Terapi IVIG, Steroid, dan

Imunoterapi Spesifik pada

MISC
dr. Cahya Dewi Satria, M.Kes., Sp.A(K)/
dr. Afrilia Intan Pratiwi, M.Sc, Sp.A

Winaya Waidya Anarawata (WWA) XIII | Yogyakarta, 17 Juli 2022

“Peran Dokter Spesialis Anak dalam Menurunkan Angka Kematian Bayi dan Anak”
Terapi COVID-19 Berdasarkan Sistem Imun

Reff: Rizk, J.G., Kalantar-Zadeh, K., Mehra, M.R. et al. Pharmaco-Immunomodulatory Therapy in COVID-19. Drugs 80, 1267–1292 (2020).
https://doi.org/10.1007/s40265-020-01367-z
 Skema Mekanisme
Aksi Terapi COVID-19

Reff: Rizk, J.G., Kalantar-Zadeh, K., Mehra, M.R. et al. Pharmaco-

Immunomodulatory Therapy in COVID-19. Drugs 80, 1267–1292 (2020).
https://doi.org/10.1007/s40265-020-01367-z

Gambar 2. Mekanisme Aksi Terapi Covid-19

 Alur Terapi Immunomodulator Awal MIS-C tahun
2021

Reff: Henderson LA, Canna SW, Friedman KG, Gorelik M, Lapidus SK, Bassiri H, Behrens EM,
Ferris A, Kernan KF, Schulert GS, Seo P, Son MBF, Tremoulet AH, Yeung RSM, Mudano AS,
Turner AS, Karp DR, Mehta JJ. American College of Rheumatology Clinical Guidance for
Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Associated With SARS-CoV-2 and
Hyperinflammation in Pediatric COVID-19: Version 2. Arthritis Rheumatol. 2021 Apr;73(4):e13-
e29. doi: 10.1002/art.41616. Epub 2021 Feb 15. PMID: 33277976; PMCID: PMC8559788.
 Alur Terapi Immunomodulator
Awal MIS-C Tahun 2022

1. IVIG dosis 2 gm/kg berdasarkan berat badan ideal, dengan maksimal dosis 100 gm. Fungsi
jantung dan status cairan harus diperiksa sebelum diberikan IVIG. Pada pasien dengan disfungsi
jantung, IVIG dapat diberikan dosis terbagi (1 gm/kg sehari selama 2 hari)
2. Methylprednisolone atau steroid lain dengan dosis setara dapat digunakan
3. Pada pasien tertentu dengan penyakit ringan atau kontraindikasi terhadap glukokortikoid, IVIG
saja mungkin tepat sebagai pengobatan lini pertama MIS-C. pasien harus dipantau ketat dan
intensitas terapi harus ditambahkan saat tanda-tanda pertama perburukan klinis muncul
4. Penyakit refrakter didefinisikan sebagai deam persisten dan/atau keterlibatan organ akhir yang
signifikan dan berkelanjutan
5. Infliximab tidak boleh digunakan pada pasien dengan MIS-C dan fitur sindrom aktivasi makrofag

Reff : Henderson, Lauren A., et al. "American College of Rheumatology

Clinical Guidance for Multisystem Inflammatory Syndrome in Children
Associated With SARS–CoV ‐2 and Hyperinflammation in Pediatric
COVID‐19: Version 3." Arthritis & Rheumatology 74.4 (2022): e1-e20. Alur terapi lini pertama MIS-C
Terapi MISC IVIG dan MP VS IVIG Saja
Pasien yang menerima IVIG+MP mengalami risiko gagal terapi lebih rendah, fungsi
jantung membaik, durasi di ICU lebih pendek, dan mengurangi tingkat eskalasi
pengobatan dibandingkan dengan anak yang menerima IVIG saja

Risiko disfungsi kardiovaskular lebih rendah dan kebutuhan akan terapi

imunomodulator tambahan lebih rendah pada hari ke 2

Lebih cepat inisiasi IVIG + MP mengurangi LOS di ICU

Reff : Henderson, Lauren A., et al. "American College of Rheumatology Clinical Guidance for Multisystem Inflammatory Syndrome in Children
Associated With SARS–CoV ‐2 and Hyperinflammation in Pediatric COVID ‐19: Version 3." Arthritis & Rheumatology 74.4 (2022): e1-e20.
 Luaran Kardiovaskular dari Terapi Antara
IVIG + Glukokortikoid vs IVIG

Reff : Son, M. B. F., Murray, N., Friedman, K., Young, C. C., Newhams, M. M., Feldstein, L. R., ... & Randolph, A. G. (2021). Multisystem
inflammatory syndrome in children—initial therapy and outcomes. New England Journal of Medicine, 385(1), 23-34.
 Agen Imunomodulator pada Covid-19

Reff: Rizk, J.G., Kalantar-Zadeh, K., Mehra, M.R. et al. Pharmaco-Immunomodulatory Therapy in COVID-19. Drugs 80, 1267–1292 (2020).
https://doi.org/10.1007/s40265-020-01367-z
Agen Imunomodulator pada Covid-19

Reff: Rizk, J.G., Kalantar-Zadeh, K., Mehra, M.R. et al. Pharmaco-Immunomodulatory Therapy in COVID-19. Drugs 80, 1267–1292 (2020).
https://doi.org/10.1007/s40265-020-01367-z
 Agen Imunomodulator pada Covid-19

Reff: Rizk, J.G., Kalantar-Zadeh, K., Mehra, M.R. et al. Pharmaco-Immunomodulatory Therapy in COVID-19. Drugs 80, 1267–1292 (2020).
https://doi.org/10.1007/s40265-020-01367-z
 Terapi Immunomodulator pada MIS-C
Statement Level
Konsensus

Pasien yang sedang pelacakan MIS-C tanpa mengancam jiwa harus menjalani pemeriksaan diagnostic untuk MIS-C serta kemungkinan kondisi infeksi dan non Moderate
infeksi sebelum pengobatan imunomodulator dimulai

Pasien yang sedang pelacakan untuk MIS-C dengan manifestasi yang mengancam jiwa mungkin memerlukan terapi imunomodulator untuk MIS-C sebelum High
pemeriksaan diagnostic lengkap selesai

Setelah dievaluasi oleh spesialis, pasien dengan gejala ringan MISC mungkin hanya perlu monitoring ketat tanpa terapi imunomodulator. Belum ada kepastian Moderate
penggunaan IVIG pada kasus ini dapat mencegah CAA (Coronary Artery Aneurysm)

Terapi imunomodulator digunakan untuk mengobati MIS-C dengan menggunakan IVIG dan dosis glukokortikoid dosis rendah-sedang sebagai terapi lini pertama pada pasien Moderate
yang dirawat di rumah sakit

Glukokortikoid dosis tinggi, anakinra atau infliximab digunakan sebagai terapi intensifikasi pada pasien dengan kondisi refrakter Moderate
IVIG diberikan untuk pasien MIS-C yang dirawat di rumah sakit dan atau memenuhi kriteria Kawasaki Disease High
IVIG (2 gm/kg, berdasarkan berat badan ideal, maksimal 100 gm) digunakan untuk terapi MIS-C High
Fungsi jantung dan status cairan harus diperiksa sebelum mendapat terapi IVIG . Pasien dengan fungsi jantung menurun membutuhkan monitoring ketat dan diuretic saat High
administrasi IVIG
Pasien dengan disfungsi jantung, IVIG bisa diberikan dosis terbagi (1 gm/kg sehari selama 2 hari) Moderate
Dosis glukokortikoid dosis rendah-sedang (1-2 mg/kg/hari) diberikan Bersama IVIG sebagai dual terapi untuk MIS-C pada pasien yang dirawat di rumah sakit Moderate
Pada pasien dengan MIS-C refrakter , dosis kedua IVIG tidak direkomendasikan karena berisiko overload cairan dan anemia hemolitik yang berhubungan dengan dosis besar High
IVIG
Pada pasien yang tidak berespon terhadap IVIG dan glukokortikoid dosis rendah-sedang , glukokortikoid IV pulse dosis tinggi (10-30 mg/kg/hari) bisa dipertimbangkan terutama Moderate
pada pasien yang membutuhkan inotropic atau vasopressor multiple atau dosis tinggi

Anakinra dosis tinggi (>4mg/kg/hari IV atau SC) harus dipertimbangkan untuk terapi MIS-C refrakter terhadap IVIG dan glukokortikoid dan tampakan MAS (Macrophage Moderate
Activation Syndrome) atau pasien dengan kontraindikasi penggunaan jangka panjang glukokortikoid

Infliximab (5-10 mg/kg/hari IV x 1 dosis) bisa dipertimbangkan sebagai alternatif agen biologis terhadap anakinra pada pasien yang refrakter terhadapt IVIG dan glukokortikoid Moderate
atau pasien dengan kontraindikasi penggunaan jangka panjang glukokortikoid. Infliximab tidak boleh digunakan untuk mengobati pasien MIS-C dan tampakan MAS
(Macrophage Activation Syndrome)
Pasien membutuhkan 2-3 minggu atau bahkan lebih untuk tapering obat imunomodulator High
Reff : Henderson, Lauren A., et al. "American College of Rheumatology Clinical Guidance for Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Associated With SARS–CoV‐2 and
Hyperinflammation in Pediatric COVID‐19: Version 3." Arthritis & Rheumatology 74.4 (2022): e1-e20.
 Mekanisme IVIG

Pada dasarnya, IVIG terutama

menghalangi pada tingkat seluler dan
humoral yang dapat berdampak pada
produksi molekul aktif biologis inflamasi
selanjutnya

Reff : Danieli, M. G., Piga, M. A., Paladini, A., Longhi, E., Mezzanotte, C.,
Moroncini, G., & Shoenfeld, Y. (2021). Intravenous immunoglobulin as an important
adjunct in the prevention and therapy of coronavirus 2019 disease. Scandinavian
Journal of Immunology, 94(5), e13101.

Gambar 3. Mekanisme Aksi IVIG

DOSIS PEMBERIAN IVIG 1 g vs 2 g

Reff : Nakra, N. A., Blumberg, D. A., Herrera-Guerra, A., & Lakshminrusimha, S. (2020). Multi-system inflammatory syndrome in children
(MIS-C) following SARS-CoV-2 infection: review of clinical presentation, hypothetical pathogenesis, and proposed
management. Children, 7(7), 69.
 Mekanisme Steroid

Efek kortikosteroid pada Covid-

19 bermanfaat dalam
mengurangi sitokin pro
inflamasi  termasuk IL-1, IL -
6, TNF, IFN

Gambar 4. Efek Kortikosteroid pada Covid 19

Reff : Al-Gareeb, A. I., Saad, H. M., & Al-Kuraishy, H. M. (2022). COVID-19 and corticosteroids: a narrative review.  Inflammopharmacology.
 Pasien pulang pada hari ke 7 perawatan
dengan pemberian steroid oral selama 2
minggu

Penggunaan hanya steroid oral dapat

dipertimbangkan sebagai terapi pada
pasien MIS-C dengan gejala ringan (tanpa
syok atau keterlibatan jantung) tetapi
masih membutuhkan penelitian lebih
lanjut untuk dapat digunakan sebagai
rekomendasi

Reff : Jain, M. K., Sahu, S. K., Behera, J. R., & Patnaik, S. (2021). Multisystem inflammatory syndrome in children associated with
COVID 19 treated with oral steroid. The Indian Journal of Pediatrics, 88(1), 106-106.
 Terapi Insentifikasi Immunomodulator

• Pasien MIS-C cenderung mengalami dekompensasi lebih cepat, oleh

karena itu dosis kedua IVIG : TIDAK dianjurkan pada pasien dengan
refrakter terapi intensifikasi dianjurkan dengan glukokortikoid dosis
tinggi (10-30 mg/kg/hari), anakinra atau infliximab
• Glukokortikoid menunjukkan pemendekan durasi syok pada pasien sepsis
• Anakinra dosis tinggi (human antagonis reseptor IL-1 recombinant)
>4mg/kg/hari dan sering 5-10 mg/kg/hari) dapat dipertimbangkan pada
pasien dengan refrakter
• Infliximab juga dapat digunakan pada kondisi refrakter tanpa sindrom
aktivasi makrofag
Reff : Henderson, Lauren A., et al. "American College of Rheumatology Clinical Guidance for Multisystem Inflammatory Syndrome in Children
Associated With SARS–CoV ‐2 and Hyperinflammation in Pediatric COVID ‐19: Version 3." Arthritis & Rheumatology 74.4 (2022): e1-e20.
 Peran dan Mekanisme Anti IL-1 dalam MISC
• Anakinra (IL-1 receptor antagonist):
menurunkan produksi dan kaskade
proinflamasi akibat IL-1.
• Pengobatan MIS-C dengan Anakinra menjadi
salah satu agen terapi pilihan untuk
mengontrol inflamasi dan mengurangi risiko
kerusakan vaskuler
• Pemberian Anakinra relatif aman pada
populasi pasien anak dengan kasus Kawasaki Blok dari IL-1 akan menurunkan ekspresi
disease resisten terhadap IVIG. IL-6 dan menurunkan inflamasi pada
endotel vaskular
Reff: McMurray JC, May JW, Cunningham MW and Jones OY (2020) Multisystem Inflammatory
Syndrome in Children (MIS-C), a Post-viral Myocarditis and Systemic Vasculitis—A Critical Review
of Its Pathogenesis and Treatment. Front. Pediatr. 8:626182. doi: 10.3389/fped.2020.626182
Penggunaan anakinra pada kasus MISC refrakter terhadap terapi
IVIG + steroid menunjukkan perbaikan klinis dan keamanan yang
cukup baik
Pada kasus PIMS-TS  bila penggunaan anakinra gagal (dalam 48
jam tidak ada perbaikan)  pertimbangkan penggunaan
tocilizumab
Reff: Della Paolera S, Valencic E, Piscianz E, Moressa V, Tommasini A, Sagredini R, Kiren V,
Comar M and Taddio A (2021) Case Report: Use of Anakinra in Multisystem Inflammatory
Syndrome During COVID-19 Pandemic. Front. Pediatr. 8:624248. doi:
 Peran dan Mekanisme Anti IL-6 dalam COVID-19
Tocilizumab (Anti IL-6) berperan dalam mencegah
kejadian badai sitokin melalui mekanisme aksi (1,2):
1. Berikatan dengan reseptor mIL6R (membrane-
bound IL-6 receptor) dan reseptor sIL6R (soluble
IL-6 receptor) sehingga menghambat transduksi
sinyal.
2. Dengan adanya hambatan transduksi sinyal 
dapat menekan efek inflamasi dan produksi
protein reaktif yang berlebih dari JAK/STAT
pathway dan (MAPK)/NF-κB-IL-6 pathway.

Reff:
1. Zhang S, Li L, Shen A, Chen Y, Qi Z. Rational use of tocilizumab in the treatment of
novel coronavirus pneumonia. Clinical drug investigation. 2020 Jun;40(6):511-8.
2. Rizk, J.G., Kalantar-Zadeh, K., Mehra, M.R. et al. Pharmaco-Immunomodulatory
Therapy in COVID-19. Drugs 80, 1267–1292 (2020).
https://doi.org/10.1007/s40265-020-01367-z Gambar 5. Mekanisme Aksi Anti IL-6 dalam Tatalaksana
COVID-19 (dikutip dari: Zhang S, Li L, Shen A, Chen Y, Qi Z
(2020))
Rekomendasi Penggunaan Anti IL-6 pada Tatalaksana COVID-19 BERAT pada Anak
Pernyataan Level Rekomendasi
Anak-anak dengan kebutuhan oksigen yang meningkat dan marker inflamasi yang Tinggi
meningkat karena COVID-19 dan BELUM menunjukkan perbaikan dengan terapi
glukokortikoid saja perlu diberikan terapi imunomodulator sekunder.
Untuk mendapatkan efektivitas maksimal dari terapi imunomodulator sekunder, Tinggi
pemberian tocilizumab disarankan SEGERA setelah ditemukan tanda-tanda awal
perburukan kondisi pasien (peningkatan penggunaan oksigen secara cepat,
penggunaan ventilasi non-infasif, atau saat admisi ke PICU)
Dosis tocilizumab: 8 mg/kg IV (maksimum 800 mg) dan dapat diberikan lagi setelah Sedang
≥8 jam bila belum didapatkan respon klinis yang adekuat.
Pemberian tocilizumab tetap diikuti dengan pemberian terapi glukokortikoid.

Penggunaan Anti IL-6 BELUM DIREKOMENDASIKAN pada kasus MISC dan dapat
dipertimbangkan pada kasus COVID-19 berat.
Pemberian Anti IL-6 tetap perlu mempertimbangkan: usia, kesediaan obat, dan kondisi pasien
Reff : Henderson, Lauren A., et al. "American College of Rheumatology Clinical Guidance for Multisystem Inflammatory Syndrome in Children
Associated With SARS–CoV‐2 and Hyperinflammation in Pediatric COVID‐19: Version 3." Arthritis & Rheumatology 74.4 (2022): e1-e20.
 Tocilizumab
pada kasus MISC
Pada publikasi case series oleh
Kaushik et al pada tahun 2020,
tocilizumab diberikan pada 12
(36%) dari 33 pasien MISC yang
membutuhkan perawatan.
Pemberian tocilizumab bersamaan
dengan IVIG/kortikosteroid pada
anak dengan MISC kecurigaan
badai sitokin direkomendasikan,
terutama apabila didukung dengan
hasil IL-6 yang meningkat.
Reff: Kaushik S, Aydin SI, Derespina KR, Bansal PB, Kowalsky S, Trachtman
R, Gillen JK, Perez MM, Soshnick SH, Conway Jr EE, Bercow A. Multisystem
inflammatory syndrome in children associated with severe acute
respiratory syndrome coronavirus 2 infection (MIS-C): a multi-institutional
study from New York City. The Journal of pediatrics. 2020 Sep 1;224:24-9
 Peran dan Mekanisme Anti TNFα dalam MISC
• Infliximab (Anti TNFα): menurunkan
ekspresi dari TNF reseptor dan
menurunkan produksi sitokin proinflamasi
dan apoptosis sel.
• Dikarenakan infliximab meningkatkan
risiko infeksi sekunder, penggunaan
disarankan dalam single dose (IV)
terutama pada pasien yang tidak respon
pada terapi anakinra/tocilizumab
Blok dari TNF α menurunkan ekspresi
Reff: Palacios, Y.; Chavez-Galan, L. Immunosuppressant Therapies in COVID-19: Is the TNF Axis an Alternative? Pharmaceuticals
dan TNF α
2022, 15, 616. https://doi.org/10.3390/ph15050616
Schlapbach LJ, Andre MC, Grazioli S, Schöbi N, Ritz N, Aebi C, Agyeman P, Albisetti M, Bailey DG, Berger C, Blanchard-Rohner G.
Best practice recommendations for the diagnosis and management of children with pediatric inflammatory multisystem
syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 (PIMS-TS; multisystem inflammatory syndrome in children, MIS-C) in
Switzerland. Frontiers in pediatrics. 2021 May 26;9:667507.
 Pada studi oleh
Abdel-Haq et al
tahun 2021,
pemberian infliximab
pada kasus MISC
yang tidak
menunjukkan
perbaikan dengan
IVIG (demam
menetap dan marker
inflamasi yang
meningkat)
pemberian infliximab
memperbaiki gejala
dan luaran pasien.

Reff: Abdel-Haq N, Asmar BI, Deza Leon

MP, et al. SARS-CoV-2-associated
multisystem inflammatory syndrome in
children: clinical manifestations and the
role of infliximab treatment. European
Journal of Pediatrics. 2021
May;180(5):1581-1591. DOI:
10.1007/s00431-021-03935-1. PMID:
33452570; PMCID: PMC7810600.
 Referensi
1. Al-Gareeb, A. I., Saad, H. M., & Al-Kuraishy, H. M. (2022). COVID-19 and corticosteroids: a narrative review. Inflammopharmacology.
2. Danieli, M. G., Piga, M. A., Paladini, A., Longhi, E., Mezzanotte, C., Moroncini, G., & Shoenfeld, Y. (2021). Intravenous immunoglobulin as an important adjunct in the
prevention and therapy of coronavirus 2019 disease. Scandinavian Journal of Immunology, 94(5), e13101.
3. Henderson, Lauren A., et al. "American College of Rheumatology Clinical Guidance for Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Associated With SARS–CoV‐2 and
Hyperinflammation in Pediatric COVID‐19: Version 3." Arthritis & Rheumatology 74.4 (2022): e1-e20.
4. Jain, M. K., Sahu, S. K., Behera, J. R., & Patnaik, S. (2021). Multisystem inflammatory syndrome in children associated with COVID 19 treated with oral steroid. The Indian
Journal of Pediatrics, 88(1), 106-106.
5. Nakra, N. A., Blumberg, D. A., Herrera-Guerra, A., & Lakshminrusimha, S. (2020). Multi-system inflammatory syndrome in children (MIS-C) following SARS-CoV-2 infection:
review of clinical presentation, hypothetical pathogenesis, and proposed management. Children, 7(7), 69.
6. Rizk, J.G., Kalantar-Zadeh, K., Mehra, M.R. et al. Pharmaco-Immunomodulatory Therapy in COVID-19. Drugs 80, 1267–1292 (2020). https://doi.org/10.1007/
s40265-020-01367-z
7. McMurray JC, May JW, Cunningham MW and Jones OY (2020) Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C), a Post-viral Myocarditis and Systemic Vasculitis—A
Critical Review of Its Pathogenesis and Treatment. Front. Pediatr. 8:626182. doi: 10.3389/fped.2020.626182
8. Della Paolera S, Valencic E, Piscianz E, Moressa V, Tommasini A, Sagredini R, Kiren V, Comar M and Taddio A (2021) Case Report: Use of Anakinra in Multisystem Inflammatory
Syndrome During COVID-19 Pandemic. Front. Pediatr. 8:624248. doi: 10.3389/fped.2020.624248
9. Son, M. B. F., Murray, N., Friedman, K., Young, C. C., Newhams, M. M., Feldstein, L. R., ... & Randolph, A. G. (2021). Multisystem inflammatory syndrome in children—initial
therapy and outcomes. New England Journal of Medicine, 385(1), 23-34.
10. Palacios, Y.; Chavez-Galan, L. Immunosuppressant Therapies in COVID-19: Is the TNF Axis an Alternative? Pharmaceuticals 2022, 15, 616. https://doi.org/10.3390/ph15050616
11. Schlapbach LJ, Andre MC, Grazioli S, Schöbi N, Ritz N, Aebi C, Agyeman P, Albisetti M, Bailey DG, Berger C, Blanchard-Rohner G. Best practice recommendations for the
diagnosis and management of children with pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 (PIMS-TS; multisystem inflammatory
syndrome in children, MIS-C) in Switzerland. Frontiers in pediatrics. 2021 May 26;9:667507
12. Abdel-Haq N, Asmar BI, Deza Leon MP, et al. SARS-CoV-2-associated multisystem inflammatory syndrome in children: clinical manifestations and the role of infliximab
treatment. European Journal of Pediatrics. 2021 May;180(5):1581-1591. DOI: 10.1007/s00431-021-03935-1. PMID: 33452570; PMCID: PMC7810600.