Farmakokinetika 27 Feb 2015
Farmakokinetika 27 Feb 2015
Pertemuan 1
Siti Hajar Nur Safita
05/31/2023 1
OBAT
FARMAKOKINETIKA
FARMAKODINAMIKA
ORGANISME HIDUP
05/31/2023 2
FARMAKOKINETIKA
• Ilmu yang mempelajari pengaruh
organisme hidup terhadap obat
05/31/2023 3
05/31/2023 4
05/31/2023 5
METABOLISME
(biotransformasi)
OBAT
05/31/2023 6
Absorpsi Obat
• Adalah perpindahan obat dari tempat
pemberian menuju ke sirkulasi darah
dan target aksinya
Faktor penting
membran sel
contoh : otak,
Contoh: sel usus halus, jantung,
pembuluh darah, sel anggota badan
glia otak, sel saraf lain)
05/31/2023 7
Mekanisme transport
• Difusi Pasif
• Transport Aktif
• Difusi Terfasilitasi
• Transport konvektif (transport yg
mengikuti aliran medium)
05/31/2023 8
Difusi pasif
Adalah perpindahan obat / senyawa dari kompartemen
yang berkonsentrasi tinggi ke konsentrasi rendah
merupakan mekanisme transport sebagian besar obat
Contoh:
• Senyawa elektrolit organik lemah (asam, basa)
• Non elektrolit (alkohol), Glikosida jantung
• Perpindahan obat dari darah menembus plasenta
• Reabsorbsi obat dari filtrat glomeruler dlm proksimal
tubuli ginjal
05/31/2023 9
Transport Aktif
Adalah Perpindahan obat atau senyawa dari kompartemen yang berkonsentrasi
tinggi membutuhkan enenrgi dan protein pembawa /carier mekanisme
transport obat-obat tertentu
CIRI:
1. Obat bergerak melawan gradien kadar
2. Butuk karier/pembawa
3. Proses dapat mengalami kejenuhan
4. Butuh energi
5. Bersifat struktural spesifik---- syw yg strukturnya mirip dpt
berkompetisi
6. Proses satu arah
Contoh: Absorbsi ion Na, K,I, Fe dan Ca, monosakarida, asam amno, fosfat
orgnik, pirimidin basa, vitamin B, hormon kelamin, 5-flour urasil, Sekresi
obat asam/basa dari darah ke proksimal tubuli ginjal
05/31/2023 10
05/31/2023 11
Difusi Terfasilitasi
05/31/2023 12
Transport konvektif
Mirip difusi pasif,molekul obat melalui pori – pori
kecil (mis : dinding kapiler) mengikuti aliran
membran
b. dipengaruhi oleh :
– besarnya molekul
– kecepatan aliran medium
– muatan (ion bermuatan berlawanan dg di dinding
pori dapat melewatinya & mengikuti aliran).
Con : air & zat hidrofil dg BM < 200 (alkohol).
05/31/2023 13
Transport pasangan ion
• pembentukan pasangan ion dapat
terjadi antara obat dg komponen
membran (pori)→ transport konvektif
• obat (+) R (-) → {obat} (+) {R} (-) →
Netral difusi pasif.
05/31/2023 14
Pinositosis / fagositosis
senyawa yg larut dalam lipid dapat
menembus membran dg baik→
engulting (ditelan)
~ vaksin polio aktif p.o ,melalui
fagositosis.
05/31/2023 15
Kecepatan absorpsi tergantung :
2. cara pemberian
pemberian secara injeksi i.v. > i.m. > s.c
05/31/2023 16
Lanj…
05/31/2023 18
Distribusi – Ikatan depot
• Adalah ikatan suatu obat dengan suatu bagian
tidak aktif seperti albumin (pada darah), otot,
tulang, lemak atau liver
05/31/2023 21
DISTRIBUSI OBAT TGT:
• Sifat fisika kimia terutama
kelarutannya dlm lipid
• Distribusi regional aliran darah ke
berbagai jaringan atau organ tubuh
• Pengikatan obat oleh protein dan
konstituen badan lain
• Transport aktif beberapa obat
menembus membran sel
05/31/2023 22
METABOLISME
(biotransformasi)
OBAT
05/31/2023 23
Metabolisme /
biotransformasi
• Adalah suatu proses kimia dimana
suatu obat diubah didalam tubuh
menjadi metabolitnya
OBAT
(XENOBIOTIKA) METABOLIT
ENZIM
05/31/2023 24
Akibat proses biotransformasi:
1. Obat menjadi lebih polar daripada molekul induknya
Molekul metabolit relatif lebih mudah terionisasi dalam
pH fisiologis, shg metabolit lebih mudah diekskresikan di
ginjal.
Pengecualian: metabolit asetil obat gol sulfonamid.
Penurunan lipofilisitas tidak menurunkan kelarutannya di
dlm air
.
2. Biotransformasi akan mengubah aktivitas biologis obat
Umumnya:deaktivasi/metabolit menjadi kurang aktif.
05/31/2023 25
First – Pass Metabolism
• Obat yang digunakan secara oral akan melalui liver
/ hepar sebelum masuk ke dalam darah menuju ke
daerah lain dari tubuh (mis. Otak, jantung, paru-
paru, jaringan lainnya
• Didalam liver terdapat enzim khusus (yaitu
sitokrom P450) yang akan mengubah obat menjadi
bentuk metabolitnya
• Obat-obat yang mengalami first pass metabolism
akan kurang bioavailabilitasnya
05/31/2023 26
Ada 2 Fase Biotransformasi: Fase non sintetik
(fase I) dan fase sintetik (fase II)
05/31/2023 27
REAKSI METABOLISME FASE II
(Sintetik)
1.Konjugasi :
• Konjugasi asam glukoronat (glukoronidasi)
• Konjugasi sulfat (sulfatasi)
• Konjugasi dg glisin/glutamin
• Konjugasi dg glutation/asam merkapturat
2.Asetilasi
3.Metilasi
05/31/2023 28
REAKSI KONJUGASI
Konjugasi AA -COOH
Metabolit cepat
Konjugasi dg glukuronat terbentuk,
Afinitas kecil, reaksi lambat Cepat jenuh
Asam glukoronat endogen tak terbatas
05/31/2023 33
FAKTOR GENETIK Polimorfisme genetik
05/31/2023 35
FAKTOR GENETIK
Obat Efek samping High
insidence
INH Pheripheral Slow asetilator
neuropathy
INH hepatotoxicity Fast asetilator
Hidralazin Lupus erithematosus Slow asetilator
Procainamid Lupus erithematosus Slow asetilator
INH + phenitoin Central nervous Slow asetilator
system
Sulfasalasin Hemolytic anemia Slow asetilator
Amin aromatik Blader cancer Slow asetilator
Amin aromatik Mutagenesis/ Fast asetilator
05/31/2023 carcinogenesis 36
Kelompok bangsa Asetilasi(%) Obat
Negro 52 INH
Afrika 43 SMZ
India selatan 39 INH
Mesir 18 INH
05/31/2023 37
Biotransformasi INH
• INH + Piridoksal fosfat (vitamin B-6)
--------- Hidrason (neropathy
perifer)
• Untuk mengurangi efek toksik
neuropathy perifer INH dikombinasi
dg vitamin B6
05/31/2023 38
INTERAKSI DG OBAT LAIN
(INDUKSI/INHIBISI)
CONTOH INDUKTOR
• Fenobarbital dan turunan asam barbiturat
• Metilkolantren & syw hidrokarbon aromatik
• Antibiotik:Eritromisin, rifampisin, troleandomisin
• Obat antiepilepsi: fenitoin, karbamasepin
• Antidepresan trisiklik dan benzodiasin:
amiltriptilin, domipramin, diazepam, lorasepam
• Antidiabetik oral : Tolbutamid
05/31/2023 39
Contoh inhibitor
• SKF-525 A (2- • Penformin
diaminoetil-2,2- • Flavonoid
difenilvalerat) • Propanolol
• Metirapon • Fenobarbital &
• Simetidin amobarbital
• Ranitidin • Fenasetin
• Bufuralol • Spartein
• Debrisoquin • Nortriptelin
• Tetrahidrofuran
05/31/2023 40
KUBIS/BROKOLI
INDOL
INDUKSI:
OH-benzo(a)piren
OH fenobarbital
Dealkilasi O fenasetin
05/31/2023 41
Merokok Induksi enzim
05/31/2023 42
JENIS KELAMIN
• Umumnya biotransformasi pada hewan uji
jantan lebih cepat daripada betina (N-
demetilasi aminopirin, oksidasi
heksobarbital, Glukoronidasi O-
aminofenol)---- berkaitan efek anabolik
Mis: waktu paro heksobarbital female > male
(tikus)
Pada manusia: Nikotin dan asetosal
dimetabolisme berbeda pada pria dan
wanita
05/31/2023 43
SPESIES
• Fenil asetat: manusia terkonjugasi dg
glisin & glutamin, pada tikus glisin
saja
• Amfetamin: manusia, kelinci, marmut:
deaminasi oksidatif, Pada tikus
dehidroksilasi aromatik
05/31/2023 44
KEHAMILAN
• Keseimbangan hormon turun
• Siklus estrus berhenti shg kadar
peptida darah dan hormon steroid
berubah
• Biotransformasi obat turun (mis: 3-
OH kumarin)
05/31/2023 45
PENYAKIT
• Organ utama biotransformasi: hepar
• Penyakit ----- biotransformasi Obat
Mis:
Sirosis--- hati ditempati jar fibrosis –Jumlah
hepatosit turun
Penyakit hati alkoholik
Hepatitis virus
Porfiria---- gangguan bitransformasi porfirin
Hepatoma---- kanker sel parenkim hepar
Penyakit hepar: kemampuan hepar turun, aktivitas
enzim turun, berubah aliran darah hepatik,
hipoalbumenia
05/31/2023 46
UMUR
Bayi dalam kandungan dan baru lahir--- enzim hepar
relatif sedikit--- kec biotransformasi beda.
Mis: Heksobarbital, tolbutamid ( waktu paro pd bayi:
40 jam, dewasa: 40 jam)
Kloramfenikol: Gray baby sindrom (sianosis dan
toksisitas pada kardiovaskuler): krn kurang enzim
glukuronil transferase
Salisilat, kloramfenikol dan klorpromasin: neonatal
hiperbilirubinemia (kern ichterus)--- kadar
bilirubin darah meningkat---kompetisi antara
obat-bilirubin
05/31/2023 47
EKSKRESI OBAT
05/31/2023 48
Eksresi obat
• Merupakan tahap akhir proses eliminasi obat
termasuk metabolitnya.
• Organ yg berperan penting ginjal
• Ginjal terletak di dalam rongga perut bag.
belakang (retroperitoneal) dan terbungkus oleh
lemak perirenal dan jaringan ikat longgar.
• Ren memiliki bentuk yang khas seperti kacang,
memiliki dua muka, du tepian dan dua ujung, yakni
extremitas superior dan inferior
• Ginjal kanan biasanya terletak lebih rendah dari
ginjal kiri, hal ini karena pengaruh letak liver yang
ada di perut kanan atas.
• Unit fungsional ginjal tempat ekskresi terjadi:
NEFRON
05/31/2023 49
ginjal
05/31/2023 50
05/31/2023 51
05/31/2023 52
Fungsi ginjal :
• Alat ekskresi, filtrasi 170 l / mnt
fungsi Utama dari systema urinaria adalah
saringan darah dan untuk mengatur volume dan
konsentrasi darah dengan memindahkan dan
meresorbsi sejumlah air terpilih dan solut.
System ini juga mengeluarkan zat-zat sisa.
• Regulasi asam basa
05/31/2023 53
Physiology
• Nephron menjadi unit fungsional dari ginjal.
Mereka menyelesaikan 3 fungsi penting.
a. Mereka mengendalikan volume dan konsentrasi darah
dengan pemindahan sejumlah air yangterpilih dan solut.
b. membantu mengatur pH darah.
c. Mereka juga memindahkan zat sisa beracun dari darah.
05/31/2023 54
PROSES EKSKRESI OBAT
1. FILTRASI GLOMERULUS
• Terjadi di glomerulus
• Tergantung: gradien tek hidrostatik antara
kapiler glomerulus dan ruang glomeruler
• Proses pasif, pembatas ukuran molekul
• Senyawa BM > 60.000-70.000 tidak mampu
menembus dinding darah masuk ke ruang
glomerulus
• Yang terfiltrasi obat bentuk bebas
• Pada filtrasi kadar obat bebas dlm plasma tdk
berubah shg keseimbangan obat bebas terikat
tdk terganggu.
• Filtrasi glomeruler dipengaruhi aliran darah
melalui ginjal yg diatur secara neural maupun
hormonal
05/31/2023 55
PROSES EKSKRESI OBAT
2. SEKRESI TUBULER
• Proses transport aktif yg terjadi pada pembuluh
proksimal
• Obat bisa bersifat asam atau basa
• Beberapa metabolit obat terutama konjugat glisin
(salisil urat), asam glukuronat (kloramfenikol
gluoronida) dan asam sulfat (morfin sulfat
etereal) --- sekresi tubuler
• Obat dengan mekanisme sama dpt berkompetisi.
• Probenesid dpt menghambat sekresi tubuler
penisilin G----- durasi penisilin G meningkat (obat
gonorrhea)
• Bentuk bebas--- sekresi tubuler
• Terjadi gangguan keseimbangan obat bebas-
terikat protein---- disosiasi obat
05/31/2023 56
CONTOH OBAT MENGALAMI
SEKRESI TUBULER
ASAM BASA
• Ampisilin • Dihidrokodein
• Asam etakrinat • Hexametonium
• Asetazolamid • Kuinin
• Diretika (Hg) • Mekamilamin
• Diuretika (tiazid) • Morfin
• Fenilbutason • Neostigmin
• Indometazin • Prokain
• Kloksasilin
• Probenesid
• Sefaloridin
• salisilat
05/31/2023 57
PROSES EKSKRESI OBAT
REABSORBSI TUBULER
• Pada pembuluh proksimal maupn distal
• Obat & senyawa endogen (vitamin, elektrolit, glukosa, asam
urat, air)--- reabsorbsi
• Proses transport aktif atau pasif
• Reabsorbsi aktif : glukosa, , asam amino, asam urat.
• Reabsorbsi obat ---- pasif
• Derajat reabsorbsi obat dipengaruhi: faktor fisika kimia
obat(ukuran molekul & kelarutan dlm lipid) dan faktor
fisiologik (kecepatan aliran urin & pH urin)
• Semakin cepat aliran urin ekskresi cepat.Harga pH urin tdk
lebih pH plasma
• Harga ekstrim Ph urin 4,5(pengasaman) dan 7,5 (pembasaan),
rata-rata 6,3
• Derajat keasaman urin dipengaruhi makanan, obat dan
penyakit
• Membran tubuler penghalang bagi obat yg larut air atau ion.
Syw larut lipid mglm reabsorbsi intensif, polar tidak
05/31/2023 58
Ekskresi cepat dlm urin
ASAM BASA
• Amfetamin • Asam amino
• Klorokuin • Barbiturat
• Kodein • Asam nalidiksat
• Imipramin • Nitrofurantoin
• Mekamilamin • Fenilbutazon
• Mepakrin • Probenesid
• Morfin • Asam salisilat
• Nikotin • sulfonamid
• Prokain
• kuinin
05/31/2023 59
OBAT YG MENYEBABKAN PERUBAHAN pH
URIN
URIN ASAM URIN BASA
• Amonium klorida
• Arginin HCl
• Antasida
• Sam askorbat • Kalsium karbonat
• Aspirin • Diuretika (Hg)
• Dimerkaprol
• Lisin HCl
• Diuretika (tiazid)
• Fenformin • Natrium karbonat
• Siklamat • Natrium glutamat
• salisilat
05/31/2023 60
Kliren renal
• Kecepatan eliminasi obat dinyatakan dengan
KLIREN: yi besaran yg menyatakan volume darah
yg dibersihkan dari obat oleh organ eliminasi
persatuan waktu
• Cl total = Cl metabolisme + Cl ekskresi
• Kliren ginjal: vol darah yg dibersihkan dari obat
(tak berubah) oleh ginjal persatuan waktu
• Kliren renal dipengaruhi jenis kelamin & penyakit
05/31/2023 61
EKSKRESI KE DALAM EMPEDU
05/31/2023 62
EKSKRESI KE DALAM SALIVA
• Tansport pasif dan aktif (probenesid dpt
menghbt ekskresi penisilin di saliva)
• Obat---- saliva---- sal cerna--- absorbsi
kembali
• Obat yg diekskresikan ke dlam saliva:
asetaminofen, asetazolamid, amfetamin,
isoniasid, propanolol, prokainamid
05/31/2023 63
EKSKRESI OBAT KE AIR SUSU
• Mekanisme: difusi sederhana
• pH air susu lebih asam (pH 6,6) dari pH plasma
(pH 7,4)---- rasio di air susu obat basa>asam
• Bisa dg mek transport aktif.
• Jangan menyusui: antitiroid, litium, kloramfenikol,
sulfonamid, obat kanker
• Obat yg di jumpai di air susu: ampisilin,
antihistamin, diazepam, digoksin, difenilhidantoin,
asam folat, heroin, iodium 131, morfin,
fenobarbital, fenilbutason, propiltiourasil,
rifampisin, sulfonamid, tetrasiklin
• Hati-hati: basa indeks terapi sempit : kanamisin,
gentamisin, steptomisin
• Tetrasiklin: pewarnaan pada gigi
• Sulfonamid (asam, ttp dijumpai dlm air susu)----
hiperbilirubinemia/kern ikterus pada neonatus
05/31/2023 64
EKSKRESI KE PARU
• Obat berupa gas, senyawa volatil,
(alkohol, minyak atsiri)--- ekskresi ke
paru
• Contoh: alkohol, amonium klorida,
anestetika (gas), kamfor, koumarin,
menyak atsiri, guaiakol, iosida, dan
paraldehi
05/31/2023 65
Thank you
05/31/2023 66
???
Any Question
05/31/2023 67
Next week
• FARMAKODINAMI
• Kuis materi farmakokinetik
05/31/2023 68
Tugas
• Buatlah makalah mengenai farmakokinetik obat
a. Antihipertensi
b. Antibiotik
c. Analgetik
Point dalam makalah adalah
1. Pengertian farmakokinetik dan pengertian point a,b,c
2. Macam obat a,b,c
3. Proses ADME obat tersebut
4. Yang perlu diperhatikan dalam pemberian obat tersebut.
05/31/2023 69