Penggunaan tembakau, ganja dan alkohol selama kehamilan dan risiko gejala psikotik remaja pada keturunan.

Stanley Zammit, Kate Thomas, Andrew Thompson, Jeremy Horwood, Paulo Menezes, David Gunnell, Chris Hollis, Dieter Wolke, Glyn Lewis and Glynn Harrison.

Pendahuluan.

Di UK, 15-20% wanita terus merokok sepanjang kehamilan mereka, meskipun penggunaan ganja kurang umum, beberapa asupan alkohol selama kehamilan dilaporkan oleh kebanyakan wanita. Penggunaan zat psikoaktif semasa kehamilan merupakan sebuah potensi risiko kepada kesihatan janin yang sedang berkembang, karena tembakau, alkohol dan ganja kesemuanya menyeberangi plasenta dan rintangan otak darah janin. Ia telah menjadi semakin jelas dalam bidang teratology yang agen eksogen yang relatif tidak berbahaya kepada ibu semasa kehamilan mungkin mempunyai kesan neurologikal yang buruk ke atas kanak-kanak itu, dan kebanyakan dari efek tersebut adalah halus dan mungkin tidak dapat dikesan di kelahiran. Terdapat bukti kukuh daripada epidemiologi dan kajian model bahawa penggunaan tembakau semasa kehamilan mengarah ke sejumlah pulangan perinatal yang buruk. Ibu yang merokok ketika hamil juga telah berulang kali dilaporkan sebagai berkaitkan dengan kesan buruk jangka panjang ke atas anak-anak itu, termasuk mengurangi kemampuan kognitif, meningkatnya insiden attention-deficit hyperactivity disorder, gangguan perilaku selama masa kanak-kanak dan remaja, yang serupa, walaupun kurang konsisten, dengan laporan untuk penggunaan ganja dan alkohol oleh ibu hamil. Ia adalah sukar untuk menjadi yakin bahawa kaitan antara penggunaan zat oleh ibu hamil dan psikopatologi anak dari kajian epidemiologi adalah kausal dan tidak dibingungkan oleh ciriciri lain wanita yang terus menggunakan zat psikoaktif semasa kehamilan. Kaedah-kaedah yang akan membantu inferens penyebab termasuk membandingkan kaitan yang diperhatikan pada ibu dan bapa yang menggunakan zat semasa mengandung. Walau bagaimanapun, sangat sedikit kajian psikopatologi anak yang telah menggunakan pendekatan sehingga kini. Psikopatologi model haiwan adalah lebih sukar untuk diperiksa daripada model morbiditi perinatal seperti berat lahir. Namun begitu, kajian terhadap haiwan menunjukkan bahawa pendedahan kepada nikotin di dalam rahim, dan setakat pendedahan yang lebih kecil untuk

alkohol dan cannabinoids, boleh membawa kepada perubahan yang mendalam dan berkekalan dalam pembangunan serebrum dan fungsi neurotransmiter, membuat penggunaan substansi oleh ibu semasa kehamilan menjadi faktor risiko yang sangat berkemungkinan untuk psikopatologi anak-anak. Mengingat bahwa berbagai komplikasi obstetrik dan ginekologi telah dikaitkan dengan risiko skizofrenia dalam keturunan, namun cukup mengejutkan bahwa ada penelitian begitu sedikit yang telah berfokus pada efek penggunaan zat oleh ibu hamil dengan risiko psikosis pada anak. Dalam review sistematis oleh Cannon et all, hanya ada dua penelitian diidentifikasi pada ibu hamil yang merokok. Tidak ada bukti hubungan antara merokok oleh ibu hamil dan skizofrenia dalam meta analisis, tetapi kekuatan statistik mungkin rendah secara relatif. Barubaru ini, ibu yang merokok pada waktu kehamilan dikaitkan dengan gejala psikotik pada Psikopatologi Tahapan Perkembangan Awal (EDSP) studi dari hampir 1000 orang dewasa muda di Munich. Namun, karena ini adalah desain cross-sectional dengan mengingat retrospektif terhadap perilaku ibu selama kehamilan, bias sulit untuk dikecualikan. Tujuan penyelidikan adalah untuk, dalam desain longitudinal, apakah penggunaan tembakau, ganja atau alkohol oleh ibu selama kehamilan secara independen terkait dengan risiko anak mengembangkan gejala psikotik pada masa remaja awal. Kami membuat hipotesis bahwa penggunaan tembakau oleh ibu hamil, dan ke tingkat yang lebih rendah penggunaan ganja dan alkohol, akan dikaitkan dengan gejala psikotik, dan bahwa bagian penting dari asosiasi ini akan dimediasi melalui efek dari penggunaan substansi oleh ibu hamil dengan hasil perinatal dan kemampuan kognitif yang buruk selama masa kanak-kanak.

Metode.

Sampel.

Penelitian ini menguji data dari 6356 anak dari Studi Longitudinal Orang Tua dan Anak Avon (ALSPAC) kohort yang berpartisipasi dalam wawancara semi terstruktur gejala psikosis-like (PLIKS) ketika mereka berusia 12 tahun (data terbatas pada satu anak per keluarga nuklir). Kelompok awal terdiri dari 14 062 anak yang lahir pada penduduk daerah Otoritas Kesehatan Avon mantan yang memiliki perkiraan tanggal kelahiran anak antara 1 April 1991 dan 31 Desember 1992 (www.alspac.bris.ac.uk). Kelompok ini didirikan untuk meneliti faktor genetik dan lingkungan kesehatan (termasuk kesehatan mental) dan

penrkembangan. Orang tua telah menyelesaikan kuesioner pos reguler tentang kesehatan anak mereka dan pengembangan sejak lahir. Anak-anak, sejak 7,5 tahun, telah menghadiri klinik penilaian tahunan di mana mereka berpartisipasi dalam berbagai wawancara tatap muka. Karena gelombang non-respon, sampel ukuran dalam analisis berbeda sesuai dengan eksposur dan data-set diperiksa. Non-peserta yang berpartisipasi di PLIKSi lebih mungkin berasal dari keluarga kelas sosial lebih rendah, memiliki orang tua dengan pendidikan lebih rendah, menjadi laki-laki dan menjadi status etnis minoritas.

Langkah-langkah.

Hasil.

PLIKSi terdiri dari 12 pertanyaan inti yang meliputi halusinasi (visual dan pendengaran); delusi (delusi menjadi dimata-matai, penganiayaan, pikiran sedang dibaca, referensi, kontrol, kemampuan megah dan delusi tidak ditentukan lain), dan pengalaman dari gangguan pikiran (penyiaran berpikir, penyisipan dan penarikan) selama 6 bulan terakhir. Untuk 12 item inti ini, 7 skrining (stem) pertanyaan berasal dari DISC-IV dan 5 pertanyaan dari Jadwal untuk Penilaian klinis pada Neuropsychiatry (SCAN) versi 2.0, diubah sedikit setelah piloting. Klinis cross-questioning dan probing digunakan untuk menetapkan adanya gejala, dan pengkodean semuanya mengikuti definisi istilah dan aturan rating untuk SCAN. Pewawancara (psikologis terlatih dalam menggunakan PLIKSi) menilai gejala baik tidak hadir, dicurigai atau pasti hadir. Tanggapan tidak jelas setelah probing selalu 'dinilai down', dan gejala hanya dinilai sebagai yang pasti ketika sebuah contoh kredibel diberikan. Kami memasukan gejala pada analisis kami hanya jika mereka tidak ada hubungan dengan efek dari tidur, demam atau substansi, konsisten dengan pendekatan sistem klasifikasi untuk diagnosis gangguan psikotik fungsional. Nilai kappa rata untuk interrater reliability adalah 0,72. Kami meneliti dua hasil utama PLIKS: ada atau tidak adanya gejala yang dicurigai atau yang pasti, dan hasil yang lebih sempit gejala pasti saja. Sebagai analisis sekunder, kami juga memeriksa apakah asosiasinya lebih kuat untuk gejala yang lebih sering terjadi (gejala yang pasti terjadi bulanan atau lebih sering), atau untuk gejala yang lebih karakteristik pada skizofrenia (sebarang gejala yang dicurigai atau yang pasti 'aneh' PLIKS). Gejala ini, dalam konkordansi dengan kedua DSM-IV dan ICD-10 kriteria untuk skizofrenia, termasuk baik

halusinasi pendengaran third person atau rank pertama delusi (waham kontrol atau delusi siaran pikiran, penyisipan atau kontrol).

Eksposur.

Data tentang penggunaan substansi orang tua diperoleh dari laporan diri kuesioner pos diselesaikan oleh ibu di 8, 18 dan 32 minggu kehamilan dan pada 2,, 21 33 dan 47 bulan setelah kelahiran anak, dan dari kuesioner diisi oleh ayah pada 18 minggu kehamilan dan pada 2, 8 dan 21 bulan setelah kelahiran anak. Penggunaan tembakau, ganja dan alkohol oleh ibu hamil diberi kode sebagai kategori penggunaan tertinggi selama sebarang trimester kehamilan (tembakau: 0, 1-9, 10-19, 520 batang rokok per hari; ganja: 0, < mingguan, weekly digunakan; alkohol: 0, 47, 8-21, 522 unit per minggu). Untuk alkohol kami juga membuat ukuran secara kontinu unit alkohol per minggu selama kehamilan (maksimum asupan trimester pertama dan ketiga), dibagi 10 untuk membuat estimasi per 10 unit peningkatan asupan alkohol. Kami juga memeriksa apakah efek untuk setiap substans berbeda menurut trimester paparan.

Pembaur.

Sejumlah variabel sosiodemografi dianggap sebagai pembaur potensial: jenis kelamin, kelas sosial orang tua (tertinggi kedua orang tua, berdasarkan pekerjaan dengan menggunakan Office 1991 untuk Sensus Penduduk dan Survei (OPC) klasifikasi; dikodekan sebagai I-V (terendah)); status pernikahan ibu selama kehamilan (menikah, berpacaran, tunggal); kesulitan keuangan selama kehamilan; tipe perumahan (menggadaikan / dimiliki, disewa secara pribadi, dewan); perkotaan / pedesaan indeks saat lahir (perkotaan / kota, desa / dusun); ayah yang merokok selama kehamilan ; dan pendidikan ibu dan ayah (empat-tingkat, mulai dari kualifikasi sekolah terendah sampai tingkat derajat). Kami juga

mempertimbangkan usia orangtua, penggunaan obat resep oleh ibu (analgesik atau hipnotik), depresi ibu selama kehamilan (Edinburgh Postnatal Depression Scale) dan sejarah keluarga lain dari depresi, skizofrenia atau penyakit kesehatan mental (dalam orang tua kandung atau kakek-nenek) sebagai pembaur potensial . Untuk memeriksa lebih lanjut mungkin pembaur kami membandingkan ibu perokok selama kehamilan dengan ayah perokok selama kehamilan dan juga dengan ibu merokok 2-3 tahun pasca-kehamilan, sebelum dan setelah disesuaikan untuk pembaur dan untuk dua variabel lain

merokok orangtua. Untuk menggunakan alkohol kami diperiksa lebih lanjut kemungkinan efek perancu dengan memeriksa hubungan antara penggunaan alkohol ibu 4 tahun postpregnancy dan PLIKS independen dari efek penggunaan alkohol selama kehamilan. Variabel yang kita dianggap mediator potensi hubungan antara penggunaan subtansi oleh ibu selama kehamilan dan risiko PLIKS pada anak (sepanjang jalur kausal) Wechsler Intelligence Scale for Children-III (WISC-III) skor total IQ dari penilaian klinik pada usia 8, dan 5-menit Apgar skor, kehamilan, dan berat kelahiran (sebagai penanda efek kronis pada pertumbuhan janin), diperoleh dari catatan kehamilan.

Persetujuan etika.

Persetujuan etika untuk studi ini diperoleh dari Hukum ALSPAC dan Komite Etika dan etika penelitian komite lokal.

Analisis statistik.

Regresi logistik digunakan untuk menghitung odd ratio (OR) dan confidence intervals 95% untuk asosiasi antara penggunaan substansi ole ibu hamil dan hasil PLIKS, baik sebelum dan setelah penyesuaian untuk pembaur potensial. Kami utamakan analisis data kategori diminta (penggunaan tembakau dan ganja oleh ibu hamil) adalah untuk mempelajari efek linear dengan peningkatan penggunaan. Untuk menyelidiki hubungan non-linear untuk penggunaan alkohol, sebuah istilah kuadrat digunakan di samping istilah linear, dan tes likelihood ratios (LRT) yang digunakan untuk memeriksa bukti hubungan non-linear, dan efek keseluruhan penggunaan alkohol (linear dan kuadrat) pada hasil PLIKS.

Kehilangan data.

Anak-anak yang tidak menghadiri PLIKSi lebih mungkin untuk memiliki ibu yang merokok (35,1%) dan memakai ganja (3,6%) dibandingkan dengan mereka yang tidak menghadiri (19,4% dan 2,6%, P50.001 untuk keduanya). Namun, penggunaan alkohol ibu (41 gelas per minggu) kurang umum di kalangan non-peserta (21,8% v 25,2%, P50.001). Untuk memeriksa apakah data yang hilang mungkin telah bias hasil kami, kita melakukan analisis sensitivitas menggunakan imputation multipel persamaan yang dirantai. Kami menggunakan ice command di Stata untuk Windows (versi 9) untuk menghubungkan data yang hilang untuk

pembaur dan hasil. Lima puluh variabel sosiodemografi yang berhubungan dengan orangtua, dan emosional anak, karakteristik sosial dan perilaku digunakan untuk mennghubungkan data yang hilang. Sepuluh siklus regresi dilakukan dan 25 data-set diperhitungkan.

Hasil.

Ada 734 anak (11,6% dari mereka yang diwawancarai, 95% CI 10,8-12,4%) yang dinilai memiliki PILKS dicurigai atau yang pasti, dan 300 dari ini (4,7% dari mereka yang diwawancarai) memiliki gejala yang pasti. Individual disesuaikan untuk jenis kelamin, riwayat keluarga penyakit kesehatan mental lain dan usia ayah membuat perbedaan minimal untuk salah satu hasil dan oleh karena itu dihilangkan dari analisis. Dari anak-anak yang diwawancarai untuk PLIKS, ada 6332 dengan data ibu merokok, 6210 dengan data penggunaan ganja oleh ibu, dan 6245 dengan data penggunaan alkohol oleh ibu. Dari jumlah tersebut, 1219 (19,3%) dari ibunya merokok tembakau, 4372 (70,0%) dari ibunya minum alkohol, dan 157 (2,5%) dari ibunya mengambil ganja setidaknya sekali selama kehamilan mereka. Ada 4253 remaja dengan data yang tersedia pada PLIKS, pembaur, dan penggunaan ibu tembakau, ganja dan alkohol, dan ini adalah sampel yang digunakan untuk analisis utama.

Penggunaan tembakau waktu kehamilan.

Penggunaan tembakau oleh ibu selama kehamilan sangat terkait dengan PLIKS dicurigai atau pasti dalam keturunan (OR kasar untuk tren linier di empat kategori merokok 1,33, 95% CI 1,18-1,49), dan hasil yang konsisten dengan efek respon-dosis. Ini hanya sebagian dilemahkan setelah disesuaikan untuk pembaur (OR = 1,20, 95% CI 1,05-1,37, P = 0,007). Kedua pembaur yang memiliki efek paling besar pada pelemahan perkiraan ini adalah ayah perokok dan status ibu belum nikah dan tidak berpasangan. Penyesuaian dilanjutkan untuk kehamilan, berat lahir, 5-menit skor Apgar, atau nilai IQ usia 8, sebagai mediator mungkin bagi asosiasi ini, mempunyai pengaruh kecil pada hasil. Perkiraan ini adalah serupa untuk PLIKS pasti sebagai suatu hasil meskipun hasilnya kurang tepat. Kami selanjutnya memeriksa kemungkinan efek pembaur dengan mempelajari efek dari ayah yang merokok selama hamil dan ibu merokok pasca kehamilan terhadap risiko PLIKS, untuk membandingkannya dengan efek merokok ibu selama kehamilan. Ayah yang merokok selama kehamilan dikaitkan dengan PLIKS dicurigai atau pasti dalam analisis kasar, tapi ini

tersingkir setelah disesuaikan dengan pembaur dan ibu merokok (OR = 1,05, 95% CI 0,951,17). Ibu yang merokok pasca-kehamilan juga dikaitkan dengan PLIKS dicurigai atau pasti dalam analisis kasar, tapi sekali lagi ini tersingkir setelah disesuaikan dengan pembaur dan ibu yang merokok selama kehamilan (OR = 0,95, 95% CI 0,79-1,14) . Ibu yang merokok selama kehamilan dan ibu yang merokok pasca kehamilan yang cukup sangat berkorelasi (Kendalls tb > 0.76). Kesalahan standar untuk ibu yang merokok selama kehamilan meningkat sekitar 60% ketika keduanya dimasukkan dalam model yang sama, tetapi untuk ibu yang merokok pasca kehamilan relatif tidak berubah, menunjukkan collinearity yang tidak mungkin dapat menjelaskan kurangnya asosiasi untuk merokok pasca-kehamilan. Perhatikan bahwa hanya 3730 dari 4253 remaja memiliki data tambahanmengenai ibu yang merokok pasca kehamilan dan karena itu hasil untuk merokok ibu selama kehamilan pada sedikit berbeda karena mereka didasarkan pada data yang berbeda-set. Kami memeriksa apakah efek penggunaan tembakau ibu berbeda dengan trimester paparan. Merokok selama di trimester tertentu sangat berkorelasi dengan merokok di trimester lain (Kendalls tb >0.80). Anak dari ibu yang menggunakan tembakau hanya di trimester ketiga memiliki risiko lebih besar terkena setiap PLIKS dicurigai atau yang pasti dari anak yang ibunya merokok hanya pada trimester pertama (OR untuk merokok hanya di trimester ketiga dibandingkan dengan trimester pertama hanya 2,1, 95% CI 0,96-4,59, P = 0,063). Disebabkan kekurangan jumlah perempuan yang menggunakn tembakau hanya di trimester kedua untuk memeriksa efek khusus trimester kedua.

Penggunaan ganja (cannabis) waktu kehamilan.

Penggunaan ganja oleh ibu hamil tidak dikaitkan dengan PLIKS dicurigai atau pasti dalam analisis kasar (OR untuk tren linier 1,22, 95% CI 0,83-1,79). Odd ratio berkurang setelah disesuaikan untuk pembaur, dengan penyesuaian untuk penggunaan tembakau ibu memiliki dampak terbesar pada pelemahan taksiran ini (OR = 0,94, 95% CI 0,62-1,41, P = 0,755). Dari 157 wanita dengan data PLIKS yang menggunakan ganja selama kehamilan, 51 (32,5%) mengatakan tidak merokok tembakau selama kehamilan mereka. Ada kurangnya jumlah wanita yang menggunakan ganja untuk memeriksa trimester spesifik efek dari penggunaan ganja.

Konsumsi alkohol waktu kehamilan.

Meskipun 70% ibu konsumsi alkohol setidaknya sekali selama kehamilan mereka, jumlah rata-rata unit alkohol per minggu dikonsumsi adalah 0 (mulai 0 sampai 102). Ada hubungan antara asupan alkohol ibu selama kehamilan dengan setiap PLIKS dicurigai atau pasti dalam analisis kasar (OR per 10 unit peningkatan alkohol 1,24, 95% CI 1,03-1,50), dan ini tidak berubah secara substansial setelah penyesuaian (OR per 10 unit 1,19, 95% CI 0,97-1,45). Ini adalah efek non-linear (rasio kemungkinan untuk dimasukkan istilah kuadrat dalam model mentah w2 = 7,5, df = 1, P = 0,006). Penyesuaian lebih lanjut terhadap mediator berkemungkinan asosiasi ini tak berpengaruh besar pada hasil ini. Peningkatan risiko PLIKS dicurigai atau yang pasti ini terutama hadir pada anak 25 ibu (0,6% dari sampel) yang minum >21 unit per minggu. Ketika menghilangkan kelompok ekstrim ini , sebagai analisis sensitivitas, tidak ada bukti hubungan non-linear (w2 = 0,3, df = 1, P = 0,566) dan tidak ada bukti hubungan antara penggunaan alkohol dan PLIKS (OR per 10 unit 0,97, 95% CI 0,72-1,31) Kami juga memeriksa efek penggunaan alkohol ibu untuk trimester spesifik. Asupan alcohol selama trimester pertama dan ketiga didapati berkorelasi, meskipun tidak cukup untuk membuat collinearity masalah dalam analisis dengan kedua termasuk dalam model yang sama (koefisien Pearson 0,54). Dalam model seperti itu, penggunaan alkohol trimester pertama (OR 1,41 per 10 unit, 95% CI 0,95-2,09) tetapi tidak digunakan di trimester ketiga (OR per 10, unit 0,99 95% CI 0,63-1,55) dikaitkan dengan peningkatan risiko PLIKS, meskipun confidence interval tumpang tindih secara substansial. Kami selanjutnya memeriksa kemungkinan efek perancu dengan mempelajari efek dari konsumsi alkohol oleh ibu 4 tahun pasca-kehamilan terhadap risiko PLIKS pada keturunannya. Korelasi antara konsumsi alkohol selama dan pasca-kehamilan tidak terlalu kuat (koefisien Pearson 0,29). Tidak ada bukti terdapat hubungan antara penggunaan alkohol pasca kehamilan ibu dengan PLIKS dicurigai atau yang pasti baik sebelum atau setelah disesuaikan untuk penggunaan alkohol selama kehamilan (LRT untuk istilah kedua linear dan kuadrat, w2 = 4,0, df = 2, P = 0,139 ).

Analisis sekunder.

Ada 165 anak (2,6% dari mereka yang diwawancara) dengan PLIKS pasti, sering (terjadi 5 bulanan), dan 233 (3,6%) dengan dicurigai atau pasti PILKS 'aneh'. Tidak ada pola yang konsisten bahwa asosiasi yang lebih kuat untuk salah satu dari hasil ini.

Kehillangan data.

Hasil dari multi-imputasi model multivariabel sangat mirip dengan yang menggunakan data set-utama, meskipun lebih tepat dianggarkan, apakah kita menghubungkan hanya pembaur atau hasil tindakan juga.

Diskusi.

Ibu merokok selama kehamilan dikaitkan dengan peningkatan risiko gejala psikotik pada anak-anak, dengan bukti efek dosis-respon dimana risiko PLIKS adalah tertinggi pada anak dari ibu yang merokok paling banyak. Asosiasi ini tidak dimediasi oleh IQ anak atau dengan spidol kesulitan pra-atau perinatal. Penggunaan alkohol oleh ibu hamil juga terkait dengan PLIKS, meskipun efek ini hadir hampir secara eksklusif pada anak kepada wanita yang minum >21 unit alkohol per minggu pada awal kehamilan. Penggunaan ganja ibu adalah jarang, mengurangi kekuatan untuk mendeteksi asosiasi apapun dengan risiko ini. Meskipun penggunaan ganja juga lebih umum pada keturunannya dengan PLIKS, asosiasi ini dihilangkan setelah disesuaikan untuk pembaur, dan terutama oleh penggunaan tembakau ibu.

Pembaur.

Ibu hamil yang merokok sangat terkait dengan penanda karakteristik sosiodemografi yang buruk dalam data kami, mirip dengan laporan sebelumnya, dan mirip dengan psikosis. Karakteristik sosiodemografi penggunaan alkohol dalam kehamilan cukup berbeda dengan yang merokok, juga mirip dengan laporan sebelumnya. Hubungan antara ibu merokok dan PLIKS adalah dilemahkan sekitar 40% setelah disesuaikan dengan berbagai pembaur. Namun, metode epidemiologi konvensional untuk menangani pengganggu mungkin sangat bermasalah ketika menilai pengaruh intrauterin pada hasil kesehatan keturunan. Salah satu pendekatan untuk mengatasi ini adalah untuk membandingkan efek paparan ibu selama

kehamilan dengan efek paparan ayah, karena ia cenderung mencerminkan, sampai batas tertentu, karakteristik pengganggu mirip dengan yang sebelumnya. Paparan ibu selama kehamilan juga dapat dibandingkan dengan paparan ibu pasca kehamilan, meskipun perbandingan seperti itu lebih bermasalah, terutama untuk merokok, karena perempuan yang terus merokok selama kehamilan mungkin berbeda secara substansial dari mereka yang berpantang selama periode ini. Estimasi asosiasi antara ayah yang merokok dan ibu yang merokok pasca-kehamilan lebih kecil daripada untuk merokok selama kehamilan, dan keduanya secara substansial dilemahkan setelah disesuaikan untuk ibu merokok selama kehamilan. Ini jelas memberikan dukungan kepada efek biologis dari paparan tembakau dalam rahim terhadap risiko gejala psikotik, meskipun sebagai confidence interval untuk ayah yang merokok tumpang tindih dengan ibu yang merokok selama kehamilan kita tidak bisa menyimpulkan bahwa eksposur tersebut adalah jelas berbeda satu sama lain. Untuk penggunaan alkohol, penyesuaian untuk pembaur memiliki efek minimal pada hasil, dan tidak ada hubungan antara penggunaan alkohol dalam periode pasca-kehamilan dan PLIKS yang independen dengan efek penggunaan selama kehamilan. Namun, hasil analisis sensitivitas menunjukkan ada hubungan minimal antara penggunaan alkohol dan PLIKS apabila wanita yang minum >21 unit alkohol per minggu dikeluarkan dari analisis. Tingkat minum ini terjadi pada kurang dari 1% perempuan dalam kelompok ini. Wanita tersebut mungkin akan sangat berbeda dari wanita lain dalam kelompok dalam kaitannya, misalnya, untuk ciri-ciri kepribadian dan karakteristik kesehatan mental. Meskipun berefek minimal setelahdisesuaikan dengan pembaur, sulit untuk yakin bahwa pola hubungan bukan karena pembaur.

Bias Meskipun ini adalah kohort besar, dengan kekayaan informasi yang rinci, data yang hilang karena gesekan dan gelombang non-respon dalam kelompok ini tidak substansial, masalah yang umum untuk studi skala besar yang lain. Semua estimasi, bagaimanapun, serupa dalam analisis multiple-imputation, menunjukkan bahwa gesekan itu tak mungkin secara substansial bias hasilnya. Beberapa tidak dilaporkan dari penggunaan narkoba cenderung terjadi, dan terutama untuk penggunaan ganja karena ini adalah ilegal di UK. Selanjutnya, ukuran konsumsi mingguan alkohol mungkin tidak cukup menangkap tingkat puncak paparan janin akibat pola pesta minum. Kesalahan klasifikasi tersebut cenderung menyebabkan underestimasi efek, meskipun hanya jika ini adalah non-diferensial sehubungan dengan hasil.

Mekanisme biologis yang berkemungkinan.

Penelitian terhadap hewan menunjukkan bahwa paparan nikotin janin dapat mengakibatkan perubahan struktural dan fungsional jangka panjang, termasuk penurunan kepadatan dan ukuran saraf di hipokampus dan korteks, perubuhan regulasi apoptosis neuron, dan peningkatan ekspresi reseptor untuk asetilkolin, yang memainkan peran penting dalam pematangan otak melalui modulasi axonogenesis dan synaptogenesis. Namun, ada kesulitan, baik secara konseptual dan pragmatis, dalam interpretasi hasil dari model hewan dalam kaitannya dengan efek pada manusia. Kami tidak mengetahui dari studi hewan yang tedapat hingga tanggal ini yang telah meneliti efek paparan nikotin dalam rahim pada endophenotypes putatif skizofrenia. Meskipun endophenotypes skizofrenia yang dapat dimodelkan pada hewan belum jelas ditentukan ini bisa berpotensi menjadi area informatif untuk penelitian masa depan. Kami mengamati bukti sugestif bahwa ibu yang merokok selama trimester ketiga paling kuat terkait dengan risiko dari PLIKS, meskipun hasil dari perbandingan subkelompok harus ditafsirkan hati-hati. Ini agak tidak konsisten dengan hasil dari studi tentang kelaparan dan influenza, di mana awal kehamilan paparan dikaitkan dengan risiko terbesar dari skizofrenia, tapi mungkin mencerminkan periode sensitif risiko yang berbeda dalam perkembangan otak untuk berbagai jenis eksposur. Ibu yang merokok, terutama selama akhir kehamilan, diperkirakan mengakibatkan penurunan berat kelahiran. Namun, disesuaikan dengan berat lahir, serta untuk kehamilan dan 5-menit skor Apgar tidak berpengaruh pada hasil, dan meskipun tindakan ini mungkin penanda agak kasar kesulitan sebelum dan perinatal, tampaknya tidak mungkin bahwa seperti kesulitan menengahi atau mengacaukan hubungan antara ibu merokok dan pengalaman keturunan psikotik. Penggunaan alkohol berhubungan dengan efek buruk pada perkembangan dan fungsi plasenta, dan hasil perinatal merugikan, meskipun bukti efek samping tidak kuat untuk konsumsi alkohol yang rendah sampai moderat selama kehamilan.

Kesan buruk jangka panjang pada neurobehavioural dan kognitif karena penggunaan alkohol juga telah dijelaskan, meskipun tidak konsisten untuk penggunaan tembakau, dalam studi manusia dan hewan. Hal ini sangat mungkin bahwa efek biologis dari setiap eksposur dalam rahim akan berdampak tidak langsung pada risiko fenomena psikotik, misalnya melalui efek impulsif, perhatian atau efek halus pada kognisi (yang mungkin tidak diketahui melalui pengukuran

kognitif yang global seperti IQ), dan yang dapat berpotensi juga mempengaruhi perkembangan lain, psikopatologi non-psikotik. Dalam studi EDSP, riwayat ibu yang merokok tidak dikaitkan dengan gejala psikotik, atau dengan diagnosis gangguan kejiwaan. Penelitian di masa depan yang bertujuan untuk meningkatkan pengetahuan tentang jalur tersebut akan membantu pemahaman kita tentang mekanisme yang mendasari patogenesis penyakit. Meskipun saat ini status non-klinis untuk pengalaman seperti psikosis dalam kaitannya dengan gangguan klinis jarang seperti skizofrenia tidak jelas, hasil dari dua penelitian kohort menunjukkan bahwa adanya gejala tersebut dapat menyebabkan peningkatan risiko gangguan psikotik klinis yang penting di kemudian hari. Selain itu, karena gejala seperti sudah biasa di studi berbasis populasi dan berkaitan dengan penurunan fungsi pekerjaan dan sosial dari waktu ke waktu, ini adalah fenomena mungkin memiliki dampak besar pada kesehatan penduduk dan kualitas hidup di luar arena layanan klinis, sama seperti depresi. Ini menyoroti lebih jauh pentingnya memahami mekanisme yang mendasari etiologi non-klinis PLIKS. Dalam kelompok kami, sekitar 19% dari remaja yang menghadiri PLIKSi memiliki ibu yang merokok selama kehamilan. Jika hasil kami untuk asosiasi antara ibu yang merokok dan PLIKS yang nonbiased dan benar-benar mencerminkan hubungan sebab akibat, kita dapat memperkirakan bahwa sekitar 20% dari remaja dalam kelompok ini tidak akan berkembang gejala psikotik jika ibu mereka tidak merokok (atribusi fraksi populasi). Oleh karena itu, meskipun ukuran efek asosiasi untuk ibu yang merokok agak sederhana, frekuensi eksposur ini berarti bahwa merokok ibu dapat tetap menjadi faktor risiko penting untuk pengembangan pengalaman psikotik dalam populasi.

Implikasi. Studi observasi terbatas dalam menentukan kausalitas karena ada potensi masalah pembaur sisa. Kami mengamati hubungan antara ibu, tapi tidak ayah, merokok selama kehamilan dan risiko gejala psikotik dalam keturunan, konsisten dengan mengumpulkan bukti dari model hewan mengenai efek buruk pada perkembangan otak dari eksposur nikotin dalam rahim. Temuan ini menunjukkan bahwa faktor risiko untuk pengembangan pengalaman psikotik non-klinis mungkin beroperasi selama pengembangan awal. Studi di sasa depan tentang bagaimana eksposur tembakau dalam rahim untuk mempengaruhi perkembangan otak dan fungsi dapat menyebabkan meningkatkan pemahaman tentang patogenesis fenomena psikotik.