Acute Myelogenous Leukemia (AML)

Definisi
• AML adalah penyakit keganasan klonal
jaringan hemopoitik yang ditandai dengan:
– Akumulasi sel blast abnormal (leukemik) terutama
di sumsum tulang
– Gangguan produksi sel normal

• Istilah “acute leukämie” pertama

diperkenalkan oleh Ebstein tahun 1889
 ETIOLOGI
• Terdapat banyak faktor predisposisi AML,
namun ada 4 faktor yang sudah dibuktikan
sebagai kausal:
– Rokok (tembakau)
– Paparan radiasi tinggi
– Paparan benzen kronik
– Agen khemoterapi
 Patogenesis

• Blokade maturitas 🡪 proses diferensiasi sel-sel

mieloid terhenti pd sel-sel muda (blast)
🡪akumulasi blast di sumsum tulang 🡪 ggn
hematopoesis normal 🡪 kegagalan sumsum
tulang 🡪 sitopenia
• Pada AML, mutasi pada sel multipotensial tunggal
menghasilkan suatu klon yang abnormal dan terdiri
dari sel prekursor yang tidak dapat menjadi matur.
• Proliferasi progenitor terjadi berlebihan dalam hal
jumlah sel blast yang berproliferasi
• AML merupakan kondisi klinik dengan beberapa
ekspresi morfologis
Hemopoisis pada AML. Keganasan dimulai dari sel multipotensial mutant. Sel ini
dapat bersifat multivariat menjadi progenitor leukemik eritroid, granulositik, dan
megakaryositik . Sel blast leukemik dapat menjadi amitotik, blast dalam G0, atau
mengikuti siklus mitotik. Blokade maturasi yang berat merupakan ciri khas dari AML
Williams Hematology, 8e > Chapter 85.
 EPIDEMIOLOGI
• Angka insidensi AML:
– Usia < 1 thn: sekitar 1,5 / 100.000
– Usia 5 – 9 thn: 0,4 / 100.000
– Usia 9 – 25 thn: 1,0 / 100.000
– Selanjutnya meningkat tajam berdasarkan umur,
hingga sekitar 25 / 100.000 pada usia lanjut
Insidensi AML berdasarkan umur
Williams Hematology, 8e > Chapter 85.
Klasifikasi AML
Klasifikasi AML berdasarkan FAB
 Klasifikasi FAB

Leukemia mieoloblastik akut (M0,M1,M2)

M0 LMA diferensiasi minimal 2% - 3%
< 3% blast dgn pewarnaan MPO ,PAS and NSE
M1 Mieloblastik tanpa maturasi 10 - 20%
>90% sel adalah mieloblas
3% dari blas dgn pewarnaan MPO
M2 30 - 40%
LMA dengan maturasi

30% - 90% adalah

mieloblas
M3 Acute Promyelocytic
Leukemia (APML)
10-15%
- Sumsum tulang: promielosit
hipergranul Auer rods/ faggot
cells bisa terlihat
- Pewarnaan peroksidase (+)
- Biasanya pd orang dewasa
- Hipofibrinogenemia & mudah tjd
perdarahan 🡪 DIC
M4 Leukemia Mielomonositik
Akut 10-15%
- Ditemukan sel mieloblas &
monoblas di sutul & GDT
- Monosit and promonosit
20% - 80%
- Sering menginfiltrasi gums

- Insiden keterlibatan CNS >>

dan ekstrameduler
- Lisozim serum dan urin
sedikit meningkat
M5 Leukemia Monoblastik
Akut 10-15%
- Sel leukemia lebih besar,
sitoplasma berisi granul
halus, hiperleukositosis
- Sering menginfiltrasi
gums/skin, CNS, KGB
- kelemahan, perdarahan &
diffuse erythematous skin
rash
- Anak-anak & dewasa
M6 Erythroleukemia < 5%

- 50% or more of all

nucleated marrow cells are
erythroid precursors, and
30% or more of the
remaining nonerythroid
cells are myeloblasts (if
<30% then myelodysplasia)
- Pansitopenia
M7 Leukemia
Megakarioblastik Akut
<5%
- Dihubungkan dgn
fibrosis
- Pansitopenia
- LDH ↑
- Sering dry tap pd BMP
 Gejala Klinis
• Gejala umum
▪ Gejala-gejala anemia seperti malaise, fatigue, debar-
debar, sesak bila beraktivitas.
▪ Mudah lebam, ptekie, epistaksis, perdarahan
ginggiva, perdarahan konjungtiva, perdarahan tdk
mudah berhenti bila luka. Bisa timbul gejala
perdarahan GIT, TUG, atau CNS.
▪ Dapat ditemukan gejala-gejala infeksi seperti pustula
maupun infeksi ringan kulit lainnya.
▪ Gejala Spesifik
– Sel-sel blast leukemik beredar di sirkulasi dan
menginfiltrasi ke organ-organ shg menimbulkan
ggn fungsi organ.
– Keterlibatan kulit terdiri dari 3 tipe: lesi
nonspesifik, leukemia cutis, atau sarkoma
granulositik (mieloid) kulit dan subkutis.
Pioderma gangrenosum pada AML Leukemia kutis
• Gangguan saluran gastrointestinal terjadi pada
berbagai tingkatan. Gejala oral kadang-kadang
membuat pasien lebih dahulu ke dokter gigi.
Pada rongga mulut dapat ditemukan infiltrasi gingiva
atau periodontal atau abses gigi.
Pada usus enterokolitis, lesi inflamasi nekrotik pada
ileum terminal, seikum, dan kolon ascendens.
Perforasi intestinal dan infeksi basil gram negatif
dapat menjadi fatal
Hiperplasia gingiva
Gum hypertrophy
Chloromas

C
NEJM 1998
• Saluran pernafasan: infiltrasi dapat menyebabkan
obstruksi laring, infiltrat parenkhim, infiltrasi di
alveolar, atau pleura
• Keterlibatan kardiak sering terjadi, namun jarang
menimbulkan simptom. Infiltrat perikardial
simptomatik, dengan trombus intrakardiak dapat
menimbulkan gagal jantung, aritmia dan kematian.
• Ginjal sering diinfiltrasi sel leukemik, namun tidak
selalu menimbulkan gangguan fungsi. Kadang-kadang
ada kelainan pada vulva, bladder neck, prostat dan
testikular.
• Gejala osteoartikular seperti nyeri tulang dan sendi,
nekrosis tulang, artritis dapat ditemukan. Sinovitis
terjadi karena kristal monosodium urate (gout) atau
kalsium pirofosfat dihidrat ( pseudo gout)
• Infiltrasi sistim saraf jarang terjadi, namun
keterlibatan meningeal menjadi pertimbangan pada
AML tipe monositik
 GAMBARAN LABORATORIUM

• Gambaran darah tepi

– Anemia → masa hidup eritrosit memendek,
produksi inadekuat. Morfologi eritrosit abnormal
dengan anisositosis dan poikilositosis. Kadang
kadang dijumpai eritrosit berinti.
– Trombositopeni → produksi inadekuat dan
pemendekan masa hidup platelet. Lebih dari 50%
pasien mempunyai platelet < 50.000/uL. Sering
terjadi defek fungsi agregasi platelet.
 Gambaran darah tepi
Platele Platele
t t
White Red Red Blast
Cell Cell White Cell s
Cell

Normal human blood Blood with leukemia

Sources from beyond2000.com
Sources from Arginine.umdnj.edu
• Leukosit: 50% penderita < 5000/ul dengan
netrofil < 1000/ul. Myeloblas hampir selalu
ditemukan pada darah tepi.
Sumsum tulang
• Sumsum tulang berisi sel blast leukemik
• AML → sel blast ≥ 20% dari sel berinti di sumsum
tulang
• Morfologi sel menentukan jenis leukemia
 Kimia darah
• Peningkatan uric acid dan LDH serum. Dapat
meningkat lebih tinggi setelah khemoterapi
• Sering terjadi gangguan elektrolit Na, K, Ca akibat
dari SIADH dan kaliuresis meskipun gangguan tubulus
tidak jelas.
• Hipoglikemi dan hipoksia palsu dapat terjadi akibat
dari tingginya sel blast dalam darah.
 Terapi
• Tujuan:
1. Eradikasi sel klonal leukemik
2. Memulihkan hematopoesis normal SST
• Pembagian:
– Terhadap LMA
– Terhadap leukemia promielositik akut
• Jenis:
– Kemoterapi
• Fase induksi
• Fase konsolidasi
– Suportif
– Transplantasi sutul
 Persiapan pasien
• Pretreatment laboratory examination
meliputi:
– Hitung sel darah, sitokimia, imunofenotip sel
leukemik, pemeriksaan sumsum tulang termasuk
sitogenetik dan analisis molekular
– Ro thorax, EKG, faal hemostasis, pemeriksaan
fungsi jantung untuk pasien yang akan
mendapatkan antrasiklin
– Deteksi kemungkinan infeksi
• Kateter vena sentral sebaiknya dipasang untuk akses
khemoterapi, transfusi, antibiotik, cairan, dan obat serta
blood sampling.
• Terapi hiperurisemia dibutuhkan bila:
– Kadar asam urat > 7 mg/dl
– Sumsum tulang sangat padat dengan sel blast
– Hitung sel blast darah tinggi
• Dapat digunakan allopurinol 300 mg/hari selama 4-7
hari. Allopurinol tidak digunakan bila asam urat < 7
mg/dl, asalkan hidrasi adekuat.
• Rasburikase 0,2 mg/kgBB untuk 5-7 hari dapat
digunakan untuk mencegah urate induced nephropathy
Fase Induksi

• Tujuan terapi fase induksi adalah untuk

mencapai remisi komplit:
– Blast dalam sumsum tulang < 2%
– Hitung neutrofil > 1000/ul
– Hitung trombosit > 100.000/ul
• Regimen klasik
– Sitarabin 100 mg/m2/hr kontinyu selama 1 – 7 hr
– Daunorubisin 45-60 mg/m2/hr hari ke-1 - 3
• Terapi induksi standar menggunakan 2 atau lebih
obat yang terdiri dari golongan antrasiklin atau
antraquinon dan sitarabin.
• Regimen hemoterapi kombinasi klasik:
– Sitarabin 100 mg/m2/hari, hari 1 – 7 infus kontinu
– Daunorubisin 45 – 60 mg/m2, hari 1 – 3 IV

Regimen “7 and 3”
• High dose cytarabine vs standard dose cytarabine:
Pemakaian High dose cytarabine tidak meningkatkan
angka remisi, bahkan menambah efek samping
terutama pada orang tua
• Obat-obat lain:
Penambahan ATRA, gemtuzumab ozomicin,
fludarabin, cladribin, atau topotecan pada regimen
induksi tidak memperbaiki hasil terapi secara
signifikan.
• Terapi antibiotik
– Infeksi merupakan penyebab kematian tinggi post
khemoterapi.
– Bila pasien mulai demam, dilakukan kultur urine,
darah, nasofaring, sputum. Segera diberikan
antibiotik spektrum luas.
– Beberapa center menggunakan antibiotik
profilaksis, antifungal, antiviral profilaksis.
• Hematopoietic Growth Factors untuk sitopenia
– Terapi sitokin pada AML masih kontroversial.
Meskipun GM-CSF dan G-CSF mempercepat
pulihnya neutrofil, namun tidak menurunkan
angka mortalitas dan morbiditas.
• Transfusi komponen darah
– Transfusi PRC s/d Hb 8,0 g/dl atau lebih tinggi pada
kasus-kasus tertentu
– Transfusi platelet digunakan bila ada manifestasi
hemoragik yang berhubungan dengan trombositopeni
dan profilaksis untuk mempertahankan hitung platelet
5000-10.000/ul
Single-donor atau HLA-match platelet lebih
diutamakan.
• Transfusi granulosit tidak boleh digunakan untuk
profilaksis, tapi dapat digunakan pada pasien
dengan demam tinggi, bakteremia yang tidak
respon antibiotik, atau shok septik.
• Terapi untuk hemoragik hipofibrinogenemik
– Pasien dengan DIC → pemberian platelet dan FFP.
Monitor fibrinogen, d-dimer, PT & aPTT

• Penanganan keterlibatan saraf pusat

– Resiko meningkat pada: subtipe monositik, penyakit
ekstramedular, kasus dengan inversi 16 dan t(8;21).
– Terapi leukemia meningeal → sitarabin dosis tinggi,
MTX intratekal, sitarabin intratekal, radiasi kranial,
atau kombinasi khemoterapi dan radiasi
 TERAPI POST REMISI
TERAPI SITOTOKSIK
• Terapi konsolidasi intensif
– Regimen khemoterapi konsolidasi dengan
sitarabin dosis tinggi memberikan hasil yang lebih
baik daripada sitarabin dosis menengah.
– Regimen lain seperti gemtuzumab ozogamisin dan
fludarabin, dapat digunakan, namun
keuntungannya dibanding sitarabin dosis tinggi
belum terbukti
– Kebanyakan center menggunakan 4 siklus terapi
– Dosis sitarabin: 3 g/m2, BID, pada hari 1,3, dan 5.
– Sitarabin 3 g/m2 dapat diberikan dalam 1-3 jam
infus intravena setiap 12 jam untuk 6 hari, tapi
jarang digunakan karena toksisitasnya
Efek samping sitarabin: konjungtivitis, fotofobia,
gangguan fungsi serebellum.
 REGIMEN LAM-6 Modified
Induksi (21 hari) 1-2 siklus
Nama &dosis Cara pemberian Diberikan hari
obat ke

Daunorubisin Dilarutkan dlm 1,2,3

45mg/m2/hari 100ml Nacl 0,9%
drip 10 mnt

Sitarabin Dilarutkan 1,2,3,4,5,6,7

200mg/m2/hari dlm1000ml
Nacl0,9%ivdrip
24 jam

BMP hari ke 15-20 (hitung lekosit darah tepi telah mencapai 1000/ul)
 Jika remisi lengkap konsolidasi (21 hari)
1-2 siklus
Nama obat & dosis Cara pemberian Diberikan hari ke

Daunorubisin Dilarutkan dlm 100 1,2,3

45mg/m2/hari Nacl0,9% drip 10
menit
Sitarabin Iv bolus 10 1,2,3,45,6,7
50mg/m2/ dan menit/12jam
100mg/m2/hari Dilarutkan dlm
1000ml Nacl 0,9%iv
drip 24jam

BMP hari ke 15-20 (hitung lekosit darah tepi telah mencapai 1000 / ul)
Jika remisi lengkap maintenance (4-6 minggu ) 4-6
siklus
Nama obat & Cara pemberian Diberikan hari ke
dosis
Daunorubisin Dilarutkan dalam 1
45mg/m2/hari 100ml
Nacl0,9%drip 10
menit

Sitarabin 2x100mg/m2/ 1,2,3,4,5

100mg/m2/12ja hari/subcutan
m
Kriteria remisi pengobatan :
1.Remisi : sel blast / progranulosit < 5 % (BMP)
2.Remisi sebagian : sel blast / progranulosit 5 –
10%
3.Refrakter : sel blast / progranulosit >10%

Kriteria relaps:
1.blast/progranulosit >5%,setelah pernah CR
(BMP)
2.Pada transplantasi allogenic : karyotip
kromosom kembali semula.
 Transplantasi sumsum tulang
• Pertimbangan
– Ketersediaan donor
– Umur & status kesehatan resipien
– AML remisi
• Jenis:
– Singenik : identik scr genetik, cth: saudara kembar
– Allogenik: HLA cocok,cth sdr kandung atau org lain
– Autologos: dari pasien sendiri
 Terapi Leukemia Promielositik Akut
• Kemoterapi:
– Induksi: ATRA 45 mg/m2/hr dlm 2 dosis utk 2 -3 hr
pertama + daunorubisin 50 – 60 mg/m2/hr slm 3 hr
atau idarubisin 12 mg/m2/hr selam 4 hr.
– Komplikasi ATRA: RAS akibat kebocoran kapiler. Gjl:
demam, distres pernapasan, infiltrat paru, efusi
perikard, efusi pleura, GGA.
Th/ dexametason 2 x 10 mg iv
• Suportif bila terjadi perdarahan
– E-aminocaproic acid (EACA)
– Asam traneksamat
 PROGNOSIS

• Angka remisi, 5 year survival rate dan

kesembuhan sangat tergantung pada usia.
• Angka remisi:
– 90% pada anak
– 70% pada usia dewasa muda
– 60% pada usia pertengahan
– 40% pada usia usia tua
• Pada masing-masing kelompok usia, remisi
berhubungan dengan variabel lain: sitogenetik,
dan ekspresi gen MDR pada sel leukemik
 ANGKA SURVIVAL JANGKA PANJANG

• Tanpa khemoterapi standar, harapan hidup rata-rata 6

minggu, 1 year survival rate 3%, survival jangka panjang 1%
A model of AML heterogeneity that postulates
leukemogenic events occurring in cells at
different stages of lineage commitment.
 AML heterogeneity that postulates leukemogenic events occurring in primitive
stem cells resulting in increased self-renewal, abrogation of normal differentiation,
and the creation of a leukemic stem cell that originates a leukemic hierarchy.
Frekuensi relatif AML dan ALL berdasarkan usia