesis kolesterol
 Berfungsi untuk perdarahan normal saat mens, meningkatkan kontraksi uterus, membantu perkembangan
jaringan payudara dan saat kehamilan.
 Progestin digunakan untuk amenore, dismenor, endometriosis, perdarahan uterus tidak normal
 HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS
ANALOG HORMON STEROID KELAMIN
Hubungan Struktur Aktivitas Androgen
 Pemasukan gugus 3-keto dan 3a- hidroksi  aktivitas androgen meningkat.
 Testoteron tidak dapat secara oral karena gugus 17β-hidroksi dioksidasi menjadi 17 β-keto yang tidak aktif
kecuali jika ada gugus alkil pada C 17a.
 Esterifikasi pada gugus 17 β-hidroksi  perpanjang masa kerja obat
- bersifat lebih non polar  lebih mudah larut dalam jaringan lemak (IM)
 Sustitusi atom halogen  menurunkan aktivitas androgenic, kecuali substitusi atom C4 & C9
(Fluoksimesteron : memiliki aktivitas androgenic 5-10 x >> testosterone)

Struktur Testosteron Metyhltestosteron Fluoksimesteron

Hubungan Struktur Aktivitas Androgen
 Analog testosterone yang sering digunakan : mesterolon, dan metandrostenolon ( aktivitas androgenic ± sama
dengan testosterone
 Nandrolon  tidak mempunyai gugus alkil pada atom C17-A sehingga gugus 17B-OH mudah dioksidasi o/
bakteri usus menjadi tidak aktif. Diberikan secara IM dalam bentuk ester fenilpropianot
 Adanya ikatan rangkap pada atom C5-10(tibolon)  efek androgenic lemah.

Metandrostenolon Nandrolon Tibolon Mesterolon

 Hubungan Struktur Aktivitas Estrogen
 Aktivitas estrogenic : estron, estriol, dan 17β-estradiol(mudah dipecah & tidak aktif, IM)
 Hilangnya atom O yang terikat pada C3 dan C17, epimerisasi gugus 17β-hidroksi menjadi konfigurasi 17a,
ikatan rangkap pada cincin B  menurunkan aktivitas estrogenic
 Perluasan cincin D  menurunkan aktivitas estrogen secara drastic
- D-Homoestradiol dan D-homoestron << estradiol & estron

Estrogen
Hubungan Struktur Aktivitas
Estrogen
 Modifikasi estron adanya pemasukan gugus OH pada C6,C7, dan C11 menurunkan aktivitas estrogenic
 Suasana basa (KOH) : cincin D dari estron akan pecah dan membentuk asam doisinolat  aktivitas
estrogenic lebih besar dari estron.
- cincin D kurang berperan dalam aktivitas estrogen
 Esterifikasi gugus 17β hidroksi / 3-hidroksiestradiol  perpanjang masa kerja obat karena in vivo bentuk
ester di hidrolisis  lepas estrogen bebas. (IM)
 Bentuk ester estradiol  larut dalam lemak sehingga penembusan membrane lebih baik  meningkatkan
aktivitas estrogenic dan pepanjang masa kerja obat
Hubungan Struktur Aktivitas Progestin
 Sintesis 19-norprogesteron (IM) : aktivitas 8 x lebih besar dari progesterone
 Bentuk ester dari 17a-hidroksiprogesteron memiliki aktivitas lebih tinggi dan masa kerja panjang
dibandingkan progesterone.
- larut dalam lemak, membentuk depo dan ester dilepaskan secara perlahan  hidrolisis
(perpanjang masa kerja obat)
- ester mencegah reduksi gugus keton pada C20 gugus alcohol tidak aktif

Struktur progesteron
Hubungan Struktur Aktivitas Progestin
 Gugus metil pada posisi C6a  menurunkan kecepatan reduksi ikatan rangkap C4-5 dan gugus 3-keto
- larut dalam lemak sehingga masa kerja obat lebih panjang
- contoh : medroksiprogesteron asetat
 Aktivitas progestin turunan 17α-asetoksiprogesteron meningkatkan substitusi gugus metil atau klor pada
posisi C6α dan ikatan rangkap pada posisi C6-7
- megestrol asetat : kanker payudara dan karsinoma endometrial
Hubungan Struktur Aktivitas
Progestin
 Pemasukan gugus metil pada posisi 6a  menghambat metabolisme & peningkatan aktivitas progestin
 Hilangnya gugus metil pada C19 dari struktur testosterone (19 nortestosteron)  meningkatkan aktivitas
progestin & menurunkan aktivitas androgen.
- noretindron diberikan secara oral (aktiviitas 5-15 x >> aktivitas progesterone)
 Penambahan metil pada C18b  nosgestrel pada atom C9-10 dan C11-12 (gestrinon) untuk pengobatan
endometriosis.
 Hilangnya gugus keto pada C3  meningkatkan aktivitas androgenik
TERIMAKASIH