NEUROBLASTOMA

PENDAHULUAN Neuroblastoma merupakan keganasan abdominal yang paling umum terjadi pada anak-anak dan merupakan 6 hingga 10 % dari seluruh jenis kanker pada anak.

PATOLOGI Tumor berada di neuroblas simpatetik yang semula berasal dari pial neural. Dalam awal kehidupan fetus, neuroblas simpaterik bermigrasi ke ganglia simpatetik dan ke medula adrenal, dan juga ke kumpulan perivaskular dari sel simpatetik lainnya, dominannya sekitar daerah paru-paru. Pada pasien yang penyakitnya berkembang progresif, perluasan lokal pada pembungkus pembuluh darah menyebabkan metastase ke nodus limfa, tulang, sumsum tulang, hati, dan kulit. Dalam pemeriksaan histologi, neuroblas yang masih belum matang (immature) muncul sebagai lembaran nuklei biru gelap dengan terdapat sedikit kumpulan sitoplasma di stroma halus pembuluh darah. Lebih banyak area berbeda menunjukkan adanya sel ganglion dengan lebih banyak stroma. Gambaran histologi tersebut memiliki korelasi dengan sifat biologis dari tumor; oleh karena itu, sistem penggolongan secara histologi digunakan untuk menentukan tumor yang memiliki sifat yang lebih agresif. Dari bermacam-macam sistem klasifikasi yang ada, Klasifikasi Internasional tentang Patologi

Neuroblastoma mungkin menjadi klasifikasi yang paling banyak digunakan. Berdasarkan klasifikasi ini, neuroblastoma dapat dikelompakkan ke dalam kelompok yang baik dan buruk atas dasar bagian pewarnaan hematoksilini dan eosin. Neoroblastoma terdapat umumnya di kelenjar adrenal (40-60 % dari total), regio abdominal lainnya (20%), mediastinum (10%), pelvis (2 hingga 6 %), dan leher (kurang dari 2%). Perkembangan lanjut lokal atau metastase penyakit telah terjadi sekitar 70% pada anak-anak yang mengidap penyakit ini pada waktu didiagnosis. Sekitar 25% dari penyakit ini terlokalisasi; 5 hingga 10% dari pasien

mempunyai metastase yang tidak biasanya terjadi yang ditemukan awal kehidupan dan diketahui termasuk ke dalam stadium 4S.

SKRINING Karena pada neuroblastoma seringkali terdapat peningkatan sekret dari katekolamin, akibat kerusakan tersebut dapat dideteksi pada urin. Produk kerusakan tersebut adalah asam vanili mandelat (vanilimandelic acid / VMA), dan peningkatan dari VMA pada urin ditemukan 85% pada seluruh neuroblastoma. Sehingga dampaknya, program skrining telah dievaluasi di negara-negara lainnya menggunakan estimasi VMA pada urin selama satu tahun kehidupan. Program skrining nasional ini telah dilakukan di Jepang selama beberapa tahun, dan perintisan studi ini telah dilakukan oleh sejumlah negara lain. Penemuan-penemuannya konsisten; yaitu terjadi peningkatan jumlah anak-anak yang didiagnosis menderita neuroblastoma. Tumor yang dideteksi pada skrining umumnya berada pada stadium rendah dengan profil biologis yang baik. Namun, jumlah anak-anak yang menderita penyakit lanjutan tidak menunjukkan perubahan, memberi kesan bahwa banyak tumor yang dideteksi dengan skrining akan menghilang dengan sendirinya.

STADIUM Sistem penentuan stadium digunakan untuk membagi penanganan yang sesuai dan untuk membandingkan penanganan dengan metode yang berlainan. Sistem terapan yang paling banyak digunakan saat ini adalah Klasifikasi Internasional tentang Patologi Neuroblastoma (International Neuroblastoma Staging System / INSS). (Tabel 43.1)

Tabel 43.1 : International Neuroblastoma Staging System ( INSS)

Stadium 1

Penjelasan Tumor yang terlokalisir dengan eksisi kasar komplit; dengan atau tanpa penyakit residual; menunjukan nodus limfa ipsilateral negatif untuk tumor secara

mikroskopis (mungkin positif pada nodus yang menempel dan diangkat bersama-sama dengan tumor primer) 2A Tumor yang terlokalisir dengan adanya eksisi nodus kasar limfa

inkomplit;

menunjukkan

ipsilateral non-adheren negatif pada tumor pada pemeriksaan mikroskopis. 2B Tumor yang terlokalisir dengan atau tanpa eksisi kasar komplit; dengan adanya nodus limfa ipsilateral nonadheren positif pada tumor. Pembesaran nodus limfa secara kontralateral pasti negatif pada pemeriksaan mikroskopis 3 Tumor unilateral yang tidak bisa direseksi, infiltrasi melewati midline*, dengan atau tanpa keterlibatan nodus limfa atau Tumor midline dengan perluasan bilateral oleh adanya infiltrasi (yang tidak bisa direseksi) atau oleh adanya keterlibatan nodus limfa. 4 Segala bentuk tumor primer dengan diseminasi ke nodus limfa yang jauh, tulang, sumsum tulang, hati, atau organ lain (kecuali didefinisikan ke dalam stadium 4S) 4S Tumor primer yang terlokalisir (sebagaimana yang didefinisikan untuk stadium 1, 2A atau 2B) dengan diseminasi terbatas pada kulit, hati, dan sumsum tulang + (hanya terbatas pada bayi yang kurang dari 1 tahun)

*Midline didefinisikan sebagai kolumna vertebra. Tumor yang berasal dari satu sisi atau melintasi midline harus menginfiltrasi ke atau dari sisi yang berlainan dari kolumna vertebra.

*Keterlibatan sumsum pada stadium 4S seharusnya sedikit (contohnya, <10% sel nukleus total diidentifikasi sebagai suatu keganasan pada biopsi sumsum tulang ataupun pada aspirasi sumsum). Adanya perluasan keterlibatan sumsum dapat dipertimbangkan ke dalam stadium 4. Meta-

iodobenzylguanidine scan (jika ada) seharusnya negatif dalam sumsum.

PENANDA BIOKIMIA Tiga penanda biokimia yang paling sering diperkirakan, dan pada tingkat diagnosis mempunyai implikasi pada prognosis. Antara lain: feritin, lactate dehydrogenase (LDH), dan neuron-spesific enolase (NSE). Pasien yang memiliki kadar tinggi dari penanda ini (feritin > 142 ng/mL, LDH > 1500 IU/mL, NSE > 100 ng/mL) secara signifikan memiliki hasil yang lebih buruk kendati diberikan penanganan.

PENANDA MOLEKULAR Jumlah substansial dari penanda molekular aktivitas dan sifat penyakit neuroblastoma telah ditetapkan. Hal ini termasuk diantaranya amplifikasi MYCN, adanya 17q, deplesi 1p, DNA-ploidy, tanda CD44 dan tanda TRKA. Amplifikasi MYCN (lebih dari 10 tiruan) berhubungan adanya stadium lanjutan pada diagnosis dan dengan progresi penyakit. Hal ini juga berhubungan dengan hasil yang lebih buruk, tanpa memperhatikan usia dan stadium diagnosis. Adanya kromosom 17q merupakan perubahan kromosom yang paling sering terjadi pada neuroblastoma (sekitar lebih dari 50% pada pasien), dan ini berhubungan dengan hasil yang lebih buruk pada pasien. Delesi dari lengan pendek kromosom 1 (delesi 1p) juga diketahui berhubungan dengan keadaan tumor yang lebih agresif dan adanya hasil yang lebih buruk. Adanya isi DNA diploid ataupun DNA near-diploid berhubungan dengan angka keselamatan yang rendah. Adanya CD44 umumnya berhubungan dengan stadium rendah penyakit dan hasil yang lebih baik. Protogen TRKA yang terdapat pada kebanyakan pasien neuroblastoma, dan mempunyai nilai yang tinggi, berhubungan dengan hasil prognosis yang baik.

GAMBARAN KLINIS Sejumlah kecil (kurang dari 5 persen) tumor dideteksi pada ultrasound antenatal. Diagnosa tumor pada saat antenatal cenderung mengarah ke tumor stadium rendah dengan keadaan biologis yang baik. Pada mayoritas anak-anak, tanda tersembunyi dan berbahaya dengan gejala yang samar-samar merupakan batasan penyakit ini. Malaise, demam, kekurangan berat badan, berkeringat, sakit tulang adalah hal yang tidak lazim yang dialami. Pemeriksaan abdomen pada anak-anak dapat ditemukan adanya massa yang keras dengan permukaan yang kasar/terjal. Pada anak-anak dengan stadium 4S, adanya nodul-nodul pada kulit atau perluasan progresif bagian abdominal dapat menjadi perhatian adanya masalah yang mendasar.

DIAGNOSIS Perkiraan diagnosis didasarkan adanya anamnesis riwayat pasien, temuan pemeriksaan fisik, dan pencitraan. Diagnosis dikonfirmasi dengan adanya estimasi VMA pada urin, dan evaluasi dari spesimen biposi. Biopsi dianggap wajib dilakukan untuk evaluasi keadaan biologis tumor untuk menentukan penanganan yang tepat. Biopsi jarum normalnya memberikan bahan yang cukup untuk diagnosis dan untuk evaluasi seluruh faktor biologis. Pada semua kasus, aspirasi sumsum tulang dan biopsi trefin tulang dievaluasi. Selain penanda molekular dan biokimia penyakit, parameter darah yang biasa digunakan juga perlu diukur.

PENCITRAAN Foto polos radiografi dan pemeriksaan ultrasound sering bermanfaat. Namun, pencitraan cross-sectional dengan computed tomography (CT) atau magnetic resonance imaging (MRI) penting untuk menggambarkan anatomi tumor tersebut. Sebagai tambahan, bone-scanning dan meta-iodobenzylguanidin (MIBG) scanning penting untuk menunjukkan penyakit distal.

PENANGANAN Penanganan yang optimal dapat diberikan dengan pendekatan koordinasi, melibatkan dokter pediatri, onkologis, ahli bedah, spesialis radiologi dan radioterapis, dan staf perawat yang berpengalaman. Untuk anak-anak pada stadium 1 atau 2, penanganan pembedahan sendiri cukup untuk menyembuhkan penyakit ini. Tidak perlu untuk mencapai clearance (pembersihan) makroskopis komplit pada anak-anak ini, karena gejala sisa dari penyakit ini biasanya stabil. Kemoterapi awal merupakan hal yang wajib pada anak-anak stadium 3 atau 4 penyakit ini. Pembedahan yang segera untuk penyakit ini dengan penyakit lanjutan lokal biasanya lebih sulit dilakukan dan hasilnya tidak memuaskan. Pada anak-anak dengan stadium 4S, tidak ada penanganan yang diperlukan dan penyakit ini dapat sembuh dengan sendirinya. Namun, penanganan dibutuhkan untuk mengobati hepatomegali yang berbahaya. Hal ini merupakan ciri umum yang terjadi pada bayi yang baru lahir, dan penanganan tidak boleh ditunda saat mendapat anjuran oleh karena terdapat pernapasan kompromi. Pemberian awal kemoterapi dianjurkan pada keadaan ini. Protokol kemoterapi berubah dari dasar yang biasa. Kombinasi kemoterapi termasuk didari dasar yang biasa. Kombinasi kemoterapi termasuk didalamnya cyclophospamide, vincristine, cisplatin, carboplatin, doxorubicin, dan etoposide, dan lain-lain. Sebagai tambahan, terapi myelo-ablative dapat diberikan, dan selanjutnya dilakukan transplatasi sumsum tulang.

PEMBEDAHAN Reseksi komplit ataupun separuh komplit biasanya mungkin dilakukan. Namun, penyarungan pembuluh darah adalah hal utama, seluruh pembuluh yang melintangi tumor harus dibebaskan sebelum pengangkatan tumor dilakukan. Begitu anatomi pembuluh darah telah diperlihatkan, pengangkatan tumor menjadi mudah. Metode berbeda digunakan untuk memperlihatkan pembuluh darah, termasuk menggunakan pembedahan ultrasonic, tetapi pisau pemotong masih dianggap menjadi gold standard. Sejak demonstrasi pohon vaskular (vascular tree), menjadi jalan satu-satunya untuk mengangkat neuroblastoma , akan

terdapat anak-anak yang mustahil mendapatkan penanganan reseksi komplit. Namun, telah disetujui dengan UK Chilren Study Group (UKCCSG) bahwa reseksi komplit merupakan sasaran pembedahan. Reseksi parsial seharusnya dihindari, dan ahli bedah yang tidak mau melakukan pemotongan pelebaran vaskular dianjurkan untuk merujuk pasien yang mau melakukan pengangkatan makroskopis komplit. Akibat yang berhubungan dengan pembedahan dirasakan oleh mereka yang menjalankan pemotongan pelebaran pohon vaskular. Pada pemotongan arteri, plane of cleavage yang wajar adalah diantara lapisan adventisial dan medial. Tusukkan kecil ke dalam lumen arteri, relatifnya, biasa dilakukan dan dapat dikontrol dengan penempatan jahitan pembuluh darah dengan hati-hati. Transeksi yang tidak hati-hati dari cabang utama aorta menyebabkan komplikasi yang disadari dari pembedahan karena ketika aorta tertutup oleh karena tumor padat yang seluruhnya menghalangi penglihatan ke pangkal pembuluh darah. Bagian pembuluh darah yang tidak mungkin untuk diperbaiki menyebabkan terjadinya kebocoran viseral. Konsekuensi atau akibat potensial dari dilakukannya reseksi harus diungkapkan saat persetujuan prosedur. Pemotongan vena mungkin lebih sulit dilakukan dibandingkan dengan pemotongan arteri, oleh karena dinding vena yang lebih tipis. Lokasi perdarahan dari adanya kebocoran vena juga lebih sulit untuk ditentukan, karena darah cenderung untuk naik menutupi daerah sekitar luka yang terbuka dibandingkan menyembur keluar dengan cepat dari titik pembuluh darah yang bocor tersebut. Pembedahan ekstensif dari kanal limfatik para aorta pati menyebabkan kebocoron besar limfatik sewaktu dilakukan pembedahan. Hal ini menyebabkan distensi abdomen dalam beberapa hari atau minggu setelah reseksi tumor. Distensi ini biasanya ditangani secara konservatif, tetapi jika distensi abdominal menimbulkan gejala/tanda, maka dapat dilakukan peritoneovenous shunt (contohnya Denver shunt).

Neuroblastoma Thoraks Penyakit ini pantas disebutkan secara terpisah karena memiliki perbedaan gejala dan penanganan. Lokasinya ada di rantaian simpatik dalam toraks, massa

mediastinum posterior seringkali didagnosis tidak sengaja ketika dilakukan pemeriksaan radiografi dada. Kemungkinan yang lain adalah, keterlibatan sistem simpatik dapat mengarah adanya sindrom Horner ipsilateral. Jika tumor thoraks telah meluas ke saluran / kanal spinal, kemudian terjadi kompresi korda yang dapat menyebabkan tanda dan gejala pada upper motor neuron. Neuroblastoma thoraks dapat dibedakan dari ganglioneuroblastoma ataupun ganglioneuroma berdasarkan waktu diagnosisnya. Bukti bahwa proses tersebut dapat menunjukkan adanya massa, yang pantas untuk mendapat penganganan yang didasari gejala lokal saja, dan bukan dari potensi maligna. Kajian tentang kemungkinan adanya pematangan, dikombinasi dengan faktor dekatnya pembuluh darah besar di apeks dari rongga thoraks, menyebabkan kurangnya keyakinan terhadap keputusan untuk melaksanakan reseksi. Sehingga, sementara sebagian besar tumor abdomen akan diusahakan untuk dilakukan reseksi setelah dilakukan kemoterapi, tumor thoraks ditangani dengan pendekatan yang lebih pragmatis.

HASIL Tumor yang dideteksi pada waktu antenatal memiliki gambaran biologis yang baik, dan tingkat keselamatan hidup meningkat, 90% pada anak-anak penderita penyakit ini. Anak yang masih dibawah umur 12 bulan memiliki hasil yang lebih baik, tidak tergantung pada stadium tumor dan gambaran biologisnya. Alasan untuk pernyataan ini masih tidak jelas. Xxxxx KESIMPULAN Secara keseluruhan masih terdapat tingkat kematian yang besar pada anak-anak yang menderita neuroblastoma. Pada saat penulisan ini dibuat, peningkatan pemahaman tentang biologis tumor belum ditafsirkan ke dalam pandangan berbeda untuk anak-anak ini.

SKENARIO KLINIS Seorang anak perempuan berumur 3 tahun datang dengan keluhan malaise, letargi, iritabilitas umum, dan kehilangan berat badan selama 3 minggu. Satu minggu

sebelumnya, pasien berjalan pincang. Pemeriksaan menyatakan terlihat wajah pucat kurus dengan distensi ringan abdomen dan adanya massa sentral abdomen yang iregular. VMA urin meningkat dan foto polos abdominal menunjukkan adanya bintik kalsifikasi terpusat di bagian atas abdomen. Ultrasound menunjukkan adanya masa heterogenus. CT-scan menegaskan adanya massa central abdominal yang besar diatas aorta dan menggantikan posisi vena cava inferior di sebelah kanan. Aksis coeliac dan pembuluh mesentri superior melekat pada tumor. Pada dimensi maksimal, besar tumor 17 cm. aspirasi sumsum tulang dan trefin normal dan menunjukkan tidak ada bukti adanya tumor. Biopsi tumor menunjukkan adanya tampilan yang tidak berbeda dari neuroblastoma. Pada pemeriksaan biologi molekular didapatkan adanya amplifikasi MYCN. Scan tulang normal dan MIBG menunjukkan adanya penyerapan hanya pada tumor primer. Berdasarkan temuan ini, anak tersebut ditangani sesuai dengan penanganan neuroblastoma stadium tiga kemungkinan buruk dan mulai mendapat kemoterapi. Setelah dua bulan, tumor primer menunjukkan adanya penyusutan pada tingkat yang tidak diduga. Pembedahan direncanakan dalam kurun waktu 3 bulan tetapi ditangguhkan karena adanya episode berulang dari demam yang berhubungan dengan neutropenia. Penundaan akhir dikarenakan adanya proses penyembuhan yang lambat oleh karena sedikitnya jumlah trombosit. Pada saat operasi, ditemukan gumpalan besar di atas aorta abdomen bagian atas. Setelah 2 minggu, telah jelas ditemukan pasien memiliki masalah adanya asites. Penanganan, pada awalnya, dengan diet rendah lemak dan selanjutnya diberikan nutrisi parenteral total, namun tidak mengatasi masalah, dan akhirnya peritoneovenous shunt diperlukan untuk mengatasi masalah. Shunt tersebut akhirnya benar-benar ditahan pada 12 bulan kemudian dan diangkat tanpa adanya episode kekambuhan asites. Tujuh tahun dari pengobatan, anak tersebut tetap dalam kondisi yang baik.