Pengobatan Infark serebral akut Dengan Kolin Prekursor dalam sebuah Multisenter Double-Blind Placebo-Controlled Study

Yoshiaki Tazaki, MD, Fumihiko Sakai, MD, Eiichi Otomo, MD, Takashi Kutsuzawa, MD, Masakuni Kameyama, MD, Teruo Omae, MD, Masatoshi Fujishima, MD, and Akira Sakuma, PhD Multicenter double-blind placebo-controlled studi cytidine 5'-diphosphocholine (CDP-choline) dilakukan untuk mengevaluasi manfaat klinis kemungkinan obat pada pasien dengan akut, sedang sampai parah serebral infark. Para pasien termasuk juga menderita gangguan sedang sampai ringan kesadaran, dan semua dirawat dalam waktu 14 hari dari tekanan ritmik tersebut. Pasien dialokasikan secara acak untuk pengobatan dengan baik CDP-choline (1.000 mg / hari iv sekali sehari selama 14 hari) atau dengan placebo (garam fisiologis). Seratus tiga puluh tiga pasien menerima CDP-choline pengobatan, dan 139 menerima plasebo. Kelompok diobati dengan CDP-choline menunjukkan perbaikan yang signifikan dalam tingkat kesadaran dibandingkan dengan kelompok plasebo yang diobati, dan CDP-choline adalah sepenuhnya aman pengobatan. (Stroke 1988; 19:211-216)

Cytidine 5'-diphosphocholine (CDP-choline, Nicholin, Takeda Chemical Industries, Ltd, Osaka, Jepang) adalah prekursor penting bagi sintesis fosfatidilkolin, salah satu utama komponen struktural membran sel yang menjadi terdegradasi zat yang sangat beracun, seperti lemak bebas asam dan radikal bebas, selama ischemia.1 serebral Dalam hewan model iskemia otak, CDP-chol ine melindungi integritas membran sel dengan resynthesis percepatan dari phospholipid.2 Administrasi "4 dari CDPcholine juga melemahkan perkembangan sel iskemik kerusakan dengan menekan pelepasan lemak bebas acids.3-6 Berdasarkan pengamatan farmakologis pada hewan model, multicenter double-blind placebo-dikontrol percobaan dilakukan untuk mengevaluasi secara kritis setiap terapi khasiat serta keamanan pengobatan dengan CDP-choline antara sejumlah besar pasien dengan mapan infark serebral akut. Subjek dan Metode Sidang koperasi prospektif dilakukan menurut sebuah protokol yang telah disepakati bersama oleh staf ahli saraf dan ahli bedah saraf di 63 pusat akademik seluruh Jepang dari bulan November 1982 sampai Februari 1985. Sebanyak 272 pasien berusia 29-90 tahun menderita dari infark serebral akut dirawat di penelitian. Ada 183 laki-laki dan 89 perempuan. kriteria untuk

inklusi adalah 1) bukti klinis infark serebral terjadi dalam waktu 14 hari masuk ke penelitian, 2) diagnosis klinis infark serebral dikonfirmasi oleh computed tomography (CT scan) otak, dan 3) ringan sampai sedang penurunan kesadaran ditunjukkan oleh Coma Scale Jepang (JCS) dikembangkan oleh Ohta et al7 (Tabel 1), yang merupakan penjabaran dari Glasgow Coma Scale.8 Pasien dengan afasia total, subarachnoid atau perdarahan intraserebral, atau indikasi untuk intervensi bedah saraf dikeluarkan. Sebelum penelitian, persetujuan diperoleh dari pasangan atau wali hukum. Desain Clinical Trial Setelah menegakkan diagnosis dengan tanda-tanda klinis dan gejala dan mengkonfirmasikan oleh CT scan otak, pasien yang memenuhi syarat secara acak ditugaskan untuk pengobatan dengan 1.000 mg CDP-kolin i.v. setiap hari selama 14 hari (CDP-choline) atau garam fisiologis (plasebo) oleh pusat koordinator penelitian yang juga buta terhadap pengobatan yang diberikan. Ketentuan yang cocok adalah dibuat agar CDP-choline tidak dapat dibedakan dari plasebo. Mereka melaksanakan klinis penilaian dalam penelitian itu juga buta dengan pengobatan yang ditugaskan. Kode dipertahankan rahasia oleh koordinator pusat sampai akhir Penelitian, ketika kode rusak untuk analisis data. Obat aktif disiapkan di 20-ml ampul mengandung 1.000 mg CDP-choline. Plasebo juga disiapkan di identik 20-ml ampul mengandung hanya fisiologis saline. Kedua obat aktif dan plasebo diencerkan dengan 500 ml garam fisiologis atau dextrose 5% di air steril dan dikelola oleh infus sekali sehari selama 14 hari. TABEL 1. Metode Tingkat Grading Kesadaran Gangguan Menurut Scale7 Coma Jepang Kelas Deskripsi 0 sepenuhnya waspada Pasien 1 spontan terjaga Pasien namun 1-1 tidak sadar atau bingung 1-2 Bingung ke waktu, tempat, dan orang 1-3 Tidak dapat nama negara dan tanggal lahir II Pasien dapat terangsang, tapi jatuh ke negara mengantuk setelah penghentian stimulasi II-1 Mudah terangsang oleh kata-kata yang diucapkan D-2 terangsang oleh suara keras atau mengguncang bahu

II-3 terangsang hanya dengan rangsangan berulang-ulang HI Pasien tidak dapat terangsang oleh rangsangan yang menyakitkan III-l Respon oleh gerakan untuk menghindari stimulus IH-2 Merespon dengan gerakan minimal seperti decerebrate dan mengulit sikap DI-3 Tidak merespon kecuali untuk perubahan pernapasan Jepang Coma Scale, 7 awalnya dilaporkan dalam bahasa Jepang, yang diterjemahkan ke dalam bahasa Inggris oleh penulis hadir. R dan saya mungkin akan ditambahkan ke grading untuk menunjukkan kegelisahan dan inkontinensia urin dan feses. Contoh: III-1R, JJ-3RI, dll Tidak ada pembatasan pada penggunaan bersamaan obat jika mereka dianggap ditunjukkan, tetapi setiap obat tambahan diresepkan tercatat di rinci. Metode Penilaian Penilaian neurologis dan medis yang lengkap adalah dilakukan untuk setiap enam kali pasien di seluruh sidang, segera sebelum pengobatan dan selama pengobatan tentang Days 1,2,3,7, dan 14. Penilaian akhir adalah diperoleh pada Hari 14, atau pada titik akhir pengobatan (Tabel 2). Komponen utama dari penilaian neurologis yang dinilai perubahan tingkat kesadaran atau dalam pemikiran. Hal ini ditunjukkan dari uji coba awal 'yang perubahan dalam kesadaran dinilai memberikan yang paling handal indeks perbaikan neurologis atau memburuk selama pengobatan. Tingkat kesadaran adalah dinilai dalam 10 kelas sesuai dengan JCS. scoring dari Status neurologis juga termasuk penilaian pidato dan dysarthria, motor kekuatan, pengujian refleks, dan Pemeriksaan sensorik. Rating perkembangan global (GIR) juga digunakan untuk menilai status neurologis untuk menentukan apakah Tanda-tanda individu telah meningkat dari pretreatment kondisi. GIR dinilai sebagai enam kategori berdasarkan pada perubahan tingkat kesadaran, individu tanda neurologi, dan kondisi umum pasien: meningkat tajam, baik, sedikit membaik, tidak berubah, buruk, dan sangat memburuk. Umum medis pemeriksaan dilakukan pada setiap penilaian, dan faktor dianalisis darah termasuk tekanan, denyut nadi, laju pernapasan, dan suhu tubuh. Analisis temuan CT otak disertakan lokasi, alam, dan ukuran lesi masing-masing ditambah dengan

Adanya efek massa seperti perpindahan garis tengah struktur. Uji laboratorium termasuk lengkap Jumlah sel darah, tes fungsi hati (SGOT, SGPT, alkali fosfatase, LDH), tes fungsi ginjal (BUN, kreatinin), dan urinalisis. Ini ditentukan sebelum dan selama pengobatan. Rating keselamatan secara keseluruhan (OSR) dinilai pada dasar apakah efek samping dikembangkan sebagaimana dinilai oleh Hasil pemeriksaan laboratorium atau merugikan Reaksi klinis. Rating Kegunaan global (GUR) merangkum efikasi dan keamanan dan menilai rasio risiko-manfaat dari terapi obat. GUR dinilai dalam enam kelas dengan coding evaluasi dokter 'berdasarkan pada kedua GIR dan OSR dan digunakan pada evaluasi masing-masing. Penilaian secara keseluruhan termasuk GIR dan GUR. Ulasan dan Analisis Data Data pada lima pasien dikeluarkan dari statistik analisis sebelum kode pengacakan rusak karena mereka mengembangkan kriteria eksklusi selama pengobatan (Tabel 2), 267 pasien dilibatkan. ada 12 pasien yang JCS tingkat kesadaran adalah IU-2 atau D3-3 dan sembilan yang menderita stroke, mungkin 2-3 minggu sebelum masuk; ini 21 pasien dilibatkan dalam analisis statistik berdasarkan pada penilaian komite studi bahwa sedikit kemungkinan penyimpangan dari ketentuan protokol penelitian adalah diterima. Data dianalisis dengan menggunakan MannWhitney U test dan 2%> uji dan tingkat 5% dari signifikansi yang digunakan. GIR dianalisis secara terpisah pada Hari 1, 2, 3, 7, dan 14. Penilaian akhir juga dianalisis. Data dari pasien yang menyelesaikan penuh Program dari 14 dosis ditambah data dari pasien yang meninggal atau ditarik karena alasan lain dan oleh karena itu menerima kurang dari 14 dosis (Tabel 2) juga dianalisis. Rata-rata jumlah dosis sebelum penarikan adalah 8 2 untuk kelompok CDP-choline dan 7 2 untuk kelompok plasebo. TABEL 2. Pengecualian dan Penarikan Pasien Dimasukkan Ke Studi Khasiat dan Kegunaan CDP-Choline Jumlah pasien Dikecualikan dari analisis keberhasilan dan kegunaan sepenuhnya sadar Durasi penyakit> 3 minggu

Termasuk dalam analisis keberhasilan dan kegunaan Tidak menyelesaikan 14 dosis efek samping komplikasi Dipindahkan ke rumah sakit lain Beralih ke terapi lain kematian Miskin obat kepatuhan pasien Populasi Tabel 3 menunjukkan distribusi dari latar belakang utama faktor dalam 267 pasien termasuk dalam statistik analisis. Tingkat kesadaran diungkapkan oleh JCS Aku berada di 55% dari pasien, II di 39%, dan III di 6%. Dengan demikian, sebagian besar pasien mengalami ringan sampai sedang penurunan kesadaran. CT scan menunjukkan lesi tengah otak arteri di 70% dari pasien. sekitar 30% dari lesi berada di cabang-cabang kortikal dan sekitar 30% yang terlibat perforantes yang cabang, sementara sekitar 30% terlibat baik. CT bukti atrofi otak terlihat pada 146 dari 267 kasus dan dibagi sama rata antara CDPcholine tersebut dan kelompok plasebo. Enam pasien dalam kelompok CDP-choline dan 11 di kelompok plasebo meninggal selama interval 14-hari. itu langsung penyebab kematian pada kelompok CDP-choline yang refrakter serebral edema dan transtentorial herniasi (n = 3), trombosis arteri basilar progresif (n = 1), epilepsi kejang refrakter (n = 1), dan akut miokard infark (n = l). Dalam plasebo kelompok, enam meninggal akibat edema otak dan lima karena penyakit cardiopulmonary. Data-data latar belakang dibandingkan antara kelompok. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam Faktor dianalisis. Hasil Angka 1 dan 2 merangkum perubahan dalam tingkat kesadaran dan GIR untuk kolin CDP-dan kelompok plasebo. Perbaikan dalam tingkat kesadaran tidak berbeda antara kelompok pada Hari 1, 2, atau 3 tetapi meningkat secara signifikan bagi CDP-choline kelompok pada Hari 7 dan 14. Tingkat perbaikan yang dihitung pada penilaian akhir: 51% untuk CDPcholine yang kelompok dibandingkan dengan 33% pada plasebo

kelompok. Perbedaannya cukup signifikan. GAMBAR 1. Perubahan tingkat kesadaran dan penilaian secara keseluruhan dari semua pasien yang menyelesaikan program penuh (1.000 mg cytidine 5'-diphosphocholine i.v. sekali sehari selama 14 hari) dan semua pasien ditarik (mereka yang menerima kurang dari 14 dosis) untuk siapa data dapat dianalisis. diskusi Sejumlah pendekatan farmakologis yang berbeda untuk pengobatan iskemia serebral telah diusulkan dari pengetahuan yang diperoleh dari model hewan dari patofisiologi stroke akut. meskipun ini mendorong hasil dari studi eksperimental, telah ada bukti obyektif sedikit dari terkontrol uji klinis bahwa obat yang berkhasiat selama akut tahap pendarahan otak atau infarction.10-'2 Penelitian kami adalah yang pertama skala besar double blind klinis percobaan untuk kritis membandingkan efek dari CDP-choline dengan plasebo antara pasien dengan infark serebral. Ada perbaikan yang signifikan dalam tingkat kesadaran antara pasien yang menerima CDP-choline dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo. GIR dan GUR diukur perbaikan klinis secara keseluruhan di antara pengobatan kelompok dan membantu dalam menilai efektivitas CDP-choline dalam percobaan double-blind. A sedang stroke akut parah sulit untuk mengukur obyektif, membuat evaluasi pengobatan sulit. Sistem evaluasi kami menggabungkan penilaian beberapa skala yang tampaknya cukup untuk mengungkapkan klinis efektivitas pengobatan medis yang diajukan. itu jumlah pasien yang dilibatkan dalam studi kami adalah lebih besar daripada di lain melaporkan double-blind uji klinis obat pengobatan infark serebral, dan penelitian kami muncul untuk memenuhi semua persyaratan yang direkomendasikan oleh Spence dan Donner.13 Dasar klinis data masuk, termasuk CT scan fitur dari lesi otak, tidak berbeda untuk setiap faktor yang dianalisis antara CDP-choline dan kelompok plasebo. Homogenitas populasi pasien antara kelompok-kelompok merupakan syarat penting untuk berlaku uji klinis dan dapat dicapai hanya dengan besar jumlah pasien. Perbedaan dalam menanggapi CDP-choline antara pasien dengan infark serebral yang diungkapkan oleh analisis bertingkat membandingkan lokasi mereka (menurut

untuk distribusi di kedua kortikal dan perforantes cabang) dan adanya efek massa. ini analisis menunjukkan bahwa CDP-choline efektif dalam pasien dengan infark serebral sedang sampai ringan dan memproduksi lebih pemulihan yang cepat dibandingkan tanpa pengobatan. CDP-choline adalah kurang efektif pada pasien dengan yang lebih besar infark serebral, terutama jika mereka menunjukkan massa Efek. CDP-choline pengobatan menunjukkan sedikit atau tidak ada menguntungkan pada pasien tersebut kritis dari otak edema. Hal ini menunjukkan beberapa keterbatasan dari CDP-choline digunakan sendiri dan kegunaannya dapat ditingkatkan dengan menggabungkan dengan perawatan yang tepat dari edema serebral, seperti dikombinasikan dengan penggunaan glycerol.12 Precise mekanisme untuk farmakologis menguntungkan tindakan CDP-kolin dalam iskemia otak belum menjadi sepenuhnya didirikan. Hasil uji klinis ini, bagaimanapun, menunjukkan bahwa CDP-choline meningkatkan pemulihan jaringan reversibel kerusakan dan mencegah kejengkelan pascaiskemi perubahan. CDP-choline telah ditunjukkan, dalam percobaan serebral iskemia, untuk meningkatkan sintesis fosfatidilkolin dan untuk mencegah pelepasan bebas Asam lemak melalui anti-aktivitas fosfolipase A, terutama jika asam arakidonat yang released.314 Ini juga telah menunjukkan bahwa CDP-choline mampu menghapus akumulasi asam lemak bebas dengan merangsang resynthesis dari phospholipids.6 omset Metabolik dari fosfolipid membran adalah process.13 cepat Ini telah terbukti baru-baru ini bahwa jika CDP-choline diberikan selama reperfusi dalam model tikus iskemia otak, akan segera digunakan untuk membran lipid resynthesis.16 ini menunjukkan bahwa CDP-choline cepat mengembalikan integritas struktural membran sel dirugikan oleh iskemia otak. Studi pada hewan model iskemia otak juga menunjukkan bahwa CDPcholine meningkatkan fosforilasi synaptosomal, 17 mengembalikan disfungsi mitokondria, "dan mengurangi laktat produksi. " Studi klinis ini dirancang untuk memeriksa kemanjuran kemungkinan CDP-choline pengobatan dinilai oleh peningkatan gangguan kesadaran pada stroke akut. Itu tidak dimaksudkan untuk mengevaluasi lanjut klinis jangka panjang hasil. Namun, tindak lanjut penilaian telah dibuat 18 bulan setelah

stroke di 267 pasien dengan infark serebral yang berpartisipasi dalam percobaan kami. Perbandingan antara kelompok dibuat untuk stroke fatal dan kemudian cardiopulmonary kematian dengan menggunakan model analisis survival. Seperti dinilai oleh analisis ini, prognosis muncul baik di CDP-choline-diperlakukan serebral infark dibandingkan pada kelompok plasebo-diobati. Seperti tindak lanjut pengamatan adalah mendorong dan memberikan alasan untuk lanjut jangka panjang penyelidikan peran CDPcholine dalam pengobatan medis serebral akut infark. Usia (tahun) diagnosa durasi penyakit (Hari setelah terjadinya hadir serangan) pretreatment tingkat kesadaran cortical cabang atau perforantes cabang Sice lesi infark Misa efek Perincian efek massa GAMBAR 2. Stratified analisis data sesuai dengan global yang akhir peningkatan peringkat. , Fisiologis saline (plasebo), o, cytidine 5 '-diphosphocholine (CDPcholine); N.S., tidak signifikan. Massa efek, kehadiran kompresi dari ventrikel, pergeseran dari garis tengah struktur, deformitas basal waduk, atau pembesaran rendah tanduk ventrikel lateral