5 Interaksi Dan ESO ART 3
5 Interaksi Dan ESO ART 3
2
Tujuan Utama ART
3
EFEK SAMPING OBAT ARV
4
Efek samping ARV
• Biasanya efek samping timbul dalam beberapa
minggu pertama tetapi dapat timbul kapan saja
setelah memulai ARV
• Dapat ringan atau berat
• Beberapa toksisitas bersifat sementara dan
menghilang jika terapi diteruskan, toksisitas
lainnya bisa mengancam jiwa dan obat harus
dihentikan
5
Efek samping ARV
• Dapat mempengaruhi adherence terhadap ART
poten
• Menyebabkan penurunan kualitas hidup
• Dapat mempengaruhi keseluruhan efikasi dari
pengobatan
6
Efek samping ARV
• Toksisitas ARV:
– Spesifik untuk kelasnya (terjadi pada semua
obat dalam satu kelas)
– Spesifik untuk masing-masing obat
7
Toksisitas Spesifik menurut Kelas
Kelas Toksisitas
NRTIs Asidosis laktat
9
Asidosis laktat: gambaran klinis
• Tampilan klinis: bervariasi dan tidak spesifik :
– Umum : Kelelahan dan kelemahan
– Sal Cerna: mual, muntah, diare, nyeri perut, hepatomegali,
anoreksia, menurunnya berat badan secara mendadak
– Sal napas : takipneu dan dispneu (hiperventilasi)
– Neurologi : kelemahan motorik
• Sering dihubungkan dengan steatosis hepatik, pankreatitis
Monitoring rutin dari laktat serum tidak direkomendasikan,
periksa hanya jika ada gejala
• Waktu : median onset adalah 10 bulan setelah dimulainya
terapi 10
Asidosis laktat: diagnosis dan tata laksana
Evaluasi diagnostik :
• Laktat serum (konfirmasi dengan tes kedua)
• Bikarbonat serum
• Uji fungsi hati
• Amilase
• Lipase
• Analisis gas darah
• Studi pencitraan jika diperlukan (misalnya evaluasi untuk
steatosis hati, pankreatitis)
11
Asidosis laktat: Diagnosis dan Tata laksana (2)
• Laktat <2 mmol/L dan bikarbonat normal
– Lanjutkan ARV
– Tidak ada asidosis laktat; evaluasi untuk penyebab lain
• Laktat 2-5 mmol/L, simtomatik
– Dapat melanjutkan ARV, khususnya jika bikarbonat
normal, tetapi monitor gejala, laktat dan laboratorium
lain secara hati-hati
– Atau, sementara hentikan ARV sambil melakukan
pemeriksaan diagnostik tambahan
12
Asidosis laktat: Diagnosis dan Tata laksana(3)
• Laktat 5 mmol/L dan simtomatik atau laktat
>10mmol/L tanpa melihat gejala
– Hentikan semua ARV
– Terapi penunjang (Cairan IV, O2, sedasi, dan bantuan
respiratori jika diperlukan)
– Terapi suportif yang belum terbukti
• Infus bikarbonat
• Vit.B1 dan Vit.B2 dosis tinggi
• Antioksidan oral (mis. L-carnitine, coenzyme Q, Vit.C)
13
Asidosis laktat: Diagnosis dan Tata laksana(4)
• Setelah perbaikan klinis dan laboratorium, ART
dapat diberikan kembali:
– Rejimen yang tidak mengandung NRTI
– Rejimen yang mengandung NRTI yang sudah direvisi
(gunakan dengan hati-hati)
• Gunakan NRTI yang paling tidak menghambat mitokondria
(ABC, ZDV atau 3TC)
– Monitor dengan ketat (pertimbangkan pengukuran
laktat tiap bulan minimal selama 3 bulan)
14
Ruam
• Sebagian besar menyebabkan ruam ringan sampai
sedang (pada 1-6 minggu pertama terapi)
• Paling jarang: ruam yang berat dan mengancam
jiwa [mis Stevens-Johnson Syndrome atau Toxic
Epidermal Necrolysis (TEN), pada NVP]
• Dapat menyertai reaksi hipersensitivitas
• Tidak ada reaktivitas silang ruam antara NVP dan
EFV
15
Ruam
16
.
Stevens-Johnson syndrome
(dengan keterlibatan mukosa)
17
Hepatotoksisitas
• Lebih jarang pada anak dibanding dewasa
– Terjadi pada 10% pasien dengan NVP ( atau lebih jika disertai
ko-infeksi Hepatitis B atau C)
– Paling sering pada 12 minggu pertama terapi
– Biasanya menyebabkan peningkatan tes fungsi hati,
hepatomegali
– Sering ringan-sedang tetapi bisa berat (potensial fatal)
– Hentikan NVP untuk toksisitas derajat 3 atau lebih tinggi
(transaminases >200)
– Jangan memulai lagi NVP
18
Gangguan Metabolik untuk PI
• Resistensi insulin / diabetes
• Hiperlipidemia
• Lipodistrofi
• Hepatitis
• Gangguan tulang
• Peningkatan episode perdarahan pada
hemopheliacs
19
Hiperglikemia dan Resistensi Insulin
• Hiperglikemia telah dilaporkan pada 3-17% pasien yang
mendapat PI
• Harus dinasihati tentang gejala bahaya hiperglikemia
seperti polidipsi, poliuria, dan polifagia
• Dapat membaik pada sebagian pasien setelah
penghentian terapi
• Namun, sebagian besar ahli akan melanjutkan HAART
dengan terapi suportif jika tidak ada diabetes berat
23
JAMA. 2001;265:2456-97
Lipodistrofi
Perubahan pada distribusi lemak tubuh telah
dilaporkan pada hampir 80% pasien yang mendapat
PI, tapi juga dengan NRTI (khususnya rejimen
mengandung d4T)
24
Lipodistrofi
Temuan klinis meliputi :
• Akumulasi lemak sentral (lipohipertrofi)
– Berhubungan dengan PI (terutama IDV)
• Wasting lemak perifer (lipoatrofi)
– Berhubungan dengan NRTI (terutama d4T dan ddI) dan
PI
25
Lipo-atrofi:
• Penipisan wajah
• Pipi berlubang
26
Akumulasi lemak :
• pembesaran payudara
• Obesitas abdomen
Perhatikan juga:
Wasting ekstremitas
disertai vena yang
menonjol
27
Akumulasi lemak
dorsoservikal :
"buffalo hump"
28
Lipodistrofi: Terapi
• Belum ada terapi yang terbukti : hanya sedikit data di anak
– Lipohipertrofi:
• Dapat membaik dengan penggantian dari PI ke NNRTI
• Diet, exercise
– Lipoatrofi:
• Hindari d4T dan ddI, ganti jika memungkinkan
• Intervensi dan terapi eksperimen
• Metformin, thiazolidiones
– Growth hormone, testosterone
– Pembedahan
29
Hepatitis
• PI dapat menyebabkan hepatitis dengan mekanisme yang belum jelas
• Hepatotoksisitas berat sering dilaporkan pada pasien mendapat
rejimen mengandung RTV
• Peningkatan transaminase hati terkait PI dapat terjadi kapan pun
selama terapi
• Faktor risiko :
– Ko-infeksi Hepatitis B atau C,
– Alkohol
– Peningkatan enzim hati dari baseline
– Penggunaan zat hepatotoksik
– Penggunaan d4T
30
Gangguan tulang :
Osteopenia, Osteoporosis
• Pembentukan dan resorpsi tulang abnormal dapat
mempengaruhi densitas tulang pada anak yang
sedang tumbuh
• Mekanisme tidak jelas, kemungkinan
multifaktorial
• Kemungkinan berhubungan dengan infeksi HIV
• Kemungkinan berhubungan dengan dengan ARV
(PI dan NRTI), asidosis laktat dan lipodistrofi
31
Gangguan tulang: Osteonekrosis
• Osteonekrosis (avascular necrosis [AVN])
• Mekanisme tidak diketahui
• Tidak jelas apakah berhubungan dengan ARV
• Pada dewasa, berhubungan dengan terapi kortikosteroid, alhocol
abuse, hemoglobinopati, hiperlipidemia
• AVN pada panggul dan bahu telah dilaporkan pada anak
terinfeksi HIV
• Terapi :
– Gejala dini: penurunan beban berat
– Lanjut : terapi pembedahan
32
Overview Toksisitas Spesifik NRTI
D4T Neuropati perifer, Pankreatitis
Lipodistrofi, Asidosis laktat
3TC Neutropenia
AZT Anemia, neutropenia, nausea, miopati, nyeri
kepala
DDI Pankreatitis, polineuritis
DDC Pankreatitis, Polineuritis, Ulkus oral
ABC Hipersensitivitas
TDF Nefrotoksisitas, intoleransi sal cerna (jarang) 33
Overview NNRTIs
Ruam
NVP Hepatotoksisitas
Gangguan neuropsikiatri
EFV Gangguan tidur
Dizziness
Ruam
Hepatotoksisitas
34
Toksisitas NVP : tata laksana
• Ruam:
– Dijumpai pada 20% pasien, biasanya dalam 2-8 minggu
pertama penggunaan
– Eskalasi dosis dapat menurunkan insidens ruam
– Lebih sering ruam ringan sampai sedang, dapat
diterapi secara simtomatik
– Kadang berat, memerlukan penghentian pada 5-7%
pasien
• “Stop NVP pada ruam basah (berat)”
35
Tata laksana ruam terkait NVP
NVP dosis awal
Ruam
37
Toksisitas EFV : tata laksana
• Seperti NVP, EFV dihubungkan dengan :
– Ruam pada ~ 20 % pasien
– Hepatotoksisitas
• Dapat secara normal melanjutkan EFV meskipun
ada ruam
• Terapi dengan antihistamin
• Sebagian besar membaik setelah 3-5 hari
• 3% harus menghentikan EFV akibat ruam
38
Toksisitas EFV : tata laksana
• Efek samping SSP
– Sedasi, mabuk, pusing
– Bingung, depersonalisasi
– Mimpi yang abnormal
• Biasanya membaik dalam 2-4 minggu
• Minum sebelum waktu tidur untuk mengurangi
dampak dari gejala ini
• Jika berat (mis pikiran bunuh diri atau gejala psikotik):
stop EFV
39
Overview PI
IDV Nefrolitiasis, arthralgia, kulit kering, rambut
rontok, ↑ bilirubin
RTV Diare, mual
Parestesia oral
LPV/r Intoleransi sal cerna
Asthenia & nyeri kepala
SQV Diare
NFV Diare
Meteorismus (perut kembung)
40
Studi Kasus 1
• Anak laki-laki 12 tahun mulai mendapat NVP+3TC+D4T sejak
satu minggu yang lalu. Ia saat ini mendapat dosis awal NVP
(200 mg 1X per hari). Ia datang untuk konsultasi dengan
ruam kulit
41
Studi kasus 1 (continued)
Hal-hal tentang ruamnya:
• Ruam terjadi selama 5 hari
• Mengenai seluruh tubuhnya
• Ruam kering dan gatal
• Tidak ada keterlibatan membran mukosa
• Juga terdapat keluhan myalgia dan demam ringan
• Tidak meminum obat lain
42
Studi Kasus 2
• Seorang anak perempuan usia 11 tahun dengan HIV + datang
untuk konsultasi. Ia direncanakan mendapat ART.
– CD4 awal 50 sel/mm³ (3%)
– Pemeriksaan awal lainnya termasuk SGPT normal
• Ia mendapat D4T + 3TC + NVP, tetapi 1 bulan setelah mulai
terapi SGPT menjadi 300 IU/l. Ia mengeluh nyeri pada palpasi
di daerah hati.
1. Apakah kemungkinan penyebab peningkatan
SGPT?
2. Pemeriksaan lain yang anda minta?
3. Bagaimana tata laksana pasien tersebut?
43
Studi kasus 3
• Seorang anak usia 3 tahun mulai mendapat rejimen ARV
AZT+3TC+NVP sejak 6 bulan yang lalu.
• Nilai CD4-nya meningkat dari 4% ke 12%
• Namun, ibunya mengeluh bahwa ia sekarang mengalami
nyeri otot pada tungkainya dan kelemahan tungkai, ia
harus dibantu untuk berdiri dari posisi duduk.
• Kadar hemoglobin menurun dari 10 mg/dl ke 7 mg/dl,
disertai peningkatan mean corpuscular volume (107).
44
Kasus 3 (continued)
45
INTERAKSI OBAT
ANTIRETROVIRAL
46
Kepentingan interaksi antar obat
• Mengapa sebagian obat tidak boleh diberikan pada waktu
atau periode yang sama dengan obat lain?
48
Kepentingan interaksi obat
• Berbagai obat tersedia untuk mengobati HIV, serta
mencegah atau mengobati OI, sehingga kemungkinan
interaksi antar obat menjadi meningkat
• Interaksi obat dapat terjadi dalam berbagai bentuk,
terjadi segera atau dalam beberapa minggu
• Beberapa obat tidak boleh diberikan bersamaan,
sementara obat lain dapat dikombinasikan hanya dengan
pengawasan ketat untuk memonitor masalah emergensi
49
Bagaimana ARV bekerja?
50
Mengapa beberapa obat tidak bekerja pada
sebagian pasien ?
Interaksi dengan
Resistensi
makanan dan/
Compliance Toksisitas
atau obat lain
51
Farmakokinetik
Interaksi farmakokinetik terjadi jika satu obat mengubah
konsentrasi serum atau jaringan obat lain dengan
mengubah absorpsi, distribusi, metabolisme atau
eliminasi dari obat lain
52
Perubahan pada absorpsi obat
Perubahan pH asam lambung :
• Jika satu obat mengubah pH asam lambung, hal
tersebut dapat mempengaruhi absorpsi dan
konsentrasi obat lain yang memiliki syarat pH
tertentu untuk absorpsi
– Misalnya ddI menurunkan absorpsi obat seperti
ketokonazole, tetracycline, quinolone, dapsone, IDV,
LPV/r, RTV
– Berikan obat-obat tersebut dalam 2 jam terpisah dari ddI
53
Perubahan pada absorpsi obat
Ada atau tidak adanya makanan
Makanan dapat meningkatkan atau menurunkan
bioavailabilitas suatu obat (sering disebabkan efeknya
pada asam lambung)
Misalnya ddI dan IDV: minum 1 jam sebelum atau 2 jam
setelah makan
Misalnya absorpsi EFV dapat diperkuat jika diberikan
bersama makanan tinggi lemak
54
Perubahan dalam distribusi
Ikatan dengan protein :
• Berapa banyak suatu obat terikat pada protein,
akan mempengaruhi jumlah obat bebas yang
tersedia untuk menimbulkan efek teurapeutik
• Mis, warfarin terikat pada protein sampai 99%,
dan jika diberi bersama EFV, warfarin dapat
dilepaskan dari ikatan dengan proteinnya,
sehingga pasien akan berisiko terjadi perdarahan
55
Perubahan pada metabolisme
• Induksi atau inhibisi enzim cytochrome P450 hati
oleh satu obat dapat secara bermakna mengubah
konsentrasi serum dari obat lain yang juga
dimetabolisme oleh enzim P450 yang sama
• Misalnya :
– PI ( inhibitor )
– NNRTI ( inducer )
56
Perubahan pada eliminasi
• Fungsi ginjal : inhibisi sekresi tubular oleh satu
obat yang dieliminasi di ginjal oleh obat lain dapat
menyebabkan perubahan konsentrasi obat
• Misalnya probenicid dapat meningkatkan kadar
ZDV
57
Rifampisin dan ARV
Rifampisin:
kadar NVP dalam darah (meningkatkan hepatotoksisitas,
tidak boleh digunakan bersama)
kadar EFV dalam darah sampai 26%
kadar AZT sampai 47% (perlu mendapat dosis AZT yang
lebih tinggi)
kadar LPV sampai 75%, dan RTV sampai 35% (tidak boleh
digunakan bersama)
kadar NFV sampai 82% (tidak boleh digunakan bersama)
58
*Anti-HIV Drugs Interactions. August 2004. Project Inform
Flukonazol and ARVs
Flukonazol
• Meningkatkan kadar AZT sampai 74% dan AZT
dapat meningkatkan kadar flukonazole dalam
darah ( periksa kemungkinan toksisitas)
• Meningkatkan kadar EFV sampai 16% ( belum
dianjurkan penyesuaian dosis)
59
Ketokonazol dan ARV
• ddI: diberikan terpisah 2 jam (krn dapat
menurunkan kadar keto. dalam darah)
• Kaletra: kadar Keto. sampai 3 kali lipat dalam
darah (dosis Keto. tidak boleh melebihi
200mg/hari)
• NFV: kadar NFV sampai 35% (tidak
direkomendasikan penyesuaian dosis)
60
TMP/SMX dan ARV
• 3TC: kadar 3TC dalam darah sampai 44%. Tidak ada
rekomendasi penyesuaian dosis, periksa kemungkinan efek
samping 3TC
• AZT: jika diberikan bersama harus dengan hati-hati (dapat
menurunkan jumlah eritrosit dan neutrofil)
• ddI: sedikit menurunkan kadar TMP dan meningkatkan
kadar ddI dalam darah. Tidak direkomendasikan
penyesuaian dosis
• NVP: sebaiknya tidak dimulai bersama selama 4-6 minggu
pertama (dapat meningkatkan risiko ruam)
61
Klaritromisin dan ARV
• AZT: kadar AZT dalam darah sampai 25%.
Pertimbangkan untuk meminum secara terpisah
selama 2 jam.
• NVP: kadar NVP sampai 26%; kadar klaritromisin
sampai 30%.
• EFV: sedikit meningkatkan Efavirenz, tapi
klaritromisin sampai 39%
• LPV/r: klaritromisin? (Dosis klaritromisin harus
diturunkan untuk pasien dengan gangguan ginjal)
62
Ciprofloxacin dan ARV
• ddI atau ddI EC:
63
Sedatif dan ARV
• Triazolam; diazepam; zolpidem; dan midazolam
juga dapat mematikan jika dicampur dengan PI.
64
Interaksi Obat-Makanan
- Mengapa obat perlu dimakan saat perut
kosong/bersama makan?
- Mengapa obat perlu diberikan bersama makanan?
+
65
Absorpsi Obat
• Di lambung, terdapat asam lambung yang
membantu mencerna makanan. Kadang-kadang
cairan tersebut lebih asam daripada waktu-waktu
lain.
• Beberapa obat memerlukan lambung yang sangat
asam untuk dapat diabsorpsi secara efisien ke dalam
darah (IDV, LPV/r)
• Obat lain memerlukan lambung yang tidak asam
(ddI)
66
Makanan
• Makanan memiliki pengaruh pada keasaman lambung,
dan juga terhadap seberapa baik obat dapat diserap
• Penting untuk mengetahui obat mana yang dapat
diminum bersama makanan, dan obat mana yang
memerlukan lambung yang kosong
• Beberapa jenis makanan juga mempengaruhi absorpsi
obat (misalnya makanan tinggi lemak)
67
Instruksi untuk pemberian ARV-
makanan
AZT/ZDV, Tidak ada interaksi makanan
d4T, 3TC Dapat diberikan tanpa dipengaruhi makanan
ABC
ddI Makanan menurunkan absorpsi
Formula buffered harus diminum >1/2 jam sebelum
atau >2 jam setelah makan
69
Pesan Penting!!!
• Sebelum mulai terapi baru, pertimbangkan
kemungkinan interaksi obat dan efek samping
• Interaksi obat dapat diterapi dengan pengawasan
ketat, penyesuaian dosis, atau penghentian terapi
jika diperlukan
70
Pesan Penting!!!
• Sangat penting untuk menjelaskan pada pengasuh
bahwa anak tsb tidak boleh meminum obat lain
tanpa berkonsultasi dengan dokter yang
memberikan ART
• Selalu tanyakan pada pasien/pengasuh jika mereka
meminum obat lain
71
Penatalaksanaan dari interaksi obat
• Pengetahuan tentang interaksi antar obat dapat dilihat
a.l. di www.hiv-druginteractions.org atau
www.HIVinsite.org