Pengenalan Dini dan Penanganannya Penyakit Parkinson

dr . Paulus Anam Ong Sp.S(K) Sub-bagian Movement Disorders Bagian I.P. Saraf RSHS/FKUP

Email: anam_ong@yahoo.com

Outline Presentasi
Pendahuluan / definisi Patologi dan patofisiologi PD Gejala klinis PD Stadium PD Penanganan PD

Definisi
Parkinsonism:

Sindroma klinis yang terdiri dari Tremor, Rigiditas, Akinesia dan Ketidakstabilan postur yang dapat disebabkan oleh berbagai macam penyakit Disebut juga Sindroma Parkinson

Klasifikasi Parkinsonism

Primer (idiopatik) : Penyakit Parkinson Sekunder (simptomatik)

Drug

induced

Infeksi

(postensefalitis, sifilis)
(tumor otak, hydrosefalus, trauma)

Metabolik Struktural Toksin

( CO, CS2, CN, Mangan, MPTP) (multiinfark)

Vaskular

Klasifikasi Parkinsonism

Sindroma Parkinsonism-plus

Degenerasi kortico-basal ganglionic Hemiparkinsonism-hemioatrofi Syndroma dementia: Penyakit Alzheimer, Diffuse Lewy body disease Atrofi multipel-system Parkinsonism-dementia-ALS complex of Guam (Lytico-bodig) Progressive supranuclear palsy
Penyakit herediter degeneratif

Penyakit Parkinson (PD)

Salah satu jenis parkinsonism yang penyebabnya idiopatik

secara patologis ditandai dengan degenerasi neuron berpigmen neuromelamin di pars kompakta substansia Nigra yang disertai adanya Lewi bodies

Disebut juga Parkinson Primer

PD

James Parkinson 1817 memakai istilah shaking palsy Penyakit Parkinson (PD): tremor, rigiditas, bradikinesia, ketidakstabilan postur dan gait

PD
Insiden

4,5-21/ 100.000 penduduk / tahun (AS + Canada) Pria: wanita= 3:2

Di AS 1% penduduk usia > 55 tahun menderita PD

5% dgn usia awitan <40 tahun (young onset PD) Penyakit progresif lambat 10-20 tahun

Patologi

Berkurangnya sel-sel berpigment di Substansia Nigra dan locus coerules Lewi bodies

Patologi PD

Hypothesis Patogenesis SN
Aging Genetik Lingkungan

Apoptosis; mitochondria? stress oxidatif, kapasitas antioksidan

Fe di neuromelanin, pembentukan radikal bebas komplex I and glutathione in SN

Eksitatoksik lambat dan lemah

ATP loss Membrane potential persistent activation of NMDA receptors calcium influx, nitric oxide, superoxide, peroxynitrite formation

Inadequate neurotrophic factor(s) Ketidakseimbangan kolinergik dan dopaminergik

Toxin MPTP
Menimbulkan

semua gejala PD MAO-B

MPTP

MPP+

(di astrosit)

Selektif thd mitochondria neuron Dopaminergik Menghambat Complex I rantai pernafasan mitochondrial (NADH--CoQ1) Kegagalan produksi ATP Kematian Sel

Gangguan Biokimia Utama

Penurunan Dopamin yang jelas Kehilangan ~70% DA mainfestasi klinis

Striatal dopamine deficiency syndrome

Besarnya kehilangan DA berkolerasi dengan bradykinesia in PD

Otopsi: kehilangan DA > 90%

Anatomi Functional Basal Ganglia Normal

Normal
Cortex Prefrontal Insular Cingulate Sensory Motor + Striatum Suppl. Motor Premotor + Premotor Prefrontal + + Thalamus

D2 STN GPe
+

D1
+

VA/VL + = excitatory

SNc
+ +

- = inhibitory

SNr GPi -

Brainstem SC

Anatomi Fungsional PD
Parkinsons Disease
Cortex Prefrontal Insular Cingulate Sensory Motor + Striatum Suppl. Motor Premotor + Premotor Prefrontal + + Thalamus

D2 STN -GPe
++

D1
+

VA/VL -+ = excitatory

SNc
++

- = inhibitory

SNr GPi -

--

Brainstem SC

++

Ketidakseimbangan Dopaminergik - Kolinergik

Dopamin

Asetilkolin

Gambaran Klinis
Gejala prodormal Gejala utama

Tremor Rigiditas Akinesia Ketidakstabilan Postur dan gait Motorik: freezing, mask face, mikrografia, disfagia Otonom: hiperhidrosis, konstipasi, polakisuria Mental: depresi, demensia Lain-lain: seborea, muka berminyak,dll

Gejala tambahan

Gejala Prodormal

Tidak khas Awitan insidious, umur 50-70 tahun Lelah, letih, gangguan kepribadian sebelum muncul gejala motorik Motorik: kelemahan, gangguan kordinasi ringan permainan tenis jadi jelek

Gejala ProdormaL
Gejala parkinsonism ringan seperti tremor intermiten pada 1 atau beberapa jari, rigiditas asimetris curigai gejala prodormal Parkinson

Gambaran Utama
1. 2. 3.

4.

Tremor Rigiditas Akinesia/Bradikinesia Ketidakstabilan Postur dan gait

1, 2, 3 disebut gejala kardinal

Tremor

Dimulai unilateral dan bagian distal ekstremitas

Timbul saat istirahat, hilang saat beraksi Ritmik Pill rolling 3-5x / menit

Rigiditas

Kekakuan pada otot Pada gerakan pasif: tahanan dari otot seperti lead pipe atau juga cogwheel phenomen Asimetris, dimulai ekstremitas unilateral Bila tungkai terlibat shuffle gait (jalan diseret) Dipengaruhi oleh mood, stress, obat

Akinesia / Bradikinesia
Awalnya hipokinesia bradikinesia akinesia

Mikrografia
Gangguan motorik sekuensial: pronasi / supinasi, mengancing, mandi, makan, naik tangga Hilangnya gerakan spontan: wajah topeng, hipofonia, drooling Sulit bangun dari kursi, sulit jalan

National Parkinson Foundation

Ketidakstabilan Postur

Normal: perubahan postur tubuh secara otomatis dikoreksi cepat dengan rfx postur dan rfx righting keseimbangan terjaga PD: Gangguan rfx postur dan righting gangguan keseimbangan dan mudah jatuh

National Parkinson Foundation

Gangguan gait

Lenggang tangan unilateral berkurang

Langkah kecil-kecil, cepat dan diseret (festinating gait)

Freezing (motor en block): berhenti saat akan mulai, sedang jalan atau mendekati tempat sempit atau ramai

Diagnosa
Kriteria Klinis Hughes
Possible

Bila terdapat salah satu gejala TRAP (tremor, rigiditas, akinesia, postur tak stabil) Kombinasi 2 gejala utama (termasuk postur tak stabil) atau 1 dari 3 gejala kardinal yang asimetris Kombinasi 3 dari 4 gejala utama atau 2 gejala dengan satu gejala lain yang asimetris (3 tanda kardinal)

Probable

Definite

Diagnosa
Kriteria Koller
Possible

Terdapat 2 dari 3 tanda kardinal gangguan motorik yang berlangsung satu tahun atau lebih dan Berespon terhadap terapi Levodopa dan atau dopamin agonis

Levodopa: 1000mg/ hari selama 1 bulan yang diberikan sampai perbaikan sedang dan lama perbaikan satu tahun atau lebih

Diagnosa banding

Essential tremor
Kelainan serebelar

Normo-pressure hidrocephalus
Parkinson sekunder (symptomatic) Parkinson-plus syndrome

Stadium PD (Hoehn & Yahr)

Stadium I

Unilateral, ekspresi wajah berkurang, tremor, fleksi dan ayunan lengan berkurang Bilateral, postur bungkuk, jalan lambat dengan langkah kecil, sukar balik badan Gangguan jalan menonjol, postur tak stabil tapi jarang jatuh

Stadium II

Stadium III

Stadium PD (Hoehn & Yahr)

Stadium IV

Disabilitas jelas Berjalan terbatas tetapi tanpa bantuan Cenderung jatuh

Stadium V

Tidak mampu berdiri/ jalan walaupun dengan bantuan Bedridden atau duduk saja di kursi Bicara tak jelas, wajah tanpa ekspresi, jarang kedip

Penanganan PD
1.

Penanganan Suportif

Penerangan pada pasien, dorongan emosi dan

konseling profesional hukum, finansial, pekerjaan

2. 3. 4.

Terapi Medikamentosa Terapi operatif Terapi rehabilitasi dan non farmakologis lain:
fisik, okupasi, wicara, psikoterapi, exercise, diet

5.

Kelompok support

Terapi Medikamentosa
Obat anti Parkinson yang dapat dipakai:

Golongan Dopaminergik: benserazide + levodopa 50/100mg

Golongan Dopamin agonis: bromocriptin 5-40 mg, pramipexol 1,5-4,5 mg COMT Inhibitor: entacapone 200-1600mg Golongan antikolinergik: Trihexyphenidyl 3-15 mg NMDA antagonis: Amantadin MAO-B Inhibitor: selegine 2x 5mg

BRAIN
Ganglia basalis
Dopamin
MAO MAO I ( selegiline )

Acetylcholin

Normal
Anticholinergic

Receptor

D2

Dopamin
Decarboxylase

Perokside

Radical H

Tissue damage

(Trihexylphenidyl)

Levodopa

Acetylcholin

PD

BLOOD BRAIN BARIER

Levodopa
3 OMD COMT Inhibitor COMT

Dopamin Agonist

(entacapone)

Decarboxylase Dopamin Decarboxylase Inhibitor (Benzeraside) (carbidopa) PHERIFER

Ergot (bromocryptin)

Non Ergot (pramipexole)

Mekanisme kerja obat anti Parkinson

Substantia Nigra

selegiline

Amantadine* levodopa

Dopamine agonists bromocriptine pergolide pramipexole ropinirole

GABA

DA

BBB carbidopa benserazide tolcapone entacapone

ACh

baclofen
trihexiphenidyl

Striatum

Terapi inisial obat anti Parkinson

Pertimbangkan:

Beratnya penyakit

Aktivitas fungsional terganggu?

Usia Gejala Dominan Biaya

Terapi Medikamentosa

Stadium dini tanpa gangguan fungsi yang nyata cukup dengan antioksidan Vit.C 500-1000mg/hari, Betacaroten 4000 IU sebagai antioksidan Obat antiparkinson hanya diberikan bila terjadi gangguan fungsi

Terapi inisial obat anti PD Lansia

Jangka waktu terapi yang lebih pendek Resiko komplikasi terapi jangka panjang lebih rendah Levodopa: ditoleransi baik dan efektif

Komorbiditas yang tinggi Terapi ajuvan harus hati-hati Hindari obat-obat sedasi

Terapi inisial obat anti PD Usia muda

Waktu pemakaian terapi yang lama Resiko komplikasi terapi jangka panjang yang bertambah Respon terapi yang berlebihan

Dopamin agonis sebagai monoterapi Strategi neuroprotective putatif Levodopa-sparing strategies Pemakaian levodopa masih kontraversi

Algoritma Penatalaksanaan Penyakit Parkinson

Gangguan Fungsional Ya Terapi simptomatik
Tremor dominan ?

Tidak
Terapi Neuroprotektif Antioksidan Dopamin Agonis / Pramipexole

Ya
Antikolinergik Pramipexole

Tidak
Usia < 60 tahun Usia > 60 tahun Levodopa

Dopamin agonis/ Pramipexole Dopamine agonis+levodopa dosis rendah Dosis levodopa optimal

Respon terhadap pengobatan

Baik

Tidak respon

Wearing off
COMT-Inhibitor Komnbinasi Dopamin agonis+ levodopa tambah levodopa antikolinergik

Diskinesia
Turunkan dosis levodopa Tingkatkan dosis dopamine agonis Beralih ke dopamine agonis Pembedahan

Maintenance dosis rendah

Tingkatkan dosis Diagnosa lain

Levodopa

Drug of Choice Start low and increase slowly Dosis titrasi sampai efektif (~200-600 mg/hari) Komplikasi pemakaian jangka panjang: wearing off, on-off phenomen, diskinesia (terutama pasien muda) Meningkatkan metabolik oxidative stress? Efek samping akut: nausea, dizziness, somnolen

Diagram of LD Metabolism

ANTIPARKINSON THERAPY: COMPLICATIONS Tx L-DOPA

honeymoon | period |
3 5

complication period
12 15 complications

cognitive | decline 0
death

Motor + Nonmotor

Tx DA agonist
Adverse effect: hallucination, orthostatic hypotension, drowsy.

COMPLICATION OF LONG-TERM DOPAMINERGIC THERAPY

I. MOTOR COMPLICATION 1. Motor fluctuation 2. Dysknesia II. NON-MOTOR COMPLICATION 1. Sensory 2. Autonomic 3. Psychiatric Occurred In 25-30% patients with L-DOPA. - 50% after 5 years. - 80% after 10 years.

MOTOR FLUCTUATIONS
Wearing off (end-of dose) Delayed-on

No-on
On-off Yo-yoing

DYSKINESIA
Movement type Chorea, ballismus, dystonia, myoclonus, tics. Movement pattern Peak-dose dyskinesia: choreic. Diphasic dyskinesia: choreic (overdose or dystonic/underdose Square-wave dyskinesia Early morning dystonia Off-period dystonia Yo-yoing

NON-MOTOR COMPLICATIONS
1. Psychiatric disorders Cognitive: memory disturbance, confusion, dementia. Depression Psychosis Sleep disorders: daytime sleepiness, sleep fragmentation, restless leg 2. Autonomic dysfunction Constipation Orthostatic hypotension Sphincter dysfunction Sexual dysfunction. 3. Sensory Muscle pain

TX OF MOTOR FLUCTUATIONS
Goal: increasing L-DOPA efficacy.
1. Adjustment of L-Dopa dosage - Frequent lower dose - using extended release L-Dopa - Increase L-Dopa dose
2. Use of dissolvable L-Dopa 3. Take L-DOPA on empty stomach, and avoid large protein meals.

4. Addition of COMT inhibitor, DA agonist, NMDA antagonist, or MAOB inhibitor.

5. Dyskinesia (on time): DA agonist, NMDA antagonist.

TX OF DYSKINESIA
Predominant choreiform, sometimes with dystonia. Therapeutic options: 1. each L-Dopa dose. 2. L-Dopa dose, + DA agonist / COMT inhibitor. 3. + amantadine DYSTONIA: TREATMENT 1. Off-dystonia L-DOPA, or + DA agonist / COMT I. 2. Peak dose dystonia L-DOPA, + / DA agonist.

Prev. of MOTOR COMPLICATION

1. Delay use of L-DOPA in young patient, < 60 year-old 2. Use DA agonist as initial therapy.

3. Addition of COMT inhibitor to L-Dopa

4. Initial therapy with newer MAOB inhibitor (Rasagilline) ?

TREATMENT OF NON-MOTOR COMPLICATIONS

AUTONOMIC DYSFUNCTION
COMPLICATION Orthostatic hypotension Constipation TREATMENT - Fludrocortisone 0.1-0.6 mg/day - Alpha-1-agonist. - High fibre diet, increase liquid intake, - Exercise,stool softener. - Avoid anticholinergic. - Increase dopaminergic - Botox injection of salivary gland - Anticholinergic. - Pollakisuria,urgency,nocturia,incontinence - Anticholinergic; Desmopressin nasal spray. - Treat non-Parkinsonism causes - Sildenafil, vardenafil, tadalafil

Drooling

Urination Sexual dysfunction

TREATMENT OF NON-MOTOR

COMPLICATIONSPSYCHIATRIC DISORDER
COMPLICATION Dementia Depression Psychosis TREATMENT - / stop dopaminergic/anticholinergic. - Cholinesterase inhibitor - L-DOPA (in off state), antidepressant. - Treat precipitating factor (eg infection) - / stop antiparkinson - Antipsychotic: quetiapine, clozapine - Sleep hygiene - Methylphenidate for excessive daytime sleepiness - Madopar HBS,COMT I, DA agonist a bedtime. - Quetiapine - Low pain threshold in off state - Dopaminergic

Sleep disturbance

3. SENSOTY / PAIN

Terapi Medikamentosa

Masih tetap merupakan pilihan utama untuk terapi simptomatik

Dengan terapi yang tepat saat ini + 50% pasien Parkinson dapat hidup tanpa disabilitas yang berat selama 10 tahun

Terapi Operatif

Dipertimbangkan jika terapi obat tidak ada

perbaikan yang memuaskan

Sebaiknya pasien yang masih muda <50 tahun Masih dapat berjalan tanpa bantuan, berespon terhadap antiparkinson tetapi sering timbul komplikasi pengobatan

Fungsi luhur yang masih intak

Tidak ada gangguan sistemik yang berat

Terapi Pembedahan PD

Ablative

thalamotomy pallidotomy VIM thalamus, globus pallidus internus, subthalamic nucleus

Stimulasi listrik (Deep Brain Stimulation)

Transplant

autologous adrenal, human fetal, xenotransplants, genetically engineered transplants

Terapi Rehabilitatif dan non farmakologis lain

Terapi fisik untuk masalah motorik, balans, posture, gait, mobilitas Terapi okupasi untuk kesulitan ADL Terapi wicara untuk kesulitan menelan, drooling, bicara Psikoterapi untuk depresi, ansietas

Exercise
Diet

Kesimpulan
1.

Gejala klinis Penyakit Parkinson ditandai dengan TRAP (Tremor, Rigiditas, Akinesia, Postur tak stabil) Gejala prodormal PD tidak khas dan awitannya perlahan Pengenalan dini klinis akan memberikan peluang penatalaksanaan yang lebih baik

2.

3.

Kesimpulan
4.

Penatalaksanaan PD saat ini bertujuan untuk:

terapi simptomatik gejala dan penyulit akibat penyakit

proteksi terhadap sel-sel neuron yang masih tersisa rehabilitasi medik

upaya restoratif tersedianya sel-sel neuron baru

Kesimpulan
5.

Terapi medikamentosa masih merupakan pilihan utama terapi simptomatis PD saat ini

6.

Kerjasama penanganan terpadu multidisiplin akan sangat membantu pasien dalam mempertahankan kualitas hidup yang optimal

Pesan
Sejawat yang terkasih:

Presentasi adalah bahan kuliah/expert session mahasiswa kedokteran FKUP Segala kritik dan saran akan saya terima dengan senang hati Bila ada saran/ pertanyaan silahkan ke alamat email: anam_ong@yahoo.com

Kelompok Suportif
Pasien Parkinson kumpul bersama-sama dan membagi pengalaman mengatasi kesulitan-kesulitan akibat penyakit

Parkinson Club

Terapi farmakologis PD
Drugs for Parkinson's Disease

AGENT

TYPICAL INITIAL DOSE

Carbidopa/levodopa Carbidopa/levodopa sustained release

25 to 100 mg twice a day or tds 50 to 200 mg twice a day

DAILY DOSE/ USEFUL RANGE 200 to 1200 mg levodopa

200 to 1200 mg levodopa

COMMENTS

Pergolide Bromocriptine
Pramipexole Selegiline Amantadine Trihexyphenidyl HCl

0.05 mg once a day 1.25 mg twice a day

0.125 mg tds 5.0 mg twice a day 100 mg twice a day 1 mg twice a day

0.75 to 5.0 mg 3.75 to 40 mg

1.5 to 4.5 mg 2.5 to 10 mg 200 mg 2 to 15 mg

Bioavailability 75% of standard form Titrate slowly

Titrate slowly
Titrate slowly

Dopamine Agonists

Efektif sebagai monoterapi Efek simptomatik kurang dibanding levodopa Dapat menunda pemakainan levodopa sampai 12 bulan 3 tahun Dosis titrasi sampai efektif

bromocriptine 5-40 mg/hari pergolide 1.5-4.5 mg/hari pramipexole 1.5-4.5 mg/hari ropinirole 3-24 mg/hari

Efek samping akut: nausea, dizziness, somnolence, konfus

Pramipexol

Studi Klinis

6. Studi klinis Efficacy of pramipexole, a novel dopamine agonist, as monotherapy in mild to moderate Parkinson Disease Shannon Jumlah pasien : 335 (203 laki & 132 wanita) umur rata2 : 62,7 tahun lama menderita PD : 1,8 tahun Design studi : multicenter, randomized, double blind, placebo control,paralel group Inklusif kriteria : - umur > 25 tahun - PD idiopatik dg stadium Hoehn & Yahr I sp III Dosis : Dititrasi selam 7 minggu dari 0,375 mg sp 4,5 mg sehari Primary outcome : perubahan nilai UPDRS bagian II (ADL) dan III (motor) antara nilai awal dan akhir.

Studi Klinis
Hasil : Pramipexole Akhir Awal 6,4 8,2 14,1 18,8 Placebo Akhir Awal 8,7 8,3 20,1 18,8 ADL Motor

Selama periode pemeliharaan dg pram, perbaikan ADL sebesar 22 29 % & motorik 25 31% %. Efek samping : - mual - insomnia - konstipasi - ngantuk - lesu - hipotensi ortostatik - halusinasi visual auditory - edema perifer - astenia - muntah

Pram (%) 39 25,6 17,7 18,3 14,6 9,8 9,7 1,8 7,9 6,1 1,8
68

Placebo (%) 20,5 12,9 6,4 8,8 8,8 5,6 2,3 0 3,5 2,3 4,7

CALM - PD
Comparison of the Agonist pramipexole versus Levodopa on Motor complication of Parkinson Disease) Multicenter di 22 lokasi, randomized, double blind. Jumlah pasien : 301 dg umur rata2 61 tahun yg menderita PD dini selama 1,6 tahun diobati dg pram (151) atau l dopa + cardidopa (150)

Dosis awal 3 4 minggu Follow up, kalau perlu atau

Pramipexole 3 x 0,25 mg 3 x 0,5 mg 3 x 1 mg 3 x 1,5 mg

l dopa + cardidopa 3 x 12,5/50 mg 3 x 75/300 mg 3 x 112,5/450 mg 3 x 150/600 mg

Penelitian dilakukan selama 23,5 bulan Parameter : - terjadinya komplikasi dopaminergik pertama kali - total UPDRS 69

CALM - PD
Hasil :

Pramipexole - pasien yg mengundurkan diri 15,1 % - pasien yg selesai 128 - Dosis rata2 / hari 2,78 mg - komplikasi motorik 27,8 % = diskinesia 9,8 % = efek on-off 1,3 % = wearing off 23,8 % - Bebas dari komplikasi dopm 72,2 % - UPDRS (perbaikan nilai rata2) 4,5

l dopa 12,7 % 31 509 mg 50,7 % 30,7 % 5,3 % 38 % 49,3 % 9,2

70

CALM - PD
Kesimpulan : Pramipexole memberikan pengurangan progresif dari resiko terjadinya komplikasi dopaminergik terutama wearing off & diskinesia. Hal lain : Pramipexole Komplikasi dopaminergik I x - sebelum di + l dopa - setelah di + l dopa Wearing off - sebelum di + l dopa - setelah di + l dopa Diskinesia - sebelum di + l dopa - setelah di + l dopa Fluktuasi on-off - sebelum di + l dopa - setelah di + l dopa
71

l dopa 24 = 16 % 52 = 34,7 % 22 = 14,7 % 35 = 23,3 % 7 = 4,7 % 38 = 25,3 % 2 = 1,3 % 5 = 3,3 %

13 = 8,6 % 29 = 19,2 % 11 = 7,3 % 25 = 16,6 % 5 = 3,3 % 10 = 6,6 % 0 2 = 1,3 %

Efek samping

Yang sering dilaporkan : mual, konstipasi, rasa ngantuk (>1,5 mg/hari), halusinasi dan insomnia

Konstipasi

Kombinasi dengan levodopa : diskinesia & halusinasi

bila titrasi yang terlalu cepat,

Hipotensi & edema perifer.

72