Angiogenic Factors and Preeclampsia

Judul

: Intrauterine Growth Restriction: New Concepts In Antenatal Surveillance, Diagnosis, And Management Penulis : Francesc Figueras, MD, PhD; Jason Gardosi, MD, FRCOG Publikasi : American Journal Of Obstetrics & Gynecology, April Tahun : 2011

RESTRIKSI PERTUMBUHAN JANIN: KONSEP BARU DALAM PENGAWASAN, DIAGNOSIS, DAN PENATALAKSANAAN ANTENATAL

Abstrak Restriksi pertumbuhan janin (intrauterine growth restriction [IUGR]) masih menjadi salah satu tantangan utama dalam perawatan ibu hamil. Perbaikan harus diawali oleh definisi IUGR yang lebih baik, dengan mengaplikasikan konsep potensi pertumbuhan janin. Standar pertumbuhan janin dan berat lahir yang sifatnya customized dapat memperbaiki pendeteksian IUGR dengan pembedaan yang lebih baik antara ukuran lahir kecil secara fisiologis dan patoligis, dan telah mengarahkan pada kaidah-kaidah yang dapat diterapkan secara internasional. Perkembangan seperti ini telah menghasilkan banyak pemahaman baru dalam hal asesmen risiko dan pengawasan selama kehamilan. Pengukuran tinggi fundus (puncak rahim) yang diplot pada diagram (chart) yang disesuaikan merupakan alat skrining yang bermanfaat, sementara biometri dan aliran Doppler janin masih tetap menjadi fokus penelitian dan diagnosis IUGR. Protokol yang sesuai berdasarkan bukti yang tersedia serta asesmen klinis secara individu sangat penting guna memastikan penatalaksanaan yang baik dan kelahiran yang tepat waktu. Kata kunci: berat lahir, customized charts, pertumbuhan janin, potensi pertumbuhan

Angiogenic Factors and Preeclampsia

PENDAHULUAN Restriksi pertumbuhan janin (IUGR) dikaitkan dengan kelahiran mati, kematian neonatus, dan morbiditas perinatal serta efek-efek yang tertunda seperti lumpuh otak dan penyakit di masa dewasa.1-3 Pada sebagian besar kasus, IUGR disebabkan oleh insufisiensi plasenta, tetapi juga dapat dikarenakan oleh sejumlah kondisi lainnya seperti anomali kongenital, infeksi, atau penyalahgunaan substansi dan obat-obatan. Akan tetapi, studi riwayat IUGR atau restriksi pertumbuhan janin menghadapi sejumlah tantangan. Pertama, kegagalan pertumbuhan seringkali tidak terdeteksi pada saat antenatal, dan dalam rutin praktek klinis, sebanyak bayi yang mengalami risiko IUGR tidak diketahui sebelum kelahiran.4 Pada kehamilan dengan risiko rendah, dengan ambang batas kecurigaan yang lebih rendah, tingkat deteksinya bahkan lebih rendah lagi, yaitu sekitar 15%.5 Kedua, ketika IUGR diketahui, kehamilan tersebut kemungkinan akan diinterupsi jika kegagalan pertumbuhan janin dinilai berat dan jika bayi tersebut cukup matang untuk memiliki kesempatan yang lebih baik di luar rahim. Karena itu, sebagian besar bukti kualitatif dan kuantitatif signifikansi IUGR berasal dari asesmen retrospektif berat lahir bayi yang lahir hidup maupun lahir mati. Studi-studi sebelumnya telah terhambat oleh praktek penggunaan istilah kecil untuk usia kehamilan (small for gestational age [SGA]) dan IUGR secara luas yang dianggap sebagai sinonim. SGA pada dasarnya merujuk pada berat untuk kehamilan yang berada di bawah ambang batas, namun sebagian besar dari ukuran kecil tersebut diakibatkan oleh sebab-sebab konstitusional atau fisiologis, yang artinya bahwa kaitan antara ukuran kecil patologis dan keluaran yang buruk menjadi kabur. Akan tetapi, faktor-faktor semacam ini dapat disesuaikan dengan menggunakan potensi pertumbuhan yang disesuaikan (customized), yang memperbaiki kaitan antara berat lahir rendah dan patologi, yang akan dijelaskan di bagian selanjutnya.

Angiogenic Factors and Preeclampsia

Kaitan antara IUGR dan keluaran kehamilan Alat-alat dan pemahaman baru Dalam riset epidemiologis modern, standar untuk berat lahir menurut kehamilan telah diperbaiki agar mampu mengakses berat lahir yang tidak hanya dibandingkan dengan rerata populasi, tetapi dibandingkan potensi pertumbuhan individual yang dihitung untuk masing-masing bayi pada setiap kehamilan. Hal ini didasarkan pada 3 prinsip.6,7 Pertama, standar tersebut disesuaikan menurut jenis kelamin dan karakteristik-karakteristik maternal seperti tinggi, berat, paritas, dan asal ras dengan prinsip bahwa tidak ada satu ukuran pun yang cocok untuk semua hal.8 Perbaikan pada langkah-langkah prediksi melalui metode ini ditampilkan pada Gambar 1. Kedua, faktor-faktor patologis seperti kebiasaan merokok, hipertensi, diabetes, dan kelahiran preterm tidak disertakan untuk memprediksi berat optimum yang dapat dicapai di akhir kehamilan normal. Ketiga, istilah berat optimal dan jangkauan normal yang terkait dengannya diproyeksikan secara terbalik untuk seluruh titik usia kehamilan menggunakan ultrasound kurva proporsionalitas berbasis pertumbuhan.; hal ini menghindarkan mendasarkan standar pada berat lahir neonatus preterm, yang secara fefinisi berasal dari kehamilan dengan keluaran patologis (preterm) dan karenanya tidak mencerminkan potensi pertumbuhan.6,7 Studi-studi terbaru telah menunjukkan bahwa prinsip ini juga dapat diterapkan secara internasional, dengan keserupaan yang menonjol dalam hal prediksi berat lahir bayi dari ibu yang standar yang berdarah Eropa di Inggris, Australasia, dan Amerika Serikat.9,10 Pada prakteknya, potensi pertumbuhan janin, dan batas normal yang disesuaikan secara individu (mis. sentil ke-10 dan ke-90), dihitung menggunakan perangkat lunak komputer11 karena tidak terbatasnya jumlah kemungkinan variasi yang ada.

Angiogenic Factors and Preeclampsia

Validasi Standar baru telah diaplikasikan pada penelitian berat lahir dan berat janin, dan telah menolong mengmebangkan pemahaman kami mengenai keterkaitan antara ukuran lahir bayi yang kecil dan keluaran kelahiran. Dalam studi terhadap database berat lahir bayi, SGA yang didasarkan pada potensi pertumbuhan yang customized menunjukkan kaitan yang lebih kuat dengan temuan Doppler antenatal yang abnormal, gawat janin, bedah sesar, admisi, dan meningkatnya waktu rawat-inap di perawatan intensif neonatal, juga lahir mati dan kematian neonatal dibandingkan sentil berdasarkan standar populasi.12-16 Pada kenyataannnya, SGA berdasarkan sentil populasi namun berukuran normal berdasarkan potensi pertumbuhan yang customized dapat diistilahkan sebagai ukuran kecil secara fisiologis karena tidak terkait dengan keluaran yang buruk. Lebih penting lagi, standar yang customized juga mendeteksi jumlah kasus tambahan yang berisiko signifikan yang tidak dilabeli sebagai SGA oleh norma populasi.12,13,16 Efek dual dari mengidentifikasi kasuskasus lahir berukuran kecil normal, dan kasus-kasus patologis kecil yang berisiko, disajikan pada Gambar 2. Temuan-temuan ini mengarahkan pada kesimpulan yang bermanfaat bahwaSGA berdasarkan potensi pertumbuhan yang customized merepresentasikan ukuran kecil secara patologis dan dapat digunakan secara bergantian dengan IUGR untuk penelitian retrospektif mengenai keluaran kehamilan. Estimasi berat janin juga bervariasi menurut karakteristik masing-masing baik pada kehamilan berisiko rendah maupun berisiko tinggi.17,18 Standar yang sifatnya dapat disesuaikan memperbaiki keterkaitan dengan patologi, sementara

menurunkan asesmen positif-palsu dengan menyesuaikan untuk ukuran lahir kecil secara konstitusional.19 Hal ini dapat memiliki relevansi klinis jika mengurangi diagnosis positif-palsu IUGR dan intervensi yang tidak dibutuhkan.20 Studi terbaru telah menunjukkan bahwa panjang defisit pertumbuhan berhubungan dengan morbiditas perinatal,21 dimana morbiditas semakin buruk dengan semakin lamanya pertumbuhan yang lambat tersebut terjadi di dalam

Angiogenic Factors and Preeclampsia

rahim. Prinsip yang sama juga dapat disimpulkan dari temuan sebuah studi kontrol kasus mengenai berat lahir dan CP,2 dimana IUGR pada kelahiran term terkait secara signifikan dengan meningkatnya risiko CP, sementara IUGR ini tidak meningkarkan risiko di kehamilan dini dan kehamilan yang terlambat sebelum cukup bulan (term).

Lahir Mati dan IUGR Validasi prinsip semacam ini mengenai potensi pertumbuhan telah

memungkinkan agar IUGR dan FGR dapat diperkenalkan sebagai kategori tambahan ketika mengklasifikasi lahir mati dan menemukan bahwa setelah mengeliminasi anomali-anomali kongenital, lebih dari 50% lahir mati telah terjadi sebelum IUGR (< sentil ke-10 yang customized). Sebagai akibatnya, proporsi lahir mati yang tidak dapat dijelaskan jatuh dari 65-70% menggunakan klasifikasi Wigglesworth menjadi 15%.22 Sejak saat itu hal ini telah dikonfirmasi oleh studi perbandingan independen.23 Jika IUGR biasanya merupakan hasil patologi plasenta yang mendasar, dan tidak dengan sendirinya menyebabkan kematian tersebut,24 maka hal ini merupakan kondisi yang relevan secara klinis. Kesadaran mengenai hubungan yang kuat ini juga memperbarui fokus perhatian pada identifikasi antenatal IUGR sebagai langkah pertama menuju pencegahan. Kesadaran antenatal bahwa janin tidak tumbuh dengan baik merupakan indikator kualitas perawatan maternal yang penting.

Tujuan pendeteksian Pertama, pendeteksian menginformasikan pada klinisi dan kemudian pasien bersangkutan bahwa kehamilannya mengalami peningkatan risiko, yang perlu ditindaklanjuti dengan pertimbangan pengaturan waktu yang optimal untuk kelahiran. Bergantung pada tingkat keparahannya, bayi yang tidak memenuhi potensi pertumbuhan mereka memiliki 5 hingga 10 kali lipat risiko meninggal di dalam rahim.12

Angiogenic Factors and Preeclampsia

Kedua, informasi ini penting untuk mendorong pemeriksaan lebih jauh seperti Doppler arteri pusat, yang telah terbukti mengurangi kelahiran mati dan meningkatkan kelahiran preterm tanpa meningkatkan mortalitas neonatal.25 Dalam sebuat studi retrospektif dengan satu pusat, Lindqvist dan Molin26 menemukan bahwa pendeteksian SGA antenatal menghasilkan keluaran yang lebih baik.

Skrining untuk janin berisiko Riwayat Riwayat restriksi pertumbuhan janin sebelumnya pada kelahiran mati. Wanita yang sebelumnya mengalami restriksi pertumbuhan janin mengalami peningkatan risiko sebesar 50% untuk mengalami kembali kelainan tersebut pada kehamilannya yang sekarang,27 dan asesmen trimester ketiga secara serial untuk indikasi ini merupakan praktek yang umum. Riwayat kelahiran mati juga merupakan indikasi yang diterima untuk pengawasan antepartum intensif, karena lebih dari separuh kelahiran mati yang terbentuk secara normal memiliki keterkaitan dengan IUGR.22 Kelahiran mati sebelum kehamilan berusia 32 minggu memiliki keterkaitan kuat yang khusus dengan IUGR.28 Riwayat kelahiran mati sebelumnya akan terlihat sebagai faktor risiko yang signifikan, terutama jika terkait dengan diagnosis hipertensi atau IUGR klinis.29 Diabetes. Wanita penderita diabetes mengalami peningkatan risiko melahirkan bayi dengan makrosomia dan FGR, dengan meningkatnya risiko morbiditas dan mortalitas perinatal.30 Praeklamsia ditemukan pada 15-20% kehamilan yang dikomplikasi oleh diabetes melitus tipe 1 tanpa nefropati dan sekitar 50% dengan adanya nefropati.31 Praeklamsia juga lebih mungkin muncul pada wanita penderita hipertensi dan kontrol glukosa yang buruk.32 Ketika dilakukan asesmen dengan standar yang customized, 15% wanita penderita diabetes tipe 2 ditemukan memiliki bayi SGA.33

Angiogenic Factors and Preeclampsia

Monitoring pertumbuhan janin secara regular direkomendasikan pada kehamilan yang diabetik.34 Doppler arteri pusat nampak lebih efektif jika dibandingkan dengan profil biofisik atau kardiotokografi,35-37 namun

penggunaannya terbatas pada wanita dengan faktor risiko tambahan untuk insufisiensi plasenta, seperti SGA atau praeklamsia. Obesitas. Obesitas telah dipertimbangkan sebagai faktor pelindung bagi restriksi pertumbuhan janin,38,39 namun temuan semacam ini sangat mungkin bersifat antifaktual karena penggunaan standar populasi yang tidak disesuaikan (unadjusted). Ketika SGA didefinisikan sebagai sentil yang customized, obesitas meningkatkan risiko SGA sebesar 50%/15 Ukuran kecil semacam ini bersifat patologis: sebuah studi berbasis populasi berskala besar40 melaporkan bahwa pada wanita obesitas, mortalitas perinatal yang lebih tinggi terkait dengan lebih tingginya tingkat SGA, namun hanya jika SGA didefinisikan sebagai potensi pertumbuhan yang customized (Gambar 3). Meskipun obesitas berdampak pada keakuratan biometri ultrasound, namun obesitas menjadikan pengukuran palpasi dan tinggi fundus lebih sulit. Sebuah seri kecil yang meliputi 42 wanita obesitas menunjukkan bahwa estimasi berat janin dengan ultrasound lebih akurat dibandingkan palpasi pada abdomen dalam memprediksi berat lahir.41 Kehamilan multipel. Dibandingkan kehamilan tunggal, kehamilan kembar memiliki peninkatan risiko mortalitas dan morbiditas.42 Karena restriksi pertumbuhan janin dan berat yang tidak sesuai bertanggungjawab untuk sebagian besar tingginya risiko mortalitas dan morbiditas ini,43 monitoring pertumbuhan janin yang optimal sangat esensial. Asesmen klinis tidak memungkinkan evaluasi janin secara individual, dan karena itu estimasi berat janin secara serial dengan ultrasound dari 28 minggu dianggap sebagai praktek terbaik (best practice). Standar pertumbuhan untuk kehamilan multipel telah dipublikasikan,44 namun nomogram tunggal lebih umum digunakan dengan akurasi yang baik.45 Diagram yang customized untuk mengestimasi berat janin (estimated fetal weight [EFW]) juga dapat digunakan untuk bayi kembar karena potensi pertumbuhan hingga 37 minggu serupa dengan pada kehamilan tunggal.46 Tidak

Angiogenic Factors and Preeclampsia

terdapat konsensus mengenai definisi penyimpanagn berat terbaik dan korelasinya dengan even-even klinis,43 namun penyimpangan yang melebihi 20-25% tentu saja dianggap signifikan. Di sisi lain, makna klinis penyimpangan pertumbuhan dapat bervariasi antara kehamilan monokorionik dan dikorionik.42 Meskipun nampak beralasan untuk memakai Doppler arteri pusat untuk pendeteksian dini restriksi pertumbuhan janin, namun tidak terdapat bukti yang cukup untuk mendukung penggunaannya pada kehamilan multipel dikorionik tanpa komplikasi restriksi pertumbuhan.47,48

Skrining di awal kehamilan Penanda biokimia. Pada trimester pertama, rendahnya kadar protein plasma A terkait kehamilan atau gonadotropin korionik manusia (hCG) yang tidak dapat dijelaskan terkait dengan meningkatnya risiko penyakit-penyakit
49,50

yang

berhubungan dengan plasenta, seperti IUGR atau praeklamsia.

Di trimester

kedua, kenaikan alfa-fetoprotein serum, hCG, atau inhibin-A yang tidak dapat dijelaskan juga terkait dengan keluaran-keluaran buruk tersebut.51-54 Secara umum, keterkaitan ini nampak lebih mencolok untuk onset dini IUGR atau praeklamsia.55 Meski dengan keterkaitan ini, kinerja dalam

sensitivitas/spesifisitas dan nilai prediktif penanda-penanda ini secara individu maupun gabungan tidak mendukung penggunaan mereka. Selain itu, tidak terdapat manfaat yang jelas dari pengawasan intensif56 atau strategi profilaksis57 yang terbukti pada wanita dengan penanda biokimia yang abnormal. Restriksi pertumbuhan awal. Pengukuran panjang kepala-bokong trimester pertama yang rendah pada kehamilan yang tertanggal oleh periode menstruasi terakhir juga berhubungan dengan FGR.58,59 Akan tetapi, penerapan praktek ini bersifat terbatas pada kehamilan spontan karena tanggal konsepsi biasanya tidak diketahui secara pasti, dan pengukuran panjang kepala-bokong tidak dapat digunakan secara simultan untuk menetapkan usia kehamilan dan untuk memeriksa ukuran janin pada kehamilan.

Angiogenic Factors and Preeclampsia

Baru-baru ini, telah dibuktikan bahwa pertumbuhan yang lambat antara trimester pertama dan kedua mampu mengidentifikasi subkelompok bayi yang tumbuh lambat yang mengalami peningkatan risiko kematian perinatal sebelum usia kehamilan 34 minggu, pada sebagian besar kasus dengan restriksi pertumbuhan.60 Sebuah indikasi dini meningkatnya risiko akan memungkinkan asesmen dan pengawasan yang lebih intensif. Karena itu, evaluasi ultrasound pertumbuhan janin secara serial pada trimester ketiga terlihat beralasan untuk kasus-kasus tersebut. Arteri rahim. Evaluasi Doppler pada rahim di trimester kedua atau pertama telah diajukan sebagai alat skrining untuk onset IUGR dini, dengan tingkat pendeteksian masing-masing sekitar 75% dan 25%, untuk tingkat positif-palsu 510%.61,62 Sensitivitas ini lebih tinggi untuk memprediksi IUGR dini yang terkait dengan praeklamsia dan lebih rendah untuk IUGR yang terlambat. Strategi yang berbeda-beda yang menggabungkan faktor-faktor risiko maternal, tekanan darah, dan penanda biokimia telah dipublikasikan dengan tingkat pendeteksian lebih dari 90% untuk onset praeklamsia dini,63,64 dan IUGR yang terkait. Sebuah metaanalisis65 dari 5 studi acak yang meliputi 1.052 wanita dengan Doppler rahim yang abnormal pada trimester kedua yang diberikan aspirin menunjukkan penurunan insidensi praeklamsia sebesar 20%, tanpa mencapai signifikansi statistik (risiko relatif 0,8; CI 95%; 0,61-1,06). Hanya ada 2 studi acak (n=225) yang telah mengevaluasi kemanjuran aspirin pada wanita dengan Doppler rahim abnormal pada trimester pertama,66,67 menunjukkan gabungan penurunan 71% pada insidensi praeklamsia. Sejumlah kasus yang terbatas meliputi insidensi praeklamsia yang tinggi pada kelompok kontrol, dan terdapat ketidakpastian apakah standar perawatan dapat diekstrapolasi antarnegara untuk menarik kesimpulan yang terpercaya. Dengan demikian, sejauh ini, tidak terdapat bukti yang mendukung penggunaan strategi profilaksis pada kasus Doppler arteri rahim yang abnormal. Akan tetapi, strategi ini dapat bermanfaat dalam mendefinisikan standar perawatan pranatal dengan memeriksa risiko ibu di awal kehamilan. Hal ini

Angiogenic Factors and Preeclampsia

10

sejalan dengan rekomendasi UK National Institute on Clinical Excellence untuk perawatan pranatal berdasarkan risiko.68

Skrining pada trimester ketiga Pengukuran tinggi fundus secara serial. Plot tinggi fundus yang pertama merepresentasikan asesmen awal dan baseline untuk pengukuran selanjutnya, yang diinterpretasikan berdasarkan slope atau velositas pertumbuhan. Indikasi untuk rujukan penelitian lebih jauh meliputi kasus-kasus dimana pengukuran tinggi fundus pertama kali kurang dari sentil kesepuluh atau pengukuran secara berturut-turut menunjukkan pertumbuhan yang statis atau lambat, yang berarti bahwa pengukuran secara serial tidak mengikuti slope kurva pertumbuhan yang diharapkan. Audit terhadap populasi pada daerah tangkapan di rumah sakit rujukan di West Midlands (UK) menunjukkan bahwa tingkat pendeteksian janin SGA mengalami perbaikan jika rekomendasi rujukan benar-benar dipatuhi, yang menyoroti kebutuhan program pendidikan dan pelatihan secara berkelanjutan. Tidak semua kehamilan sesuai untuk pengawasan primer dengan pengukuran tinggi fundus dan justru membutuhkan biometri ultrasound. Pada banyak contoh, kehamilan-kehamilan ini jatuh ke dalam kategori sebagai berikut: (1) pengukuran tinggi fundus yang tidak sesuai (mis. akibat fibroid, BMI ibu yang tinggi) atau (2) kehamilan dianggap berisiko tinggi (mis. karena riwayat SGA sebelumnya). Pengukuran tinggi fundus lebih cenderung merupakan pengawasan

dibandingkan alat skrining karena kekuatannya terletak pada asesmen secara serial. Akan tetapi, sebagian besar klinisi tidak diajarkan secara formal untuk mengukur tinggi fundus dan menggunakan variasi metode yang berbeda-beda. Kondisi ini mengurangi keakuratan dan meningkatkan variasi antarpeneliti. Tidaklah mengejutkan, bukti mengenai asesmen tinggi fundus sangatlah beragam, dengan sejumlah studi melaporkan bahwa tinggi fundus merupakan prediktor yang baik untuk IUGR,70-73 sementara asesmen lainnya gagal untuk menemukan adanya manfaat.74-78

Angiogenic Factors and Preeclampsia

11

Sebuah kajian terbaru telah merangkum upaya-upaya yang dilakukan untuk menstandardisasi alat ini untuk meningkatkan kehandalan dan keefektifannya.79 Nama symphysis-fundus height pada kenyataannya adalah keliru karena arah pengukuran yang dipilih berasal dari titik yang variabel (fundus) sampai ke titik yang tetap (puncak simfisis). Pengukuran harus berada di sepanjang aksis janin, tanpa adanya koreksi fundus ke garis tengah, menggunakan tape nonelastis. Salah satu permasalahan utama adalah asumsi yang mulai masuk sebagai praktek klinis yang umum, tanpa adanya bukti yang baik, bahwa tinggi fundus 1 cm harus sama dengan 1 minggu usia kehamilan dan definisi normal adalah tinggi fundus 2 atau 3 cm usia kehamilan. Namun seperti pada berat lahir dan pertumbuhan ultrasound, tidak ada satu hal yang dapat cocok untuk semuanya, dan ibu dengan berbagai macam ukuran memiliki kurva pertumbuhan tinggi fundus normal yang berbeda pula.80 Sementara untuk asesmen secara serial, penekanan pengukuran tinggi fundus terletak pada slope kurva. Panduan rujukan untuk penelitian lebih jauh menggunakan biometri ultrasound dan Doppler meliputi pengukuran tinggi fundus tunggal yang memplot di bawah sentil ke-10 yang customized, dan pengukuran serial yang menyilangkan sentil (mis. lebih lambat dibandingkan prediksi velositas pertumbuhan.79 Studi terkontrol terhadap 1200 pasien yang membandingkan pengukuran dan memplot tinggi fundus pada diagram pertumbuhan yang customized dengan asesmen klinis rutin dengan perabaan menemukan bahwa hasilnya adalah peningkatan pendeteksian antenatal bayi SGA yang signifikan dari 29% hingga 54%.81 Selain itu, terdapat penurunan tingkat positif-palsu yang signifikan (bayi normal berukuran kecil diikutkan untuk penelitian). Studi tersebut tidak ditujukan untuk memeriksa dampak pada mortalitas perinatal, dan terdapat kekurangan pada uji-uji coba prospektif yang cukup besar untuk dapat menilai dampaknya terhadap pengukuran-pengukuran keluaran yang sulit. Akan tetapi, identifikasi antenatal IUGR telah terbukti menguntungkan dan memungkinkan penelitian dan intervensi lebih jauh yang diketahui dapat memeprbaiki keluaran. Pengukuran serial tinggi fundus dan plotting pada diagram pertumbuhan yang customized

Angiogenic Factors and Preeclampsia

12

direkomendasikan Gynaecologists.
82

oleh

panduan

Royal

College

of

Obstetricians

and

Biometri ultrasound trimester ketiga rutin/berkala. Keefektifan biometri ultrasound trimester ketiga untuk diagnosis restriksi pertumbuhan dan dampaknya pada keluaran perinatal masih belum pasti. Sensitivitas lingkar perut untuk mendeteksi berat lahir kurang dari jangkauan sentil ke-10 dari 48% hingga 87%, dengan spesifisitas dari 69% hingga 85%.83-88 Untuk estimasi berat janin, sensitivitas 25-100% telah dilaporkan, dengan spesifisitas 69-97%.84,87-89 Heterogenitas yang tinggi antarstudi tidak memungkinkan kalkulasi nilai yang digabung (pooled). Studi terbesar,88 yang dilakukan di Inggris, mempelajari 3.616 wanita berisiko rendah yang menjalani ultrasound trimester ketiga (28-36 minggu) dengan pengukuran lingkar perut. Sensitivitas untuk berat lahir kurang dari sentil ke-10 adalah 48%, dengan tingkat positif-palsu 7%. Lindqvist dan Molin26 memperkenalkan kebijakan scan rutin pada 32 minggu dan menemukan tingkat pendeteksian 54% untuk SGA (didefinisikan sebagai penyimpangan berat lahir paling tidak 22% dari rata-rata, ekuivalen dengan sentil ketiga). Hedriana dan Moore89 membandingkan scan serial dan tunggal pada pasien wanita berisiko rendah antara 28 dan 42 minggu dan menemukan bahwa pemeriksaan ultrasonografik multipel memberikan perbaikan yang kecil dalam prediksi berat lahir dibandingkan pengamatan secara tunggal. McKenna et al90 menguji secara ajak kebijakan 2 scan pada usia kehamilan 30 dan 36 minggu dan menemukan bahwa lebih sedikit bayi SGA dilahirkan sebagai hasil meningkatnya intervensi pada kelompok studi, meskipun tidak terdapat data yang diberikan mengenai tingkat pendeteksian aktual. Dampak ultrasound trimester ketiga pada keluaran perinatal juga belum jelas. Tujuh uji coba83,85,86,91-94 telah disertakan dalam metaanalisis95 terbaru yang diperbarui yang menunjukkan bahwa ultrasound kehamilan akhir secara rutin pada populasi berisiko rendah atau yang tidak diseleksi tidak memberikan manfaat baik bagi ibu maupun bayi. Selain itu, hal ini dapat terkait dengan peningkatan kecil pada tingkat bedah sesar.

Angiogenic Factors and Preeclampsia

13

Akan tetapi, dapat diperdebatkan bahwa hasil metaanalisis ini memiliki validitas terbatas untuk praktek secara kontemporer karena meliputi studi-studi yang menggunakan pengganti pertumbuhan janin yang sudah tidak lagi digunakan, misalnya pengukuran diameter biparietal83 atau protokol dimana diagnosis IUGR tidak diikuti oleh perubahan pada penatalaksanaan. Sebuah studi berbasis populasi di Swedia96 membandingkan keluaran perinatal 56.371 wanita yang tidak diseleksi yang menjalani ultrasound trimester ketiga rutin dengan keluaran 153.355 wanita yang tidak menjalani skrining tersebut. Tidak ditemukan adanya perbedaan pada mortalitas perinatal atau morbiditas neonatal dini. Karena itu saat ini tidak terdapat bukti yang mencukupi untuk mendukung ultrasound trimester ketiga rutin pada semua kehamilan. Sebuah uji coba penatalaksanaan untuk menginvestigasi dampak ultrasound trimester ketiga dapat dilakukan jika para ibu bersedia berpartisipasi97, namun membutuhkan ukuran sampel yang besar untuk menguji efeknya pada keluaran-keluaran yang sulit seperti mortalitas perinatal. Uji-uji coba lebih jauh akan butuh mengikutkan scan pertumbuhan pada akhir trimester ketiga karena kebanyakan kasus IUGR mengalami kelahiran aterm.98

Biometri ultrasound serial. Untuk kehamilan yang berisiko, asesmen serial estimasi berat janin atau lingkar perut merupakan prediktor FGR terbaik seperti asesmen yang dilakukan dengan morfometri neonatal.99 Karena itu, biometri serial merupakan standar emas yang direkomendasikan untuk memeriksa kehamilan berisiko tinggi,82 baik berdasarkan riwayat masa lalu atau berdasarkan komplikasi yang muncul selama kehamilan yang sekarang. Tidak terdapatnya bukti dan konsensus yang jelas mengenai frekuensi dan waktu scan, protokol dan rencana penatalaksanaan individu seringkali terbatas oleh sumber daya yang tersedia. Akan tetapi, scan yang melebihi 14 hari berturut-turut tidak diindikasikan karena kesalahan scan kemungkinan besar akan melebihi pertambahan ukuran karena pertumbuhan yang terjadi selama interval tersebut.82

Angiogenic Factors and Preeclampsia

14

Diagnosis IUGR Pemikiran saat ini mengenai sejarah alami restriksi pertumbuhan membedakan antara bentuk onset dini (early onset) dan onset yang muncul kemudian (late onset),100 dimana keduanya memiliki fitur klinis, biokimia, dan histologis yang berbeda.101 Onset dini biasanya didiagnosis dengan Doppler arteri pusat yang abnormal dan sering dikaitkan dengan praeklamsia, sementara onset yang muncul kemudian biasanya lebih prevalen, menunjukkan perubahan pola aliran pusat yang lebih sedikit dan memiliki kaitan yang lebih lemah dengan praeklamsia.101

Doppler arteri pusat Sebagian besar contoh restriksi pertumbuhan berhubungan dengan kasus-kasus insufisiensi plasenta.102 Evaluasi fungsi plasenta oleh Doppler arteri pusat merupakan standar klinis untuk membedakan antara SGA dan IUGR.103-105 Progresi patofisiologis parameter ini diilustrasikan pada Gambar 4. Seperti yang ditunjukkan pada model hewan106 dan matematis107 embolisasi plasenta kronik, obliterasi lebih dari 50% pembuluh plasenta dibutuhkan sebelum munculnya velositas diastolik-akhir yang absen atau terbalik. Terdapat bukti yang baik dimana penggunaan ultrasound Doppler pusat pada kehamilan-kehamilan tersebut memperbaiki keluaran-keluaran perawatan obstetrik dan mengurangi kematian perinatal.108 Jika Doppler arteri pusat normal terkait dengan keluaran perinatal dan perkembangan saraf yang buruk,109-112 janin yang kecil dengan Doppler arteri pusat yang normal dianggap merepresentasikan satu ujung dari spektrum ukuran normal, dan pentingnya penatalaksanaan pada masalah ini, yang sepenuhnya berbeda dengan bayi-bayi IUGR yang sebenarnya, telah ditekankan.113,114 Hal ini mungkin tidak berlaku untuk kasus-kasus onset yang muncul kemudian, dimana sebagian kasus arteri pusat normal dalam jumlah yang signifikan dapat mengalami

Angiogenic Factors and Preeclampsia

15

restriksi pertumbuhan yang sebenarnya, dan berisiko menghasilkan keluaran perinatal yang buruk.109,110,115,116

Parameter-parameter Doppler lainnya Karena identifikasi janin-janin SGA dengan onset terlambat dan bentuk restriksi pertumbuhan yang ringan tidak hanya dapat mengandalkan Doppler arteri pusat, maka diajukan daerah-daerah vaskular lainnya. Doppler arteri rahim yang abnormal sebanding dengan Doppler arteri pusat sebagai prediktor keluaran yang buruk pada janin yang mengalami restriksi pertumbuhan.116-118 Hingga 20% janin SGA mengalami penurunan resistensi di arteri otak tengah (middle cerebral artery [MCA]), dan tanda ini juga terkait dengan keluaran perinatal yang lebih buruk116119

dan perkembangan saraf yang tidak optimal pada usia 2 tahun.120 Doppler

pusat dan otak dapat dikombinasikan dalam rasio serebroplasental. Rasio ini telah didemonstrasikan pada model hewan121 dan model klinis122 yang bersifat lebih sensitif terhadap hipoksia dibandingkan komponen-komponen individunya dan berkorelasi lebih baik dengan keluaran yang buruk.123

Asesmen janin IUGR Karena tidak terdapat pengobatan yang terbukti bermanfaat bagi FGR,124-127 asesmen kondisi janin dan kelahiran tepat waktu masih menjadi strategi utama dalam penatalaksanaan. Uji kondisi janin dapat diklasifikasikan sebagai kronik atau akut. Dimana, kelompok kronik menjadi abnormal secara progresif karena meningkatnya hipoksemia dan/atau hipoksia, sedangkan kelompok akut berkorelasi dengan perubahan akut yang terjadi pada tahap lanjut ancaman terhadap janin, yang dicirikan oleh hipoksia berat dan asidosis metabolik, dan biasanya terjadi sebelum kematian janin beberapa hari sebelumnya. Karena tidak terdapat urutan yang tetap dari pemburukan kondisi janin, maka dibutuhkan integrasi beberapa uji kondisi janin menjadi protokol penatalaksanaan yang komprehensif.

Angiogenic Factors and Preeclampsia

16

Uji-uji kronik Arteri pusat. Tidak terdapatnya atau terbaliknya velositas diastolik-akhir kebanyakan ditemukan pada IUGR dengan onset dini, dan pola ini telah dilaporkan terdapat pada rata-rata 1 minggu sebelum pemburukan akut.128 Hingga 40% janin dengan asidosis menunjukkan pola aliran pusat ini.128 Meskipun faktanya terdapat keterkaitan antara adanya aliran diastolik-akhir yang terbalik di arteri pusat dan keluaran perinatal yang buruk (dengan sensitivitas dan spesifisitas sekitar 60%), tidak jelas apakah kaitan ini menjadi rancu oleh prematuritas. Seri yang lebih baru129 dari janin-janin IUGR yang terancam berat menunjukkan bahwa temuan semacam ini memiliki nilai yang terlepas dari usia kehamilan pada prediksi morbiditas dan mortalitas perinatal.

Arteri otak tengah. Studi-studi longitudinal terhadap pemburukan kondisi janin IUGR dengan onset dini telah melaporkan bahwa indeks pulsatilitas pada MCA secara progresif menjadi abnormal.130 Gambar 5 menunjukkan progresi dari parameter ini. Hingga 80% janin mengalami vasodilatasi 2 minggu sebelum pemburukan akut,128 meskipun seri-seri lainnya telah menemukan angka ini kurang dari 50%.129 Temuan-temuan awal kehilangan akut vasodilatasi MCA pada tahap lanjut ancaman terhadap janin belum dikonfirmasi di seri-seri yang lebih baru,128-131 dan karenanya tanda ini tidak terlihat relevan secara klinis untuk tujuan penatalaksanaan dalam kasus-kasus onset dini. Pada IUGR dengan onset yang muncul kemudian, terdapat bukti pengamatan116,119 bahwa vasodilatasi MCA terkait dengan keluaran yang buruk yang independen terhadap arteri pusat. Hal ini menunjukkan peranan Doppler MCA untuk monitoring janin pada kasus-kasus IUGR dengan onset terlambat, yang membutuhkan penelitian lebih lanjut dengan uji coba secara acak.

Cairan ketuban. Sebuah metaanalisis132 terhadap 18 studi yang dilakukan secara acak menunjukkan bahwa indeks cairan ketuban kurang dari 5 terkait dengan skor

Angiogenic Factors and Preeclampsia

17

Apgar 5 menit yang abnormal namun gagal menunjukkan adanya kaitan dengan asidosis. Studi-studi longitudinal pada janin-janin IUGR dengan onset dini telah menunjukkan bahwa indeks cairan ketuban berkurang secara progresif.129,130 Volume cairan ketuban diyakini sebagai suatu parameter kronik. Nyatanya, diantara komponen-komponen profil biofisika, indeks cairan ketuban adalah satusatunya yang tidak dianggap akut. Seminggu sebelum pemburukan akut, 20-30% kasus menunjukkan oligohidramnios.129,130

Penanda-penanda akut Ductus venosus (DV). Studi-studi awal mengenai janin IUGR menunjukkan korelasi yang baik antara bentuk gelombang DV yang abnormal dengan asidemia pada kordosentesis,133 dan tanda Doppler ini dianggap sebagai parameter pembantu dari status asam-basa janin. Progresi parameter ini ditunjukkan pada Gambar 6. Tidak adanya atau terbaliknya velositas selama kontraksi atrium terkait dengan mortalitas perinatal yang independen terhadap usia kehamilan pada saat kelahiran,134 dengan risiko yang berkisar antara 60 hingga 100% pada janin dengan onset IUGR dini.135 Akan tetapi, sensitivitasnya untuk kematian perinatal masih 40-70%.134,136,137 Studi-studi longitudinal telah memperlihatkan bahwa bentuk gelombang aliran DV menjadi abnormal hanya pada tahapan lanjut ancaman terhadap janin.128-131 Jika pada sekitar 50% kasus DV abnormal mendahului hilangnya variabilitas jangka pendek pada denyut jantung janin,130 pada sekitar 90% kasus DV hanya menjadi abnormal 48-72 jam sebelum profil biofisika.131 Terjadi perdebatan mengenai manfaat investigasi Doppler dibanding profil biofisika. Akan tetapi, studi-studi pengomatan138 menunjukkan integrasi investigasi Doppler DV maupun profil biofisika dalam penatalaksanaan IUGR preterm karena strategi tersebut terlihat menstratifikasi janin IUGR berdasarkan kategori risiko secara lebih efektif. Sebuah uji coba klinis acak yang sedang berlangsung (Trial of

Angiogenic Factors and Preeclampsia

18

umbilical and fetal flow in Europe [TRUFFLE]) ditujukan untuk mengevaluasi peran asesmen DV dibanding penatalaksanaan standar berdasarkan

kardiotokografi untuk kelahiran tepat waktu pada kasus-kasus IUGR dengan onset dini.

Analisis denyut jantung janin (Fetal heart rate [FHR]). Studi-studi awal terhadap kehamilan berisiko menunjukkan bahwa meskipun sangat sensitif, kardiotokografi memiliki tingkat positif palsu 50% untuk prediksi keluaran yang buruk.139 Selain itu, sebuah metaanalisis140 terhadap aplikasinya pada kehamilan berisiko tinggi gagal mendemonstrasikan adanya efek yang menguntungkan dalam mengurangi mortalitas perinatal. Karenanya, tidak terdapat bukti untuk mendukung penggunaan monitoring tingkat denyut jantung janin tradisional atau uji nonstress pada janin-janin IUGR. Akan tetapi, studi-studi ini dilakukan di awal tahun 1980an, dan kelompok kontrolnya tidak menjalani asesmen kondisi janin atau teknikteknik yang sudah lama seperti uji biokimia. FHR yang terkomputerisasi telah memberikan pemahaman baru mengenai patofisiologi IUGR. Variabilias jangka pendek berkorelasi secara erat dengan asidosis dan hipoksia berat, seperti yang dibuktikan oleh pengambilan sampel darah tali pusat pada waktu bedah sesar.141 Jika Bracero et al142

mendemonstrasikan tidak terdapatnya perbedaan yang signifikan pada keluaran perinatal antara FHR visual dan terkomputerisasi, seri longitudinal yang lebih baru telah menunjukkan peran yang potensial sebagai penanda akut.130 Variabilitas jangka pendek menjadi abnormal, bertepatan dengan DV: jika pada sekitar separuh dari kasus, DV abnormal terjadi sebelum hilangnya variabilitas FHR jangka pendek, dalam kasus-kasus lainnya variabilitas ini merupakan yang pertama kali menjadi abnormal.130 Kedua parameter tersebut dianggap sebagai respon akut terhadap asidosis janin.

Angiogenic Factors and Preeclampsia

19

Profil biofisika. Beberapa studi pengamatan menunjukkan adanya kaitan antara profil biofisika abnormal (abnormal biophysical profile [BPP]) dan mortalitas perinatal dan kelumpuhan otak,143 sementara studi lainnya gagal untuk menunjukkan keterkaitan ini.129 Pada bati-bayi IUGR, BBP tidak prediktif terhadap fungsi kognitif pada usia 2 tahun.144 Serupa dengan hal tersebut, dimana beberapa studi dengan kordosentesis menunjukkan adanya korelasi dengan asidosis,145 dengan tonus janin dan pergerakan motor kotor sebagai komponen dengan korelasi terbaik, studi lainnya tidak menemukan adanya korelasi ini.146 Seperti halnya FHR, tingkat postif-palsu yang tinggi (50%) membatasi manfaat klinis profil biofisika.147 Sebuah studi terbaru148 telah menunjukkan bahwa BPP saja pada janin yang beratnya di atas 1.000 g bukan merupakan uji yang dapat diandalkan dalam pengobatan janin IUGR preterm karena hasil positif palsu dan negatif palsu yang tinggi. Sebuah metaanalisis149 menunjukkan tidak adanya manfaat yang signifikan dari profil biofisika pada kehamilan berisiko tinggi, meskipun seri-seri yang lebih baru150,151 mengenai IUGR telah menunjukkan bahwa baik Doppler maupun profil biofisika secara efektif dapat menstratifikasi janin IUGR ke dalam kategori-kategori berdasarkan risiko. Karena pemburukan janin terlihat direfleksikan secara independen oleh kedua uji tersebut, studi-studi lebih jauh dibutuhkan untuk membuktikan manfaat menggabungkan kedua cara pengujian tersebut. Seri-seri longitudinal131 telah menunjukkan bahwa terkecuali untuk volume cairan ketuban dan tingkat denyut jantung janin, komponen-komponen lainnya (nada, nafas, dan pergerakan tubuh) profil biofisika janin hanya menjadi abnormal pada tahapan lanjut ancaman terhadap janin. Pada kenyataannya, dalam sekitar 90% kasus, profil biofisika menjadi abnormal hanya 48-72 jam setelah ductus venosus.131

Angiogenic Factors and Preeclampsia

20

Waktu kelahiran IUGR merupakan salah satu komplikasi kehamilan yang paling umum dan secara substansial meningkatkan risiko prospektif keluaran yang buruk. Akan tetapi, menurut audit terhadap kehamilan, kebanyakan kasus IUGR tidak terdeteksi secara antenatal. Perawatan obstetrik modern butuh meningkatkan tingkat kesadaran akan pentingnya kondisi ini, dan menetapkan protokol berbasis bukti untuk meningkatkan pengawasan. Karena pengobatan IUGR yang ada sekarang ini hanyalah kelahiran, pertimbangan utama yang perlu diperhatikan adalah pengaturan waktu yang sesuai, menyeimbangkan risiko potensi morbiditas iatrogenik dan paparan secara berkelanjutan terhadap lingkungan di dalam rahim yang tidak menguntungkan. Studi-studi saat ini sedang berlangsung terhadap IUGR dengan onset terlambat guna mengevaluasi apakah induksi elektif di atas usia kehamilan 36 minggu akan bermanfaat. Hingga hari ini, uji coba prospektif masih belum mampu memberikan banyak penjelasan dan seringkali tidak cukup kuat atau memiliki kesalahan. Mengenai IUGR dengan onset dini, Growth Restriction Intervention Trial153 multipusat membandingkan keluaran setelah pengacakan dengan kelahiran dini atau tertunda, dan menyimpulkan bahwa tergolong aman untuk menunggu kelahiran, terutama pada kehamilan preterm. Akan tetapi, rancangan studi tersebut telah dikritik karena tidak mempertimbangkan kasus-kasus yang tidak diacak dan diestimasi merepresentasikan mayoritas kasus yang memenuhi syarat.154 Bias seleksi klinis dapat meliputi kasus-kasus yang tidak berat, dimana memang akan aman untuk menunggu kelahiran. Dengan demikian, hasil-hasil tersebut tidak dapat diekstrapolasi untuk seluruh kasus IUGR. Perbaikan definisi standar intrauterin untuk IUGR dengan menggunakan potensi pertumbuhan janin memungkinkan untuk dilakukannya asesmen yang lebih akurat. Bayi dengan EFW di bawah sentil ke-10 yang customized mengalami kenaikan risiko morbiditas yang signifikan, meskipun dalam kondisi tidak terdapatnya Doppler arteri pusat yang abnormal.110 Hal lain yang juga masuk ke dalam persamaan tersebut adalah kesadaran bahwa membiarkan kehamilan

Angiogenic Factors and Preeclampsia

21

dengan IUGR untuk melahirkan aterm juga dapat menyebabkan morbiditas perinatal dan tertundanya efek-efek seperti kelumpuhan otak.2 Karena itu, praktek terbaik (bset practice) yang ada saat ini akan mengindikasikan bahwa sejak saat maturitas paru janin dapat disimpulkan, hanya sedikit manfaat yang dapat diperoleh dengan membiarkan kehamilan berlanjut jika kehamilan tersebut tidak menunjukkan pertumbuhan janin yang baik. Akan tetapi, setiap kasus perlu diasesmen secara hati-hati dan diperiksa secara individual, dengan konsultasi terhadap pihak orangtua janin.