MEKANISME INHIBOTOR PROTEASE SCH 503034 HCV ini memiliki single lange open-reading frame yang menghasilkan 10 protein

virus. Protein ini meliputi 3 protein struktural (inti, envelope 1 dan envelope 2), protein kecil yang disebut p7, dan 6 protein nonstruktural (NS) yaitu NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A dan NS5B. Protein-protein ini memegang peran penting dalam replikasi virus. Protease NS3 mengandung barel serine yang khas, dengan kanonik Asp-Nya-Ser triad katalitik mirip dengan enzim dipelajari dengan baik pencernaan tripsin dan chymotrypsin. Sebaliknya, protease NS3 diperpanjang menggunakan ikatan polidentat, yang memiliki kemiripan dengan beberapa subsites untuk memastikan spesifisitas. Hal ini membentuk kompleks dengan protein heterodimerik NS4A, yang merupakan kofaktor dalam pengaktifan protease dan membantu dalam penahan heterodimer ke retikulum endoplasma. Selain itu, RNA-dependent RNA polimerase (RdRp) yang terkandung dalam protein NS5B adalah komponen katalitik dari HCV RNA mesin replikasi. Boceprevir atau SCH 503034 [(1R,5S)-N-[3-amino-1-(cyclobutylmethyl)-2,3-dioxopropyl]3-[2(S)-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]amino]-3,3-dimethyl-1-oxobutyl]-6,6dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2(S)-carboxamide] adalah obat ini mengandung protein penghambat protease nonstruktural 3(NS3) yang selektif terhadap hepatitis C. Boceprevir melalui gugus fungsi -ketoamide secara reversibel akan mengikat sisi aktif serin protease NS3 (S139) yang terdapat dalam HCV. Hal ini menunjukkan mekanisme aksi boceprevie yang memiliki aktivitas antiviral in vitro terhadap genotipe 1a dan 1b pada HCV.

Skema representasi dari genom HCV dan NS3 protease poliprotein. NS3 adalah protein bifunctional dengan protease dan helikase aktif. Kotak hijau merupakan protease NS3

domain, dan tipis panah menggambarkan perpecahan dimediasi oleh NS3 / NS4A protease kompleks. Upaya pemotongan undecapeptide menjadi boceprevir

Setelah diuji, akhirnya ditemukan senyawa modifikasi ke-8 yang dinamakan Boceprevir yang memiliki selektifitas yang tinggi terhadap serin pada penghambatan protease HCV.

Pada struktur X-ray, boceprevir terikat NS3 protease. Berdasarkan gambar diatas terlihat diastereomer dengan konfigurasi-(S) pada P1 R-pusat adalah inhibitor aktif. Gugus cyclobutylalanine efektif menempati sebagian besar ruang yang tersedia di bagian S1. Bagian ini, besar bertanggung jawab atas besarnya selektivitas boceprevir terhadap elastase neutrofil manusia, yang memiliki bagian S1 jauh lebih kecil. Residu dimethylcyclopropylproline P2 membuat konformasi bengkok yang memungkinkan tumpang tindih berjalan maksimum dari bagian dengan Ala156 dari enzim. Exo-metil pada cincin siklopropana memiliki interaksi yang menguntungkan dengan imidazol dari His57, dan endo-metil memiliki kontak dengan Ala156 dan Arg155. Rantai samping tertbutylglycine P3 menduduki bagian S3, menimbulkan interaksi interaksi dengan enzim. Sekumpulan tert-butil dari urea P3 capping berinteraksi dengan baik di bagian S4 (dimungkin karena adanya melalui interaksi hidrofobik murni). ketoamide ini reversibel terperangkap oleh Ser139 untuk membentuk ikatan kovalen dan pada saat yang sama menyumbangkan ikatan hidrogen yang menjadi tulang punggung protein. Selain van der Waals kontak, becoprevir membentuk serangkaian ikatan hidrogen tertentu dengan tulang punggung protein, yang melibatkan P1-NH, P3-karbonil, dan keduanya urea NH. Kombinasi dari sejumlah interaksi hidrofobik dan berbagai ikatan hidrogen meningkatkan potensi dan selektivitas boceprevir.