Makalah PBL Blok 8 Darah

Rosalina Nike Sairlela (102009170) Kelompok D2 Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana (UKRIDA) Jalan Arjuna Utara No. 6, Jakarta Barat 11470 Nike_ukrida@yahoo.com

1. Pendahuluan Darah adalah kendaraan atau medium untuk transportasi missal jarak jauh berbagai bahan antara sel dan lingkungan eksternal atau antara sel-sel itu sendiri. Transportasi semacam itu penting untuk memelihara hemostatis.. Leukosit atau sel darah putih adalah sel darah putih yang merupakan unit-unit pertahanan system imun, diangkut dalam darah ke tempat-tempat cedera atau invasi mikroorganisme penyebab penyakit. Karena darah sangat penting, harus dapat mekanisme yang dapat memperkecil kehilangan darah apabila terjadi kerusakan pembuluh

darah. Trombosit penting dalam hemostatis, penghentian perdarahan dari suatu pembuluh darah. Darah membentuk sekitar 8% dari berat tubuh total dan memiliki volume rata-rata 5 liter pada wanita dan 5,5 liter pada pria.

2. Pembahasan A. Fungsi darah Darah merupakan suaru jaringan yang teridiri dari eritrosit, leukosit dan trombosit yang terendam dalam plasma darah. Darah beredar dalam system vaskuler, mengangkut oksigen dari paru-paru dan nutrient dari saluran cerna ke jaringan tubuh. Darah juga mengankut karbondioksida dari jaringan ke paru juga limbah nitrogen ke ginjal untuk dikeluarkan dari tubuh. Darah juga berperan penting dalam fungsi integrative kelenjar endokrin dengan membawa hormone dari asalnya ke sel-sel sasaran jauh. 1

B. Komponen darah Plasma darah Plasma darah termasuk dalam kesatuan cairan ekstraseluler dengan volume 5% dari berat badan. Plasma karena berupa cairan 90% terdiri dari air, yang berfungsi sebagai medium untuk mengangkut berbagai bahan dalam darah. Sejumblah besar zat organic dan nonorganik larut dalam plasma Konstituen organic yang paling banyak berdasarkan beratnya adalah protein plasma yang 6-8% dari berat total plasma sedangkan yang anorganik hanya 1%. Elektrolit yang paling banayk dalam plasma adalah Na dan Cl sedangkan jumblah HCO3-, K, Ca dan ion lain lebih sedikit. Apabila jumlah volume darah ditambah dengan zat pencegah anti pembekuan darah secukupnya dalam satu wadah, misalnya tabung, kemudian diputar(setrifuge) dengan kecepatan 3000rpm selama 20 menit maka setelah itu akan

terdapat bagian cairan yang terpisah dari bagian korpuskuli yang terdapat pada bagian bawah. Cairan yang terdapat pada bagian atas disebut plasma. Plasma darah mengandung fibrinogen. Oleh karena itu dalam memperoleh plasma, darah dicampur dengan antikoagulan untuk mencegah terjadinya pembekuan darah. Sitrat, oksalat, dan EDTA merupakan antikoagulan yang langsungmengikat Ca. Dalam pemeriksaan PPT antikoagulan yang dipakai adalah sitrat karena sitrat memiliki pH netral sedangkan EDTA yang memiliki pH basa yamg akan megakibatkan pemanjangan PPT negatif. Plasma yang diabsorbsi dengan barium sulfa mengandung fibrinogen, faktor V, VIII, XI, XII, XIII. Plasma ini tidak dapat membeku karena tidak mengandung protrombin, faktor X dan faktor VII yang diperlukan

untuk aktivasi intrinsik. Faktor XI dan XII stabil dalam plasma simpan, tidak diabsorsi oleh barium dan tidak habis oleh proses pembekuan.2,3

Eritrosit Erisrosit atau sel darah merah pada dasarnya adalah suatu kantung hemoglobin yang terbungkus mambran plasma yang mengangkut O2 dan CO2 di dalam darah. Sel darah merah (eritrosit) bentuknya seperti cakram/ bikonkaf dan tidak mempunyai inti. Ukuran diameter kira-kira 7,7 unit (0,007 mm), tidak dapat bergerak. Banyaknya kirakira 5 juta dalam 1 mm3 (41/2 juta). Warnanya kuning kemerahan, karena didalamnya mengandung suatu zat yang disebut hemoglobin, warna ini akan bertambah merah jika di dalamnya banyak mengandung oksigen. Fungsi sel darah merah adalah mengikat oksigen dari paruparu untuk diedarkan ke seluruh jaringan tubuh dan mengikat karbon dioksida dari jaringan tubuh untuk dikeluarkan melalui paruparu. Pengikatan oksigen dan karbon dioksida ini dikerjakan oleh hemoglobin yang telah bersenyawa dengan oksigen yang disebut oksihemoglobin (Hb + oksigen 4 Hboksigen) jadi oksigen diangkut dari seluruh tubuh sebagai oksihemoglobin yang nantinya setelah tiba di jaringan akan dilepaskan: Hb-oksigen Hb + oksigen, dan seterusnya. Hb tadi akan bersenyawa dengan karbon dioksida dan disebut karbon dioksida hemoglobin (Hb + karbon dioksida Hb-karbon dioksida) yang mana karbon dioksida tersebut akan dikeluarkan diparu-paru. Sel darah merah (eritrosit) diproduksi di dalam sumsum tulang merah, limpa dan hati. Proses pembentukannya dalam sumsum tulang melalui beberapa tahap. Mula-mula besar dan berisi nukleus dan tidak berisi hemoglobin kemudian dimuati hemoglobin dan akhirnya kehilangan nukleusnya dan siap diedarkan dalam sirkulasi darah yang kemudian akan beredar di dalam tubuh selama kebih kurang 114 - 115 hari, setelah itu akan mati. Hemoglobin yang keluar dari eritrosit yang mati akan terurai menjadi dua zat yaitu hematin yang mengandung Fe yang berguna untuk membuat eritrosit baru dan hemoglobin yaitu suatu zat yang terdapat didalam eritrisit yang berguna untuk mengikat oksigen dan karbon dioksida. Jumlah normal pada orang dewasa kira- kira 11,5 15 gram dalam 100 cc darah. Normal Hb wanita 11,5 mg% dan laki-laki 13,0 mg%. Sel darah merah memerlukan protein karena strukturnya terdiri dari asam amino dan memerlukan pula zat besi, sehingga diperlukandiit seimbang zat besi. Di dalam tubuh banyaknya sel darah merah ini bisa

berkurang, demikian juga banyaknya hemoglobin dalam sel darah merah. Apabila keduaduanya berkurang maka keadaan ini disebut anemia, yang biasanya disebabkan oleh perdarahaan yang hebat, penyakit yang melisis eritrosit, dan tempat pembuatan eritrosit terganggu.

Leukosit3 Leukosit atau sel darah putih adalah unit-unit yang dapat bergerak dalam system pertahanan tubuh. Imunitas mengacu pada kemampuan tubuh menahan atau mengeliminasi sel abnormal atau benda asing yang berpotensi merusak. Leukosit dan turunannya menahan invasi oleh pathogen (mikroorganisme penyebab penyakit misalnya bakteri dan virus) melalui proses fagositosis mengidentifikasi dan menghancurkan sel-sel kangker yang muncul didalam tubuh dan berfungsi sebagai petugas pembersih yang membersihkan sampah tubuh dengan memfagosit debris yang berasal dari sel mati atau cedera. Yang terakhir penting dalam penyembuhan luka dan perbaikan jaringan. Leukosit tidak memiliki hemoglobin sehingga tidak berwarna (putih) kecuali diwarnai secara khusus agar terlihat dibawah mikroskop dan berukuran lebih besar dari eritrosit juga bervariasi dalam struktur fungsi dan jumblah. o Leukosit polimorfonuklear Juga dikenal sebagai granulosit karena penampilan sitoplasma yang bergranul. Nukleus membentuk beberapa lobus secara bertahap sesuai namanya (poli=banyak,

morfo=bentuk). Jenis ini merupakan 75% dari seluruh jumblah leukosit. Leukosit diproduksi dalam sum-sum merah tulang dan bertahan hidup sampai 21 hari. Leukosit dapat dibedakan lagi berdasarkan sifat dan pewarnaan. Neutrofil (70%) menyerap zat asam dan basa. Leukosit dapat memakan partikel-partikel kecil seperti bakteri dan debrisdebris sel. Kemampuan ini disebut fagositosis dan kadang-kadang sel ini disebut sebagai sel fagosit. Leukosit dapat melakukan gerakan omuboid dan dapat keluar dari aliwan darah melalui dinding kapiler untuk berkumpul disekitar lokasi infeksi. Eosinofil (4%) menyerap zat warna asam dan terlihat merah dimana jumblahnya meningkat pada kondisi-kondisi alergi seperti asma dan infestasi cacing. Basofil (<1%) menyerap zat

warna alkali atau warna dasar dan terlihat biru. Basofil mengandung heparin dan histamine. o Limfosit Limfosit membentuk sekitar 20% jumblah seluruh sel darah putih. Limfosit diproduksi didalam kelenjar getah bening dan limfatik yang terdapat didalam limpa, hati dan organ lainnya. Limfosit juga dapat bergerak secara amuboid tetapi tidak bersifat fagosit aktif. Limfosit berperan dalam produksi antibody. o Monosit Monosit membentuk sekitar 5% seluruh sel darah putih dan yang berukuran paling besar dan memiliki nucleus berbentuk seperti sepatu kuda juag dapat bergerak amuboid serta merupakan fagotik juga Trombosit Trombosit berukuran lebih kecil dari sel darah merah dan diproduksi didalam sum-sum tulang dan dibentuk melalui fragmentasi sitoplasma megakariosit jumblah trombosit sekitar 150.000-300.000 per liter darah. Trombosit berperan dalam pembekuan darah.

Gambar b. Macam-macam sel darah

C. Hemaglobin Hemaglobin (Hb) adalah suatu pigmen berwarna kuning, tetapi efek keseluruhan hemoglobin adalah membuat darah berwarna merah. Hemaglobin sendiri merupakan suatu protein dengan berat molekul 68.000 yang terdiri atas empat rantai polipeptida yaitu dua rantai alfa dan dua rantai beta dengan gugus heme yang mengandung besi terikat pada setiap rantai. Hemaglobin mengandung sejumblah kecil besi dan besi ini esensial bagi kesehatan, meskipun jumblah totalnya didalam darah dikatakan hanya cukup untuk membuat paku sepanjang 2 inci. Hb memiliki daya tarik yang kuat terhadap oksigen. Ketika sel darah merah melewati paru-paru, hemoglobin akan bergabung dengan oksigen dari udara (membentuk oksihemaglobin) dan warnanya menjadi cerah. Hal ini mengakibatkan warna darah yang teroksidasi menjadi cerah. Ketika sel darah merah melewati jaringan, oksigen dilepaskan dari darah dan hemoglobin mejadi keruh (hemoglobin tereduksi) sehingga darah berwarna merah keunguan. Hb diukur dalam dalam satuan gram per 100 ml. Nilai normalnya 14-16 g per 100 ml.

o Sintesis hemoglobin Terdapat sekitar 280 juta molekul hemoglobin di dalam setiap sel darah merah. Hemoglobin adalah sejenis protein dengan berat molekul 64.500 dalton, terdiri daripada 4 rantai polipeptida. Setiap satunya mengandung satu pigmen non-protein berbentuk seperti cincin yang disebut sebagai kelompok heme aktif. Pada bagian tengah dari cincin heme ini terdapat satu ion ferous, Fe2+yang boleh mengikat satu molekul oksigen, lalu membolehkan satu molekul hemoglobin berikatan dengan empat molekul oksigen Proses sintesis hemoglobin yang normal memerlukan cadangan zat besi yang mencukupi dan produksi protoporphyrin dan globin yang normal. Langkah pertama dalam sintesis heme berlangsung dalam mitokondria, dengan kondensasi suksinil CoA dan glisin oleh ALA sintase untuk membentuk asam 5-aminolevulic (ALA). Molekul ini diangkut ke sitosol mana serangkaian reaksi menghasilkan struktur cincin yang disebut coproporphyrinogen III. Molekul ini kembali ke mitokondria di mana reaksi Selain menghasilkan protoporhyrin IX.

Enzim ferrochelatase memasukkan besi ke dalam struktur cincin protoporfirin IX untuk memproduksi heme. Kekurangan zat besi, penyebab paling umum di dunia anemia, sintesis heme merusak sehingga menghasilkan anemia. Rantai globin pula digabungkan oleh ribosom sitoplasmik yang dikawal oleh dua kluster gene pada kromosom 11 dan 16. Hasil akhirnya adalah molekul globin yang tetramer yaitu dua rantai -globin dan dua rantai non--globin. Penggabungan molekul hemoglobin ini berlaku di sitoplasma sel. Terdapat sebilangan kecil zat besi, protoporphyrin dan rantai globin bebas yang tersisa selepas proses sitesis hemoglobin selesai. Zat besi tersebut disimpan sebagai ferritin dan porphyrin pula diubah kepada zinc lalu membentuk molekul Heme. Proses ini berlaku di dalam mitokondria reaksi komplek ini dipicu oleh hormon erythropoietin. Tingkat

sintesis hemoglobin ditentukan oleh ketersediaan transferrin iron dan kadar heme di intrasellular. Proses sintesis hemoglobin berlaku secara maksimal di sumsum tulang yang lebih matang.4,5,9

Gambar c. Sintesi heme dan struktur hemoglobin

D. Pembekuan darah Sumbat trombosit menjadi bekuan sejati seiring dengan pembesaran ukuran dan menghambat sirkulasi sel-sel darah merah dan makrofag. Keseluruhan bekuan distabilkan dan diperkuat jaringan serabut fibrin, yang dihasilkan dari serabut fibrinogen. Produksi fibrin yang stabil

merupakan langkah akhir pada komponen lain yang penting dalam hemostatis.5 Pembekuan darah memerlukan sistem penguatan biologis dimana relatif sedikit zat pemula secara beruntun mengaktifkan, dengan proteolisis, reaksi protein prekursor yang beredar memuncak pada pembentukan trombin selanjutnya ini mengkonversi fibrinogen plasma yang larut menjadi fibrin. Fibrin menjaring agregat trombosit pada tempat luka vaskuler dan mengubah sumbatan trombosit primer yang tidak stabil menjadi sumbatan hemostatis yang kuat,utuh, dan stabil. Kerja reaksi enzim ini membutuhkan pemekatan setempat faktor-faktor pembekuan yang beredar pada tempat luka. Faktor III dan faktor jaringan bereaksi melalui permukaan yang terjadi pada kolagen yang t terpapar. Dengan pengecualian fibrinogen, yang merupakan sub unit bekuan fibrin, faktor-faktor pembekuan adalah prekusor enzim maupun kofaktor, yaitu kemampuan menghidrolisa ikatan peptide tergantung pada asam amino serin pada inti aktifnya. Pembekuan menyatakan serangkaian kompleks reaksi yang mengakibatkan pengawasan pendarahan melalui pembentukan bekuan trombosit dan fibrin ditempat cedera. Pembekuan disusul oleh resolusi atau lisis bekuan dan regenerasi endotel Faktor-faktor pembekuan

Pembagian faktor-faktor pembekuan adalah sebagai berikut: Faktor I : disebut fibrinogen, adalah suatu glikoprotein dengan berat molekul 330.000 dalton, tersusun atas 3 pasang rantai polipeptida. Kadar fibrinogen meningkat pada keadaan yang memerlukan hemostasis dan pada keadaan nonspesifik, misalnya inflamasi, kehamilan, dan penyakit autoimun. Faktor II : Disebut dengan protrombin, dibentuk di hati dan memerlukan vitamin K. Faktor ini merupakan prekusor enzim proteolitik tromion dan mungkin asselerator konversi protrombin lain. Faktor III : Merupakan tromboplastin Jaringan yang berupa lipoprotein jaringan activator protombin. Sifat produk jaringan ini dalam kaitannya dengan aktivitas pembekuan belum banyak diketahui, sehingga sulit dinyatakan sebagai faktor spesifik. Faktor IV : Merupakan Ion kalsium yang diperlukan untuk mengaktifkan protrombin dan pembentukan fibrin. Faktor V : Dikenal sebagai proasselerin atau faktor labil,

protein ini dibentuk oleh hati dan kadarnya menurun pada penyakit hati. Faktor ini merupakan faktor plasma yang mempercepat perubahan protrombin menjadi trombin. Faktor VI : Istilah ini tidak dipakai Faktor VII : Merupakan asselerator koversi protrombin serum, dibuat di hati dan memerlukan vitamin K dalam pembentukannya. Faktor ini merupakan faktor serum yang mempercepat perubahan protrombin. Faktor VIII : Dikenal sebagai faktor antihemofili, tidak dibentuk di hati. Merupakan faktor plasma yang berkaitan dengan faktor III trombosit dan faktor chrismas (IX), mengaktifkan protrombin. Faktor IX : Disebut dengan faktor chrismas, dibuat di hati memerlukan vitamin K. Merupakan faktor serum yang berkaitan dengan faktor III trombosit dan VII AHG mengaktifkan protrombin. Faktor X : Disebut dengan faktor stuart-power, dibuat di hati dan memerlukan vitamin K. Merupakan kunci dari semua jalur aktivasi faktor-faktor pembekuan. Faktor XI : Sebagai antisenden tromboplastin plasma, dibentuk di hati tetapi tidak memerlukan vitamin K Faktor XII : Disebut faktor Hageman. Merupakan faktor plasma mengaktifkan PTA (faktor XII) Faktor XIII : Merupakan faktor untuk menstabilkan fibrin, diproduksi di hati maupun megakariosit. Faktor ini menumbulkan bekuan fibrin yang lebih kuat yang tidak larut dalam urea.

Faktor-faktor pembekuan dengan pengecualian faktor III (tromboplastin) dan faktor IV (ion Ca), merupakan protein plasma. Mereka bersirkulasi dalam darah sebagai molekul-molekul nonaktif. Prekalikrein dan koninogen berat molekul besar, bersama-sama dengan faktor XI dan faktor XII dinamakan faktor kontak. Pengaktifan faktor pembekuan diduga terjadi karena enzim memecahkan fragmen. Bentuk prekusor yang tidak aktif karena alas an ini dinamakan prokoagulan. Tiap faktor yang sudah diaktifkan, kecual i V, VIII, dan XIII serta fibrinogen (faktor I), dalah enzim pemecah protein (protease serin), yang dengan demikian mengaktifkan prokoagulan berikutnya. Hati adalah tempat sintesis semua faktor pembekuan

kecuali faktor VIII atau mungkin XI dan XIII. Vitamin K mempertahankan kadar normal atau sintesis faktor-faktor protrombin (faktor II, VII, IX, dan X) Vitamin K dibutuhkan untuk pembekuan darah normal. Untuk fibrinolisis, apabila bagian jaringan vascular yang rusak telah diperbaiki, bekuan darah tidak lagi dibutuhkan dan akan dilisiskan oleh plasmin yang merupakan suatu protease serin yang mampu memutuskan fibrin dalam bekuan darah.6,7

Gambar d. Faktor pembekuan

E. Protein darah Plasma mentransport metabolit-metabolit dari tempat absorpsi atau sintesisnya,

menyalurkannya ke berbagai daerah organisme. Ia juga mentransport sisa-sisa metabolisme, yang dibuang dari darah oleh organ-organ ekskresi. Darah, merupakan alat distribusi hormon-hormon, memungkinkan pertukaran pesan-pesan kimia antara organ-organ yang jauh untuk fungsi normal sel. Selanjutnya ia berperanan dalam pengaturan distribusi panas dan keseimbangan asam-basa dan osmotik. Plasma adalah suatu larutan aqueous yang mengandung zat-zat derigan berat molekul besar dan kecil yang merupakan 10% volumenya. Protein-protein plasma merupakan 7% dan garam-garam anorganik 0,9%, sisanya yang 10%

terdiri atas beberapa senyawa organik dari berbagai asam-asam amino, vitamin, hormon, lipid dan sebagainya. Melalui dinding kapiler plasma berada dalam keadaan keseimbangan dengan cairan intersitial jaringan. Plasma merupakan lingkungan internal yang secara langsung maupun tidak langsung merendami seluruh sel tubuh dan melindunginya dari pengaruh luar. Plasma terdiri dari air sebanyak 92 % dan sisanya merupakan zat lain. Zat penyusun plasma terdiri atas protein yang berat molekulnya lebih dari 50.000 g / molekul dan yang kurang dari itu adalah glukosa, lipida, asam amino, hormon, produk buangan metabolik seperti urea, asam urat, dan kreatinin. Protein-protein plasma dapat dipisahkan pada ultrasentrifuge atau dengan elektroforesis menjadi albumin, alfa, beta dan gama globulin; dan fibrinogen. Albumin adalah komponen utama dan mempunyai peranan utama mempertahankan tekanan osmotik darah. Gamma globulin adalah antibodi dan dinamakan imunoglobulin. Fibrinogen diperlukan untuk pembentukan fibrin dalam langkah terakhir pembekuan. Beberapa zat yang tidak larut, atau hanya sedikit larut dalam air dapat ditransport oleh plasma karena mereka berikatan dengan albumin atau dengan alfa dan beta globulin. Misalnya, lipid tidak larut dalam plasma, tetapi berikatan dengan bagian hidrofobik molekul protein. Karena molekul ini juga mempunyai bagian hidrofilik, kompleks lipidprotein larut dalam air. Perlu diketahui, protein dalam suatu cairan seperti dalam plasma darah, cairan limfedan cairan tubuh lainnya, berperanan sebagai bahan yang mengatur tekanan osmosa cairan tubuh dan karena sifatnya sebagai senyawa dapar /buffer maka protein juga berperanan dalam menjaga kestabilan pH cairan tubuh. Protein dalam kelompok ini juga berperanan sebagai pembawa asam amino yang perlu dipindahkan dari satu organ ke organ yang lain. Sebagian protein yang lain berperanan sebagai senyawa antibodi yang melindungi tubuh dari serangan bakteria dan benda asing lainnya. Protein merupakan polimer linier dari asam amino yang diikat oleh ikatan peptida. Interaksi antar asam amino pada sekuen linier menstabilkan struktur spesifik dari folded-three-dimensional dari masingmasing protein. Struktur teriser protein merupakan hasil dari interaksi hidrofobik antara grup dengan sisi non polar dan ikatan hydrogen antara sisi grup polar yang menstabilkan folding dari struktur sekunder menjadi susunan yang kompak. Terdapat empat metode spektroskopik yang digunakan untuk mengukur konsentrasi protein dalam larutan. Metode ini adalah pengukuran protein intrinsik dengan menggunakan absorbansi sinar UV. Metode yang lain didasarkan pada perubahan warna yaitu uji Lowry, uji copper/bicinchoninic dan uji

Bradford. Walaupun salah satu atau lebih dari tiga metode ini sering dilakukan secara rutin di laboratrium biokimia, namun karena beberapa alasan, tak satupun dari prosedur diatas nyaman dilakukan. Absorbansi sinar UV membutuhkan protein murni yang diketahui. (Turner, 2000). Protein dalam plasma memiliki konsentrasi sekitar 1 mmol/L. Dengan bantuan elektroforesis, protein plasma dapat dipisahkan menjadi fraksi albumin serta fraksi 1, 2, , dan -globulin. Sekitar 56% protein plasma merupakan fraksi albumin, 4% adalah 1-globulin, 2-globulin sebanyak 10%, -globulin 12%, dan 18% dari jumlah protein plasma merupakan -globulin. Albumin merupakan jenis Protein terbanyak di dalam plasma yang mencapai kadar 60%. Manfaatnya untuk pembentukan jaringan sel baru. Didalam ilmu kedokteran, Albumin ini dimanfaatkan untuk mempercepat pemulihan jaringansel tubuh yang terbelah/rusak. Albumin juga berperan mengikat Obat-obatan Serta Logam berat yang tidak mudah larut dalam darah.

3. PENUTUP

Darah adalah suatu jaringan tubuh yang terdapat di dalam pembuluh darah yang warnannya merah. Warna merah itu keadaannya tidak tetap tergantung pada banyaknya kadar oksigen dan karbondioksida didalamnya. Darah yang banyak mengandung karbon diogsida warnanya merah tua. Adanya oksigen dalam darah di ambil dengan cara bernapas, dan zat tersebut sangat berguna pada peristiwa pembakaran/ metabolisme di dalam tubuh.

DAFTAR PUSTAKA 1. Faweett W. Don. Buku Ajar Histologi. Ed. 12. Jakarta: EGC, 2002 hal 95, 101 2. Departemen kesehatan RI 2001, (Frances K. Widman, 1999). 3. Lauralee Sherwood. Fisiologi Manusia. Ed 2. Jakarta: EGC, 2001 hal 345,346,347 4. Watson Roger. Anatomi dan fisiologi. Ed 10. Jakarta : EGC,2002 hal 338-339 5. Diunduh dari http://sickle.bwh.harvard.edu/hbsynthesis.html. Sintesis hemaglobin.13 juni 2013 6. Corwin J. Elizabeth. Buku saku Ptofisiologi. Ed 3. Jakarta: EGC, 2009 hal 401 7. Marks B. Down. Biokimia Kedokteran Dasar. Pembekuan darah. Jakarta: EGC,2000 hal 122 8. Corwin J. Elizabeth. Buku saku Ptofisiologi. Ed 3. Jakarta: EGC, 2009 hal 445-446 9. Diunduh dari http://repository.usu.ac.id/bitstreampdf.Sintesis hemoglobin. Jakarta, 15 juni 2013