MODUL 13 TOKSISTAS DARI OBAT ANTIDEPRESI

TUJUAN PEMBELAJARAN KHUSUS Setelah mengikuti modul ini diharapkan mahasiswa dapat memahami dan resiko penggunaan obat antidepresi karena toksisitasnya dan mengetahui cara penanganannya.

MATERI Pada penyakit psikis terjadi gangguan neurotransmiter, terutama pada monoamin aromatik yaitu dopamin, noradrenalin, dan serotonin. Psikofarmaka akan berinteraksi dengan penghantar rangsang fisiologik dan akan bekerja pada pengaturan saraf sehingga kesetimbangan neurotransmitter yang terganggu akan diperbaiki, tidak mempunyai kemampuan untuk menyembuhkan penyakit psikis, hanya mempengaruhi gejala tujuan tertentu seperti halusinasi. Antidepresi merupakan senyawa yang mampu memperbaiki gejala depresi, bekerja pada metabolisme monoamin. Depresi disebabkan defisiensi monoamine seperti norefinefrin dan serotonin pada tempat-tempat penting di otak. Obat-obat antidepresan termasuk diantaranya antidepresan trisiklik/polisiklik misalnya amitriptilin, amoksapin, imipramin; inhibitor monoamin oksidase misalnya isokarboksazid, fenelzin, tranilsipromin.

Depresi mayor adalah gangguan mood (keadaan jiwa/suasana hati) berupa perasaan yang sedih atau kehilangan minat/kesenangan dalam semua aktifitas minimal selama dua minggu. Disertai dengan gejala yang berhubungan, seperti kehilangan berat badan, kesulitan berkonsentrasi, dll. Depresi terjadi tanpa ada sejarah manik, campuran atau hipomanik Etiologi penyakit depresi sangat kompleks dan belum diketahui secara pasti. Beberapa faktor saling terkait menyebabkan terjadinya depresi. 1. Faktor Biologi Perubahan aktifitas neurotransmitter monoamin di otak (NE, Serotonin, Dopamin) Genetika Hormon 2. Faktor Psikososial Kehilangan orang yang dicintai Terisolasi dari pergaulan sosial , Kesulitan keuangan, dll

PATOFISIOLOGI 1. Berhubungan dengan Biogenik Amin seperti - Hipotesis Biogenik Amin , Teori Perubahan Post Sinaps pada Sensitivitas Reseptor , Hipotesis Dysregulation , Hipotesis 5-HT/NE. Peran Dopamin 2. Genetika . Diduga gen dominan yang berperan pada depresi terikat pada kromosom 11 3. Hormonal, Peningkatan sekresi kortisol 4. Hipotesis Biogenik Amin . Depresi dapat disebabkan oleh penurunan level otak terhadap neurotransmitter norepinefrin (NE), serotonin (5-HT) dan dopamin (DA) 5. Perubahan Post sinaps pada sensitivitas reseptor .Perubahan sensitivitas reseptor NE atau 5-HT2 berhubungan dengan awal penyakit depresi 6. Hipotesis Dysregulation .Teori ini menekankan kegagalan regulasi homeostatik pada sistem neurotransmitter, bukan sekedar penurunan atau peningkatan aktivitas

neurotransmitter. 7. Hipotesis 5-HT/NE.Sistem serotonergik dan noradrenergik dibutuhkan sebagai antidepresi. 8. Peran Dopamin . Peningkatan DA pada inti accumbens dapat dihubungkan dengan mekanisme antidepresi

SIMPTOMP SIMPTOMP EMOSIONAL Kehilangan ketertarikan dan kesenangan pada aktivitas yang biasa dilakukan (hobby) atau pekerjaan Perasaan sedih yang berlebihan Pesimis Ingin bunuh diri Cemas (dialami oleh 90% pasien) Rasa bersalah yang tidak realistis Pasien merasa seperti dihukum dan melihat penyakit yang mereka derita seperti suatu hukuman Simptomp psikotik, dapat mendengar suara (auditori halusinasi) yang mengatakan bahwa mereka orang yang buruk dan mereka seharusnya bunuh diri.

SIMPTOMP FISIK Rasa lelah yang tidak hilang dengan beristirahat Nyeri, terutama nyeri kepala Gangguan tidur Gangguan selera makan (meningkat atau menurun) Kehilangan ketertarikan seksual (penurunan libido) Keluhan pada saluran pencernaan dan jantung (palpitasi/berdebar) SIMPTOMP INTELEKTUAL Penurunan kemampuan untuk berkonsentrasi atau berpikir agak lambat Ingatan yang kurang untuk peristiwa yang baru terjadi Bingung SIMPTOM PSIKOMOTORIK Retardasi psikomotor ,pergerakan fisik dan berbicara yang lamban Psikomotor yang bergejolak , tidak diketahui maksud dari perbuatannya. Misalnya : meremas-remas tangan, melangkah tanpa tujuan, dll.

DIAGNOSIS 1. Ditandai oleh satu atau lebih peristiwa depresi mayor, sesuai yang ditetapkan DSMIV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, 4th ed, Text Revision). Meliputi :Pemeriksaan Fisik , Pemeriksaan Status Mental 2. Investigasi kemungkinan penyakit, psikiatrik dan/atau obat yang bisa menginduksi terjadinya depresi. Dilakukan dengan pemeriksaan laboratorium, antara lain : - Pemeriksaan darah rutin - Thyroid Function Test - Penetapan elektrolit darah Kriteria Depresi A. Terdapat 5 atau lebih simptomp selama minimal 2 minggu, dan minimal harus terdapat simptomp no. 1 atau no. 2 1. Gangguan mood/perasaan hampir setiap hari 2. Penurunan ketertarikan atau kegembiraan pada semua aktivitas sehari-hari yang biasa dikerjakan hampir setiap hari 3. Penurunan berat badan yang signifikan walaupun tidak diet atau peningkatan berat badan (perubahan berat badan lebih dari 5% dalam sebulan), atau

penurunan/peningkatan nafsu makan hampir setiap hari

4.

Insomnia atau hiperinsomnia hampir setiap hari

5. Psikomotor mengalami agitasi (bergejolak) atau retardasi (perlambatan) hampir setiap hari 6. Lelah atau kehilangan energi hampir setiap hari 7. Perasaan tidak berharga atau perasaan bersalah yang berlebihan hampir setiap hari 8. Penurunan kemampuan untuk berpikir atau berkonsentrasi hampir setiap hari 9. Berpikir berulang-ulang terhadap kematian (tidak hanya takut atas kematian), ide bunuh diri berulang-ulang tanpa rencana khusus B. Simptomp menyebabkan keadaan menderita atau keadaan yang buruk pada kehidupan sosial, pekerjaan atau fungsi penting lainnya.

Faktor Risiko yang sering terjadi pada pasien dengan kondisi tertentu: Jenis kelamin (Wanita > Pria) Genetika (Hubungan keluarga, first degree relatives) Seseorang dengan penyakit, psikiatrik dan pengobatan tertentu Kepribadian tertentu : perfeksionis, pemalu, sensitif, mudah khawatir. Penanganan Non Farmakologi Farmakologi Sebaiknya mengkombinasi treatment non farmakologdan farmakologi Desired Outcome : Mengurangi simptomp Mengembalikan keadaan pasien kepada keadaan normal sebelum terjadinya penyakit depresi Mencegah/menurunkan risiko berulangnya penyakit depresi

Penanganan farmakologi 1. SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) (fluoxetine, sertraline, fluvoxamine, paroxetine) 2. TCA (Tricyclic Antidepresants): Tertiary Amines Tricyclics (amitriptyline, clomipramine, dll) dan Secondary Amines Tricyclics (amoxapine, maprotiline, dll) 3. MAOI (Monoamine Oxidase Inhibitors)(phenelzine, tranylcipromin)

4. Golongan Lain - Serotonin-Norepinefrin Reuptake Inhibitor(Venlafaxin) - Atypical Antidepressants (bupropion, nefazodone, dll) - Reversible MAOI (moclobemide) - Dopamine Reuptake Inhibitor (amineptine) - Selective Serotonin Reuptake Enhancer (tianeptine-STABLON) 5. Ekstrak St Johns wort (Hypericum perforatum. Untuk depresi ringan dan sedang

Mekanisme Kerja Antidepressan 1. SSRI 2. TCA : Menghambat reaptake %-HT dan minimal efek antikolinergik : Menghambat eruotake %-HT (low high) dan NE (low-moderate). Potensi dan selektivitas sangat bervariasi. Mempengaruhi sistem reseptor lain, yaitu: antikolinergik, neurologik dan sistem kardiovaskular 3, MAOI : Meningkatkan konsentrasi NE, 5-HT dan DA dalam sinaps neuronal melalui inhibisi enzim MAO. Penggunaan kronik dapat menyebabkan perubahan sensitivitas reseptor (downregulation reseptor -adrenergik, -adrenergik dan serotonergik

Kesalahan yang sering terjadi dalam pengobatan Tidak memantau hasil pengobatan, efek samping dan kepatuhan pengobatan Dosis tidak cukup Terlalu cepat menghentikan pengobatan Tidak memberi edukasi pada pasien dan keluarga

INTERAKSI OBAT DENGAN SSRI 1. Interaksi dapat terjadi antara SSRI dengan obat yang dimetabolisme melalui sistem sitokrom P450. SSRI menghambat enzim sitokrom P450 2 Reaksi serius dan fatal dapat terjadi dengan pemberian SSRI bersamaan dengan MAOI. Oleh sebab itu pemberian kontraindikasi 3. Interval waktu 2 minggu direkomendasikan sebelum pemberian MAOI. Khusus fluoxetin, interval waktu 5 minggu sebelum pemberian MAOI. 4. Peningkatan konsentrasi plasma TCA ketika diberi bersamaan dengan fluoxetin, sertraline, paroxetin. INTERAKSI OBAT DENGAN TCA 1. TCA dimetabolisme di hati melalui sistem sitokrom P450.Oleh sebab itu TCA berinteraksi dengan obat yang mempengaruhi sistem enzim di hati 2. TCA berikatan dengan protein secara ekstensif. Dapat menyebabkan interaksi obat melalui displacement dari tempat ikatan protein 3. TCA dapat membalikkan efek hipotensi antihipertensi tertentu (seperti guanetidin, metildopa, dan klonidin) karena penghambatan uptake antihipertensi pada pra sinaps atau penurunan sensitifitas reseptor 2-adrenergik 4. Efek samping bertambah jika dberikan dengan obat dengan efek farmakologi yang mirip (seperti : antikolinergik, sedatif, atau obat hipotensi)

Keracunan TCA TCA menurunkan Ach Pusat. Terjadi disfungsi pernafasan dan gangguan temperatur tubuh. Imipramin bekerja dengan menekan asetilkolin dan merubah kadar dopamin, menimbulkan penurunan up-take serotonin. Pemberian bersamaan dengan obat antikolinergik dapat menurunkan pengeluaran keringat.

Efek TCA thd Jantung Terjadi tachikardia, aritmia, gangguan konduksi intraventikular. Mekanisme toksisitas : terjadi karena efek antikolinergik pada hati dan penekanan pada miokardial. TCA dan antikolinergik lainnya memblok saraf vagus yang akan melepaskan asetilkolin yang akan mengurangi detak jantung. Aritmia terjadi hingga terjadi penekanan pernafasan atau terjadi metabolic acidosis.

Penanganan keracunan obat TCA Monitoring terhadap Jantung dan pernafasan Pemberian Fisostigmin yang dapat menghasilkan bradichardia dan asistol Pemberian Fenitoin untuk penanganan keracunan TCA yg menimbulkan aritmia jantung. Pemberian dobutamin atau dopamin guna menghasilkan perbaikan pada hipotensi. Untuk mengurangi efek hipertermia dapat dilakukan pengompresan dengan menggunakan air es

Interaksi Obat Dengan MAOI Hipotensi postural meningkat dengan pemberian antipsikotik, antidepressan heterosiklik, obat antihipertensi, dan pasien dengan CHF. Hindari penggunaan bersamaan dengan buspiron, antidepressan heterosiklis, meperidin, obat simpatomimetik, SSRI, dan MAOI lainnya. Diperlukan interval waktu 1-2 minggu untuk mengganti dari MAOI ke TCA, tapi jika sebaliknya, interval waktu tidak diperlukan. Meskipun tidak sering, krisis hipertensi dapat terjadi dengan penggunaan bersamaan simpatomimetik amin atau konsumsi makanan dan minuman mengandung tiramin. Hindari makanan dan minuman tinggi tiramin. Interaksi Obat dengan Golongan Lain